专利名称：交联聚合物铵盐的制作方法
技术领域：
本发明是关于新型的交联聚合物铵盐。这些组合物可以用作吸收剂、导电剂、电荷转移剂、螯合剂和离子交换树脂。这些盐还可以用作胆汁酸(多价)螯合剂，即口服这类聚合物盐可以降低哺乳动物的血胆甾醇标准。
在美国专利US 4071478中叙述了含有被1，3-亚丙基分隔在聚合物主链上的季铵基团的交联聚合物的应用，但没有涉及含有非季铵盐的铵盐的聚合物应用。
在美国专利US 4775384中叙述了含有两个卤素基团的各种有机化合物与各种二胺形成聚合物铵盐的反应。据说这些盐是水溶性的，因而不能交联，据说经过进一步反应后可以用作纤维整理剂。
美国专利US 4147586叙述了某些二卤代烷与亚烷基二胺形成水溶性“加合物”的反应。该加合物与表卤代醇反应后，可以用来增加纸的湿强度。
已知有几种不同类型的胆汁酸多价螯合剂。其中一些螯合剂是含有铵盐(成盐的氨基)的聚合物，这些铵盐或是键合在聚合物分子上，或是作为聚合物分子的一部分。这类聚合物的结合胆汁酸能力、毒性及用药的难易程度有所不同。因此，人们仍然在寻找改进的胆汁酸多价螯合剂。
美国专利US 3383281叙述了用含有氨基的交联聚合物作为胆汁酸多价螯合剂。特别是叙述了含有季铵基团的交联苯乙烯的应用。这类树脂(也可以用作离子交换树脂)被认为是市售的用来降低血胆甾醇标准的消胆胺中的活性成份。
美国专利US 4027009叙述了用聚合物主链中含有季铵基团的线型(未交联的)聚合物作为胆汁酸多价螯合剂。聚合物中的氮原子是由指定长度的亚甲基链连接的，或是由其它指定的基团连接的。在该专利中没有涉及应用交联聚合物(除了作为背景技术)，也没有应用含有非季铵盐的铵盐的聚合物。
本发明包括交联聚合物铵盐，这类盐用作胆汁酸多价螯合剂、吸收剂或电荷转移剂，其中，在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约20个碳原子;
零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子、优选含有2至50个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有或取代有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、酯、甲硅烷基或杂环;和约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
本发明进一步涉及降低哺乳动物的血浆胆甾醇标准的方法，包括口服治疗有效量的交联聚合物铵盐，其中，在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约15个碳原子;
零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子、优选含有2至50个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有或取代有一个或多个羟基、醚、酯、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环;和约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
本发明包括螯合胆汁酸的方法，包括在水介质中使胆汁酸与交联聚合物铵盐接触，其中，在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约15个碳原子;
零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子、优选含有2至50个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有或取代有一个或多个羟基、醚、酯、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环;和约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
在上述方案中，在亚烃基上的取代基优选含有1至50个碳原子、更优选的是含有1至30个碳原子。
本发明中包括医药上可接受的盐和上述交联聚合物盐的药物前体。
这里所用和所述的材料是交联聚合物铵盐。所谓的交联是指聚合物具有网状结构。普通的确定聚合物是否交联的试验是把该聚合物溶于通常为该聚合物的溶剂的液体中。线型的或支化的、而未交联的聚合物会溶于该溶剂。虽然交联的聚合物会有某种程度的溶胀，但不会溶解。这里所述的聚合物铵盐在其未交联时，通常会溶解于水或其它极性溶剂;在其交联后，在水中溶胀，常常形成凝胶状材料。
在用作胆汁酸多价螯合剂或用来降低血浆胆甾醇标准时，本发明的交联聚合物铵盐可以干燥的或接近干燥的形式或被水溶胀的形式使用。所用的较好的聚合物铵盐的溶胀率至少为4左右，优选为约5至25，更优选为约10至15。溶胀率即为聚合物吸收的水的重量除以所用聚合物的重量所得的比率。一般认为，可溶胀到优选水平的交联聚合物铵盐作为血浆胆甾醇标准的降低剂时具有某些优点，如具有增加的螯合胆汁酸的能力和可减少刺激的软凝胶结构。
所谓的铵盐或铵离子是指连接在其它四个原子上的氮原子，例如铵离子本身，氮原子连接在四个氢原子上。在伯铵离子中，氮原子连接在三个氢原子上和一个碳原子上，在仲铵离子中，氮原子连接在二个碳原子和二个氢原子上，在叔铵离子中，连接在三个碳原子和一个氢原子上，在季铵离子中，连接在四个碳原子上。在本发明的聚合物铵盐中，至少25%的铵中氮原子、优选至少约40%的氮原子为仲氮原子。在一个优选的方案中，在聚合物的总的铵氮原子中，伯铵氮原子占15%至25%，仲铵氮原子占40-60%，叔铵氮原子占15%至25%，季铵氮原子少于5%。在实施例53中说明了确定存在的铵的氮原子类型的方法。
铵盐的每一个氮原子带有一个正电荷，在其附近有一个相应于每个铵离子的正电荷的抗衡离子。该抗衡离子可以是其共轭(Bronsted)酸能使该铵盐的共轭碱质子化的任何负离子。在用作胆甾醇降低剂时，该抗衡离子应为生物相容的，即不会导致明显的不希望的生理变化。合适的生物相容性抗衡离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐的离子。氯离子是特别优选的抗衡离子。
聚合物铵盐(离子)的氮原子位于聚合物链段之间，除非它们是端基。至少约25%的连接这些氮原子的基团(此处称为Y)独立地选自含7至约20个碳原子的正亚烷基。所谓的正亚烷基是指基团-(CH2)b-，在该情况下b为7至20左右。该正亚烷基Y也可以被烷基取代，成为支化的亚烷基。优选的正亚烷基具有7至14个碳原子、更优选的是具有9至12个碳原子。其它的亚烃基、如其中氮原子间距离相当于至少7个亚甲基的基团也被认为是可行的。
铵盐中的其它氮原子由亚烃基连接，在此称为Z，它含有2个或多个碳原子、优选含有2至50个碳原子，也就是说，在氮原子之间必须至少有两个碳原子。此处的亚烃基是指仅含有碳和氢的二价基。亚烃基Z可以被各种取代基取代。亚烃基最好是饱和的。取代基包括醚、酯、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环。优选的取代基是醚和氨基。亚烃基Z是优选含有2至14个碳原子的正亚烷基。含有1至50个碳原子的取代基也是优选的，更优选的是含有1-30个碳原子的取代基。
制备本发明聚合物铵盐的一个方法是使用有机的二卤化物与两个胺基均为伯胺的二胺反应。为便于讨论，二卤化物可以用X-Y-X和/或X-Z-X来表示，其中X是氯、溴或碘(溴是优选的)，Y或Z是连接两个卤原子的基团。可以用H2N-Y-NH2和/或H2N-Z-NH2表示二胺，其中Y或Z是连接两个氨基的基团。为了获得所希望的聚合物，至少有一些二卤化物和/或一些二胺必须含有上述的Y。为了更好地获得所希望的聚合物，发现Y和Z基团应该具有这样的长度，即它可以使卤原子之间的距离相当于大约7个或更多个亚甲基的长度，也就是说，卤原子被7个亚甲基分隔开，在不是亚甲基时，分隔的距离相当于7个亚甲基的长度。如果卤原子之间没有存在这一最小分隔距离，在二卤化物的第一个卤原子与胺反应后，它会“反咬过来”，形成不希望的环状结构。因此，二卤化物为X-Y-X常常是方便的(但不是必须的)。在具体的聚合物中的每个位置上可以独立地选择基团Y和Z。
适用的二卤化物包括(不限于此)1，10-二溴癸烷、1，12-二溴十二烷、1，8-溴辛烷、1，18-二溴十八烷、1，9-二溴壬烷、1，7-二溴庚烷、1，8-二碘辛烷、1，8-二溴-3-乙基辛烷、和1，9-二溴癸烷。适用的二胺包括(不限于此)1，2-乙二胺、1，6-二氨基己烷、1，12-二氨基十二烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，4-双(氨甲基)环己烷、1，3-二氨基戊烷、二亚乙基三胺、1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪、1，4-环己二胺、5-氨基-1-氨甲基-1，3，3-三甲基环己烷、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、1，7-庚二胺、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，11-二氨基十一烷、2-羟基-1，3-丙二胺、和4，4′-亚甲基双(环己胺)。只要能满足对聚合物结构施加的限制，可以使用一种以上的二胺和/或二卤化物，例如，在全部Y基团和Z基团中至少应该有约25%的Y。
也可以通过使二胺与双环氧化物反应制备聚合物铵盐。在这种情况下，二胺中的氮原子与含有7至大约20个碳原子的正亚烷基(可以被烷基取代)连接。有关这类螯合剂的制备方法参见实施例57-63。合成这些聚合物之后，用酸中和胺，形成铵盐。
此处所述的聚胺(及其盐)可以带有进一步被取代的氮原子，一般通过与(取代的)烷基卤反应、例如由伯胺形成仲胺(盐)、由仲胺形成叔胺。然而，在所得的聚胺(盐)中，仍应该有25%或更多的氨基(铵)氮原子属于仲胺。于氮原子上进一步被取代的基团Q为含1至50个碳原子的羟基，并且可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环。Q最好含有1-30个碳原子。在实施例39至50，69和70中叙述这类聚胺盐。
通过将上述的二胺和二卤化物或双环氧化物这些反应物溶于溶剂中制备聚合物铵盐，一般所用的溶剂为极性溶剂如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、水、及其混合物。温度不重要，室温至溶剂(或低沸点成份)沸点范围内的温度均适用。根据温度、反应物和溶剂的不同，完成反应的时间为几分钟至几天，一般为一至八小时。通过观察溶液的粘度，可以跟踪反应进程，溶液粘度会逐渐增加，直至形成凝胶或聚合物产品沉淀。如果聚合物没有形成(可经过滤分离的)沉淀，可以把所得的凝胶加到聚合物不溶的溶剂如四氢呋喃中、在其中聚合物会沉淀，从而回收聚合物。
在该方法中最好使用近似等摩尔量的二胺和二卤化物。该方法最好在惰性气体(无氧)保护下进行，以避免发生不希望的胺氧化反应。
如果需要改变聚合物的抗衡离子，可以通过以下步骤来完成加入溶剂，使其形成凝胶，加入碱加氢氧化铵或NaOH，碱与原来的抗衡离子形成盐，洗涤除去这种盐，然后，用所需要的抗衡离子的共轭酸再进行酸化。这种方法是本领域所公知的。
在制备本发明聚合物的过程中，通常会有少量的反应物是聚合物但未交联。如果要除去这种未交联的(因而是可溶的)部分，可以用能溶解未交联聚合物的溶剂如水或甲醇来提取该聚合物铵盐。参见实施例1。
可以通过合适地选用溶剂、温度和反应时间来控制交联点密度(通过测量其水中的溶胀率来确定)。当单独使用某种溶剂时(如H2O、EtOH)，所得的聚合物在水中很少溶胀。用混合溶剂和诸如MeOH的溶剂可以生产出溶胀性很强的聚合物。缩短反应时间和/或降低温度，会导致较少的交联和较高的溶胀度。
也可以用少量三或更高官能度的胺或卤化物来完成交联(参见实施例67)。也可以对未交联的聚合物铵盐进行电离辐射，来完成交联。
在上述方案中，当聚合物铵盐用来螯合胆汁酸时，其水中的溶胀率应该至少为4。聚合物的溶胀度由三个主要因素决定。其一是聚合物的成盐度，即以盐形式存在的氨基氮原子的百分数，这种百分数越高，聚合物的溶胀性越强。优选至少80%的氨基以盐的形式存在，更优选的是至少约90%的氨基以盐的形式存在。在此处定义的“聚合物铵盐”中所包括的聚合物具有至少约50%的聚合物中的氨基以盐的形式存在。另一个控制溶胀性的因素是氮原子之间基团的亲水性。通常，这些基团含的碳原子越多，它们的亲水性就越差，聚合物在水中的溶胀性也就越差。最终的控制因素是交联点密度，一般情况下，交联点密度越高，聚合物的溶胀性就越差。
聚合物合成加工时的条件会影响这些因素。因此，溶胀性会随反应溶液中单体浓度的降低而增加，在大量稀释时会有明显增加。反应时间也很重要，在较长的诱导期反应物反应形成较高分子量的聚合物。反应温度也会影响MW增长，采用较高的反应温度可以在较短时间内产生较高的分子量(更多的交联)。加工步骤也会除去低分子量聚合物、降低溶胀性。用碱的水溶液洗涤产物，然后用酸洗，使聚合物收缩，再使其溶胀，榨出可溶性成份。在索格利特抽提器中用有机溶剂连续抽提聚合物，随后用水抽提，可以观察到溶胀性会进一步降低。
聚合溶剂的选择对于最终产物的溶胀性有很大影响。在不溶解反应物的介质中可以使得溶胀基本上为0。在二溴癸烷溶于有机相和六亚甲基二胺溶于水中的界面体系中，溶胀性非常低。通过中和所产生的酸副产物，可以使溶胀稍有增加。能够使两种反应物都溶解的溶剂，特别是偶极的、质子惰性溶剂会促进高溶胀性聚合物的形成。
聚合物铵盐可用作胆汁酸多价螯合剂(它降低血浆胆甾醇标准)、水分或溶剂吸收剂、导电剂、电荷转移剂、螯合剂和离子交换树脂。
如上段所述，本发明交联聚合物铵盐的用途之一是作为降低哺乳动物血浆胆甾醇的胆汁酸多价螯合剂。冠状血管疾病和周围血管疾病在西方是严重的问题，血胆甾醇标准偏高是导致动物以及人类体内形成动脉粥样硬化的主要危险因素之一。用降脂剂进行的几项研究表明，降低胆甾醇和低密度脂蛋白(LDL)胆甾醇对于防止冠心病有积极效果。
身体大量排除胆甾醇的唯一途径是通过胆汁分泌，该胆甾醇即可以未变化的形式分泌出，也可以在转化成胆汁酸后分泌出。胆甾醇在肝脏中分解代谢为胆汁酸，后者通过胆管被转移到肠内，从而促进食物脂的吸收。
大约95%的分泌到肠中的胆汁酸被再吸收。少量的胆汁酸随粪便排出，损失的胆汁酸通过新的合成来补偿。在动物体和人体中，用胆汁酸结合树脂如消胆胺处理，它会结合肠中的胆汁酸，防止其被再吸收，增加随粪便排出的胆汁酸数量。随粪便排出的胆汁酸数量增加会刺激肝中胆甾醇合成胆汁酸，以达到平衡，从而导致血浆胆甾醇标准降低。已经表明经胆汁酸多价螯合剂处理而产生的血浆胆甾醇标准降低是由于LDL接受剂活性提高、增加了肝中胆甾醇的吸收所致。
正如下面的实施例所述，在对动物使用本发明交联聚合物铵盐后，它会有效地结合胆汁酸，有效地降低血浆胆甾醇标准。
本发明中还包括了上述交联聚合物铵盐的医药上可接受的盐和药物前体。这里所用的“医药上可接受的盐和药物前体”是指通过改性所公开的化合物而得的衍生物，这种改性是通过制成酸盐来进行的，或是通过以适当方式改性存在于该化合物中的官能团、使变性基团在常规操作中或体内仍然连在母体化合物上。这类实例包括(但不限于此)乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。
本发明化合物的医药上可接受的盐可以通过使这些化合物的游离碱与化学计量的合适的酸在水或有机溶剂或两者混合物中反应而制备。在“Remington's Pharmaceutical Sciences”，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418页中列出了合适的盐，在此作为本发明的参考。
剂量和配方可以通过任何使活性剂与哺乳动物内胆汁酸接触的方法，将本发明胆汁酸多价螯合剂聚合物作为胆甾醇降低剂来使用。最好口服本发明的胆汁酸多价螯合剂聚合物，它可以作为单独的治疗剂使用，也可以与其它的治疗剂、如其它的降胆甾醇剂和其它药物结合使用，治疗心血管疾病。可以单独使用这些药物，但是，通常它们与根据标准的药物试验选择的药物载体一起使用。
当然，所用剂量会随已知的诸多因素的不同而变化，如特定药剂的药效特征及其用药方式和途径;接受者的年龄、身体状况和重量;症状的性质和程度;同时治疗的种类;治疗的频率;和所希望的效果。例如，活性成份的日用剂量在口服用药时为约0.1至10克，每日分1-4次服用。本发明的胆汁酸螯合剂聚合物可以用于一个月或更长的连续疗程，其用量足以使血清胆甾醇标准得到所需的降低。
药剂(适于用药的组合物)中每一单位含约0.1克至约10克的活性成份。在这些药物组合物中，通常活性成份的含量占组合物总重量的约20-95%。
可以以固体药物制剂的形式口服这类活性成份，如胶囊、药片和粉末，或者以液体制剂的形式如酏剂、糖浆和悬浮液口服这类活性成份。在使用本发明聚合物药剂的配方时还要考虑到具体聚合物被水或其它溶剂的溶胀。
还可以将本发明的聚合物结合到各种固体食物中，如面包、小饼、蛋糕、谷类食物、甜点等。
所服用的本发明聚合物可以是片状、或含有固体胆汁酸螯合剂聚合物的胶囊，或含有合适悬浮剂的固体聚合物的水悬浮液或半水悬浮液。胶囊中含有活性成份和粉末载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以用类似的稀释物制备压缩的药片。药片和胶囊都被制成缓释产物，使其可以在数小时内连续释放出药物。压缩药片包有糖衣或膜，以掩盖令人不愉快的味道并使药片与周围环境隔离，或是包有肠溶衣，它在胃肠道中选择性地分解。
口服的液体药剂中含有色素和调味品，以增加病人的接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、和有关的糖溶液和二醇类如丙二醇和聚乙二醇为合适的载体。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸、无论单独使用还是结合使用，都是合适的稳定剂。还可以用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。另外，溶液中可以含有保存剂，如benzalkonium chloride，甲基或丙基paraben，和氯代丁醇。
可以用医药领域的技术人员所熟知的方法制备本发明的医药组合物。在Mack Publishing Company出版的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中叙述了适合的载体和配方，这是该领域标准的参考书。
下面说明应用本发明聚合物的合适的药物制剂胶囊向每个标准的两瓣硬胶囊中充填0.5克粉末状活性成份、150毫克乳糖、50毫克的纤维素、和6毫克硬脂酸镁，制备大量胶囊药剂。
软胶囊制备在可消化吸收的油如豆油、棉籽油或橄榄油中的活性成份混合物，用排流泵将该混合物注入胶囊中形成含0.5克活性成份的软胶囊。洗涤和干燥该胶囊。
药片按常规方法制备大量药片，使剂量单位为0.5克活性成份、0.2毫克二氧化硅胶体、0.5克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以在药片上涂上适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。
悬浮液制备用于口服用药的水悬浮液，每一剂药含有500毫克细粉碎了的胶体活性成份，200毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨糖醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升香草醛。
在下面的实施例中，MeOH是甲醇，EtOH是乙醇，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺和DMF是N，N-二甲基甲酰胺。
聚合物溶胀率的测定于一个预先干燥、称重的150ml粗糙多孔过滤漏斗中加入大约1g聚合物。用橡皮塞堵住漏斗茎。将漏斗置于滤瓶上，向漏斗中加入约100ml大约25℃的蒸馏水。如果需要，搅拌漏斗内容物，使水和聚合物完全分散。然后，将该内容物静置15分钟。随后，拿掉漏斗颈上的橡皮塞，抽吸漏斗5分钟。用乙醇漂洗漏斗茎和底部，除去所有剩余水滴，然后再抽吸5分钟。用纸巾擦掉漏斗上的所有剩余水滴。然后，称量漏斗和内容物的重量，确定聚合物的残留水量。
溶胀率＝(湿聚合物+漏斗的总重量)-(干聚合物+漏斗的总重量)/干聚合物的重量＝湿重-干重/干重＝克残留水/克聚合物实施例1所有聚合物都是在相似条件下制备的。以下步骤用来说明所用的方法。向一个配有加热套、回流冷凝器、顶部搅拌器、以及氮气入口的1升三颈烧瓶中加入130ml DMF、130ml MeOH，46.4g(0.40摩尔)六亚甲基二胺，和120.0g(0.40摩尔)1，10-二溴癸烷。迅速搅拌所得的均匀溶液，加热回流。经过0.5-3小时的回流后，烧瓶中的全部内容物变成溶胀的凝胶状物质。停止搅拌，再缓慢加热18-21小时。加热后，使凝胶冷却至室温，然后从反应容器内挖出。然后，将凝胶与等体积的四氢呋喃(THF)一起加到Warihg混合机中，在混合机中研磨。至少重复这一步骤三次，每次间隙之间都要进行过滤。然后将所得的洗涤过的聚合物放到真空干燥箱中，温度为50-120℃，干燥时间为1-3天。干燥后的重量为160g(96%)。为了保证纯度，在索格利特抽提器中用甲醇抽提3.5天，用水再抽提3.5天。在该过程中，大约有30%重量的产物被抽提到溶剂中。真空干燥所得聚合物，得到球粒状奶油色产物。该聚合物具有微弱的坚果味。
溴化物抗衡离子或任何其它的抗衡离子可以很容易地通过将溶胀的湿(H2O)聚合物与10%的氢氧化铵溶液接触而置换掉。中和的聚合物收缩(退溶胀)，过滤，用水洗至所得滤液对PH试纸呈中性。然后，再用适当的酸进行再酸化，得到所需要的抗衡离子(如用HCl得到Cl离子;用HOAc得到乙酸根离子;等)，再酸化之后，聚合物再溶胀。然后，用水洗涤溶胀的聚合物，直到滤液对PH试纸呈中性，真空干燥，得到具有不同抗衡离子的颗粒状聚合物。
表1中的实施例2-38是按照与实施例1相类似的方法进行的。回流和加热的时间与实施例1中的时间相同。
实施例39-50被取代的聚合物的制备按类似的方法制备所有聚合物。先合成聚胺，然后将其用于所有的螯合反应。按实施例1的方法合成聚合物，于3升水中搅拌，直至其完全溶胀(约1小时)。比时，向溶胀的聚合物浆液中加入400ml浓缩的氢氧化铵，并且搅拌混合物至少15分钟。然后，过滤产物，用水洗至滤液呈中性。经过于60℃真空干燥箱干燥后，得到54.6克(88.7%)聚胺。
实施例39向100ml三颈圆底烧瓶中加入20ml DMF，20ml蒸馏水，3.0克上面制得的聚胺和2.32克1-溴辛烷。将该混合物至少回流18小时，之后，将烧瓶的内容物倒入100ml THF中，搅拌30分钟。在此状态下，可以将该产物干燥、称重，以确定聚合物的取代度。然后，将该产物加到100ml 10%的HBr/水溶液中。至少搅拌30分钟，过滤，用水洗至滤液对PH纸呈中性。然后，在真空干燥箱中干燥所得聚合物。取代的聚合物的最终产量为5.65克(88.8%)。
按同样方法用下列成份和数量制备下列聚合物，参见表2。
表2实施 起始重 中间产物 聚合物最后成份例 量(g) 重量(g) 的重量(g)40 2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷 3.81g聚胺 5.0g - 3.1g
41 2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷 3.53g聚胺 5.0g - 8.24g42 BrCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH31.62g聚胺 1.83g 2.79g 3.04g43 1-溴十六烷 2.38g聚胺 2.0g 3.69g 3.9g44 2-溴十三烷 1.98g聚胺 2.0g 3.3g 3.65g45 2-(溴乙基)-四氢-2H-吡喃 1.40g聚胺 2.0g 2.4g 2.88g46 1-溴十一烷 1.84g聚胺 2.0g 3.37g 3.73g47 2-溴二十烷 2.82g聚胺 2.0g 3.82g 4.08g48 1-溴十八烷 2.60g聚胺 2.0g 3.91g 4.25g49 2-溴乙基甲基醚 1.08g聚胺 2.0g 2.41g 2.80g50 2-溴乙基乙基醚 1.20g聚胺 2.0g 2.46g 2.94g
实施例51大量聚合物的制备向一个配有冰浴、顶部搅拌器、回流冷凝器、温度计、和氮气入口的5升三颈圆底烧瓶中加入1升DMF、1升甲醇、386.7克(3.33摩尔)六亚甲基二胺、和1000.0克(3.33摩尔)1，10-二溴癸烷。在不加热的情况下迅速搅拌所得的均匀溶液。在十分钟内，溶液的温度达82℃，开始回流。此时，向冰浴中加入冰以保持稳定的回流速度。20分钟后，起始反应热消散，回流停止。此时，移去冰浴，换上加热套，然后加热烧瓶以保证溶剂稳定地回流。随着反应溶液加热和搅拌迅速进行，反应物的粘度开始增加。在开始加热反应后20至30分钟内，混合物的粘度已经达到了无法对其进行搅拌的程度。此时，停止搅拌，然后，将所得的溶胀的凝胶状物质在30℃-50℃再加热18至21小时。使凝胶冷至室温，从反应容器中挖出。然后，将该凝胶与等体积的10%氢氧化铵水溶液一起加到混合机中，在该混合机中研磨。过滤所得的聚合物，然后使其1小时内在10%的氢氧化铵水溶液中变成泥浆。然后过滤该聚合物，用蒸馏水洗至滤液呈中性。然后用10升HCl水溶液(4升浓HCl+6升水)处理该聚合物。然后过滤该聚合物，用蒸馏水洗至滤液呈中性。然后用甲醇洗涤该聚合物并在甲醇中变成泥浆。然后将聚合物浆液加到5升索格利特抽提套管中，用甲醇抽提3-4天，再用水抽提3-4天。将聚合物从抽提套管中取出，在真空干燥箱中于60℃干燥2-3天，得到含有氯抗衡离子的最终聚铵产物。理论产量为1089克，抽提前的产量为823克，抽提后的产量为800克。在混合机或咖啡磨中研磨该聚合物，得到粒径为30-500微米的颗粒。经过100目筛的高速锤磨机得到粒经范围为30-150微米的颗粒。经空气喷射粉碎的产物粒经范围为30-150微米。在液氮存在下于超微磨碎机中研磨得到粒径为1微米。在多数情况下，在使用前将该材料在咖啡磨中研磨。
实施例52实施例1中所得聚合物(Br-离子)的溶胀于0.5克实施例1中制得的聚铵溴化物中加入13毫升蒸馏水。在数分钟后，聚合物溶胀到完全吸收该体积的水。当把该管形瓶倒置时，无液体水流出。这种现象表明该聚合物的溶胀率至少为26∶1(2600%)。
实施例53确定实施例1中所得聚合物(Br-离子)的支化度/交联度将按实施例1中所述的方法制备的聚铵溴化物放到10mmNMR管中。于其中加入足够数量的二恶烷，以形成聚合物浆液。然后加入水(D2O)，使聚合物溶胀。对该样品进行18C NMR光谱测试，观察到聚合物结构中与各种可能的氮基团直接相连的碳原子的下列信号。40.10ppm(-C-NH+3)(10.24积分单位);48.27ppm(-C-NH+2-C-)(55.22iu);53.48ppm
(35.07iu);58.75ppm
(2.57iu)。
可以计算出相应的氮原子丰度伯N(40.10ppm)＝10.24/1＝10.24 21.0%仲N(48.27ppm)＝52.22/2＝26.11 53.6%
叔N(53.48ppm)＝35.07/3＝11.69 24.0%季N(58.75ppm)＝2.57/4＝0.64 1.3%因此，该聚合物含有53.6%的仲胺(直链)，24.0%的叔胺作为支化点或交联点，21.0%的伯胺作为终端，1.3%的季胺作为交联点或支化点。
在玻璃试管内胆汁酸结合到胆汁酸螯合剂上用下述方法测量胆汁酸结合到本发明胆汁酸螯合剂交联聚合物铵盐上的量。
下面的方法用来测量各种胆汁酸结合到本发明胆汁酸螯合剂上的平衡结合参数。为了大致近似于生理条件，在37℃，用等渗离子条件确定胆汁酸结合到胆汁酸螯合剂上的平衡结合参数。将贴有碳-14(14C)标记的胆汁酸溶解在PH＝7的磷酸盐缓冲的盐水中(PBS)，制成下列各浓度的溶液0.454、0.555、0.713、1.000、1.667、5.000、6.667、10.0、20.0和30.0mM(45nCi14C/ml)。选择这一系列浓度值是为了使实验值沿半对数饱和结合曲线比较均匀地分布。
胆汁酸购自Sigma(St.Louis，MO)，比活性约为50m Ci/毫摩尔的贴有14C标记的胆汁盐是从E.I.du Pont de Nemours and Company，New Ehgland Nuclear(Billerica，MA)获得的。
在10000mW断流超滤杯(Nihon Millipore，Yonezawa，Japan)中，向定量的(如5.0mg)待测试胆汁酸螯合剂中加入2ml上述制备浓度的胆汁酸溶液，在37℃培养过夜(16小时)。
作为对比测试用的消胆胺是由Sigma，St.Louis，Mo.得到的。
为了测量非特定结合，将胆汁盐的十种储备溶液加到空超滤杯中，与全部结合样品一起培养。
在Du Pont RT6000离心机中，于37℃、以3500转/分离心分离这些超滤杯，使游离的胆汁酸溶液进入外管中，使结合的胆汁酸和游离的胆汁酸分离。在7ml989型闪烁液(E.I.du Pont de Nemours and Company，New England Nuclear，Billerica，MA)中，用β闪烁计数器(Beckman，Palo Alto，CA)对200μl的分离过的结合样品和总的胆汁酸储备溶液中相应的溶液计数两分钟，测量它们的14C DPMs。
由计数的全部加入的14C DPMs、产生的全部结合和非特定结合的DPMs可以确定相应的特定结合的DPMs。将特定结合的DPMs转换成每一剂量中胆汁盐的特定结合的微摩尔数。将特定结合数值绘制到饱和结合曲线上(胆汁盐的特定结合微摩尔数/mg螯合剂与胆汁盐的游离微摩尔数的对数/ml溶液的关系曲线)，用下列关系式确定最适回归曲线[结合]＝(Bmax×[游离]n)/((Kd)n+[游离]n)其中Bmax是胆汁盐结合到螯合剂上的最大值，Kd是游离胆汁盐的浓度，在该浓度下达到最大结合值的一半(即，平衡离解常数)，n是曲线配合参数。
下表3和表4中列出了各种胆汁酸结合到本发明典型的胆汁酸螯合剂聚合物上的数值。在表3和表4中，表示Bmax的单位是胆汁盐结合的微摩尔数/mg胆汁酸螯合剂，Kd的单位是mM。
Bmax/Kd比值是胆汁酸螯合剂结合胆汁酸的结合效率的量度，它既反映了结合位置的总数或结合能力，又反映了胆汁酸螯合剂结合胆汁酸的亲和力。该数值越高，则预计胆汁酸螯合剂的效率越高。
正如表3和表4所示，本发明胆汁酸螯合剂聚合物相对于消胆胺在结合胆汁酸方面效率明显提高，无论是亲和力还是结合能力都有所提高。
表3在玻璃试管中胆汁酸结合到胆汁酸螯合剂上的平衡结合参数聚合物所属的胆汁酸 Bmax Kd Bmax/Kd实施例号消胆胺 胆酸盐 3.38 7.35 0.46牛磺胆酸盐 2.84 2.15 1.32甘胆酸盐 2.93 7.38 0.40鹅胆酸盐 3.13 0.494 6.341 胆酸盐 4.37 2.25 1.94牛磺胆酸盐 4.62 1.78 2.60甘胆酸盐 3.89 1.84 2.11鹅胆酸盐 3.25 0.163 19.937 胆酸盐 5.13 1.47 3.49牛磺胆酸盐 4.82 1.27 3.80甘胆酸盐 5.11 1.84 2.78鹅胆酸盐 4.49 0.201 22.3
8 胆酸盐 4.70 1.16 4.05牛磺胆酸盐 4.18 1.38 3.03甘胆酸盐 3.83 1.60 2.39鹅胆酸盐 4.77 0.380 12.69 胆酸盐 4.16 2.81 1.48牛磺胆酸盐 4.06 3.40 1.19甘胆酸盐 4.22 3.76 1.12鹅胆酸盐 3.81 0.193 19.711 胆酸盐 3.85 1.80 2.14牛磺胆酸盐 3.23 3.45 0.94甘胆酸盐 3.39 3.94 0.86鹅胆酸盐 3.20 0.125 25.640 胆酸盐 3.42 1.92 1.78牛磺胆酸盐 2.97 1.49 1.99甘胆酸盐 2.96 2.19 1.35鹅胆酸盐 3.19 0.170 18.841 胆酸盐 3.11 1.88 1.65牛磺胆酸盐 2.80 2.80 1.00甘胆酸盐 2.93 2.20 1.33鹅胆酸盐 3.17 0.227 14.048 胆酸盐 4.65 2.25 2.07牛磺胆酸盐 3.83 1.92 1.99甘胆酸盐 3.65 2.38 1.53鹅胆酸盐 4.17 0.165 25.3
表4在玻璃试管中胆酸盐结合到胆汁酸螯合剂上聚合物所属溶胀率 Bmax Kd Bmax/Kd的实施例消胆胺 3.38 7.35 0.4624 14.4 4.33 1.43 3.0325 4.51 1.33 3.3926 21.6 4.45 1.19 3.7427 2.6 1.70 1.45 1.1728 4.9 4.98 1.11 4.4929 1.3 2.33 1.13 2.0630 14.6 5.20 1.29 4.0332 12.1 5.34 1.02 5.2433 0.1 2.68 0.61 4.3934 11.9 4.05 0.96 4.2235 21.5 5.88 1.25 4.7038 135.6 5.26 0.90 5.8443 1.31 1.02 1.28
46 2.96 2.21 1.3447 3.78 1.53 2.4750 3.70 1.56 2.37胆汁酸螯合剂在体内降低血浆胆甾醇的活性在下述的动物类型中评估本发明胆汁酸螯合剂聚合物在体内降低血浆胆甾醇的活性。
服用胆汁酸螯合剂的仓鼠血浆胆甾醇的降低在下表5中列出了本发明典型的胆汁酸螯合剂聚合物对血浆胆甾醇的降低效果。给雄仓鼠喂两个星期的一定量的待测胆汁酸螯合剂，并测定其血浆中总的胆甾醇浓度。在DimensionR临床分析仪上用胆甾醇氧化酶检定法测量总的血清胆甾醇。把螯合剂混合在动物饲料中，由动物口服螯合剂。每天喂给仓鼠11g Aguay鼠食，其中含有不同重量的螯合剂，共喂养2周。该饲料中含有0.25%或0.3%重量的螯合剂(例如，对于0.3%重量的含量，即为每11g饲料中有0.033g螯合剂)。研磨该聚合物，使其与饲料混合。
在各项研究中，7个动物服用螯合剂。从治疗前(0周)动物的平均总的胆甾醇标准中减去用螯合剂治疗两周后的平均总的胆甾醇标准，计算胆甾醇标准的%降低。
表5中列出了对7个同种动物研究的结果，其中，对于这种特殊的研究方法(即对于7个动物进行研究)，采用SEM(或标准偏差(SD))表示在测量胆甾醇降低过程中的误差。表5中给出了在0周和2周时测量的SEM(或SD)，该SEM(或SD)也以总的胆甾醇平均值的%表示。在表5中还列出了总的胆甾醇标准降低的%;0周和2周的平均%SEM(或SD)。
表5a胆汁酸螯合剂对于仓鼠的血浆胆甾醇的降低总的胆甾醇(mg/dl)(±SEM或SD)聚合物所属 药物 % % 总的胆甾醇 平均%0周 2周的实施例 (重量%) 误差 误差 的%降低 误差消胆胺 0.3 171±11*±6.4 150±13*±8.7 12 ±7.6*1 0.25 178±4 ±2.2 129±3 ±2.3 28 ±2.31 0.3 167±16*±9.6 127±8*±6.3 24 ±8.0*37 0.25 178±7 ±3.9 122±2 ±1.6 13 ±2.8＊总的胆甾醇标准是7个动物的平均值，数值后面有±号的是标准平均误差(SEM)，后面还标有星号(＊)的是标准偏差(SD)。
用胆汁酸螯合剂治疗的兔子的胆甾醇降低对于雄性新西兰品种的兔子测试了实施例25的聚合物降低胆甾醇的效率。如下表6所示，以每天250mg聚合物/Kg总体重的剂量对兔子进行治疗1周和2周，该动物体内总的血浆胆甾醇标准明显降低。
表6列出了5个动物的总的血浆胆甾醇标准平均降低的百分数(在±号后面给出了SEM)。通过将胆汁酸螯合剂与动物饲料混合将其喂给这些动物，在Dimension临床分析仪上用胆甾醇氧化酶检定法测量总的血清胆甾醇。
表6经过1周和2周的胆汁酸螯合剂治疗后兔子血浆胆甾醇的降低总的胆甾醇降低的百分数(±SEM)1周 2周无胆汁酸螯合剂 7±10 17±8消胆铵 14±11 17±13实施例25的聚合物 43±11 42±10虽然，本发明公开的具体材料和条件在实施本发明的过程中是很重要的，但是，没有具体公开的材料和条件并不排除在本发明之外，只要它们不妨碍发挥本发明的优点即可。
实施例54至73采用类似于实施例1中所用的步骤制备螯合剂聚合物。表7中列出了起始原料和合成条件。
实施例54至73的螯合剂的结合能力用“螯合剂甘胆酸盐结合检定法”测试这些螯合剂的效率，其步骤示于下面。在表8中给出了对于实施例54至73的螯合剂进行这种检定的结果。“结合甘胆酸盐的百分数”越高，螯合剂的效率就越高。为了比较起见，还给出了对消胆胺和类似于实施例25聚合物的螯合剂的测试结果。
螯合剂甘胆酸盐结合检定法A 起始结合的检定将每种聚合物直接加入MilliporeR超滤杯称重(10000 NML低粘结性纤维素)。加到每个杯子中的重量大约为5mg/杯，并记录下实际加入的重量，将每种聚合物分别加到三个杯子中称重。用PH为7的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)制备10mM甘胆酸盐溶液(GC)，并保持在37℃。向每个杯子中加入2ml上述溶液，所用的杯子不超过15个。向杯子中加入胆汁酸后，用涡动混合器使其混合，放入离心机中，在SorvallRRT6000离心机中，于37℃，以3500RPM(设定在＃10)的速度使这些杯子旋转10分钟。
B.18小时后的检定将每种聚合物直接加到Millipore超滤杯中称重(10，000NML低粘性纤维素)。加到每个杯子中的重量大约为5mg/杯，并记录下实际加入的重量，将每种聚合物分别加到三个杯子中称重。用PH为7的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)制备10mM甘胆酸盐溶液(GC)。向每个杯子中加入2ml上述溶液。在37℃，于轨道式干燥空气摇动器中将这些杯子培养18至20小时。经过培养后，在Sorvall RT6000离心机中，于37℃，以3500RPMS(设定在＃10)的速度使这些杯运转1小时，或直到至少有200μl的溶液被淘析。
所用的一组反应试剂是由Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO63178购买的Bile Acid Diagnostic Kit ＃ 450-A。慢慢地用水重新配制反应试剂，试剂A中加10ml水，试剂B中加5ml水。通过上下翻转而不是摇动使其混合。使试剂A与试剂B以4∶1的体积比混合，制备测试用的试剂。每一个样品需0.5ml的测试试剂。在使用前，先将测试试剂置于37℃的水浴中，使其温热至37℃。在6ml聚丙烯试管中进行检定。稀释每一种样品，使其在检定的线型范围内。首先将胆汁酸盐滤液样品和10mMGC稀释10倍，即100μl加上900μl的PBS。重复制备每一种样品，使得对于每一个实施例有六个样品。PBS被用作空白试验，从所有其它样品的吸收值中减去6个PBS样品的平均吸收值。将10mM GC总共稀释50倍，这样就达到了检定的最大范围，其浓度为200μM，测试六个样品。将胆汁酸盐滤液样品总共稀释40倍，检定时需要用两百μl的样品。由于该样品首先被稀释10倍，然后再稀释4倍，测试的样品中含有50μl稀释样品和150μlPBS。对于10mM GC样品，它们首先被稀释10倍，然后再稀释5倍，因此，测试的样品中含有40μl稀释样品和160μl PBS。至于胆汁酸空白试验，对200μl的PBS进行测定。在这一点上，以同样的方法处理所有的样品。每一批检定的试管数不超过70。样品放置在37℃水浴中。用重复式移液管将0.5ml测试试剂以恒定速度加到每一个试管中。在将测试样品加到第一个试管中的同时，开启计时器。5分钟后，以加入测试试剂的相同速度加入100μl 1.33M磷酸，使反应终止。将样品倒入1.5ml塑料比色杯中，记录分光计在530nm处的数值。样品仅能稳定一小时。
用从标准的GC溶液获得的吸收数据，计算出每5mg螯合剂结合胆汁酸的百分数。在每个检定中，消胆胺作为对照物被测试。如果三个样品的数据彼此不相近，重复对聚合物结合能力的检定。
表8各种螯合剂结合甘胆酸盐的百分数聚合物所属的 结合甘胆酸溶胀率实施例号 盐的百分数(%)44-52a消胆胺c- 37-44b80.5a类似于25d- 81.7b54 13.6 76.9a55 11.9 63.2a56 19.9 52.2a57 11.1 73.8a58 13.2 72.4a59 11.4 69.9a60 16.2 67.2a61 9.1 75.8a62 18.1 71.9a63 12.9 73.9a64 11.2 74.0a65 8.9 73.8a
66 12.0 71.0a67 29.8 58.7a68 4.4 66.2b69 24.0 75.1b70 22.5 82.6b71 50.8 79.9a72 39.1 80.2b73 - 60.2aa经过10分钟b经过18小时cBax(微摩尔/gm)＝3.13;Kd(mM)＝7.72 Bax(微摩尔/gm)＝5.83;Kd(mM)＝1.58
权利要求
1.一种交联聚合物铵盐，其中在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约20个碳原子。零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环；和其中约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
2.一种药物组合物，包括医药上可接受的载体和数量足以降低胆甾醇的权利要求1的交联聚合物铵盐。
3.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中所说的Z基团是饱和的。
4.权利要求1所说的聚合物铵盐，其中所说的Z基团是含有2至14个碳原子的正亚烷基。
5.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中所说的Y是正亚烷基。
6.权利要求1所说的聚合物铵盐，其中所说的Y含有7至14个碳原子。
7.权利要求6所述的聚合物铵盐，其中所说的Y基团含有9至12个碳原子。
8.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中至少约40%的铵中氮原子是仲铵氮原子。
9.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中，15%至25%的铵中氮原子是伯铵氮原子，40-60%的铵中氮中氮原子是仲铵氮原子，15-25%的铵中氮原子是叔铵氮原子，和小于5%的铵中氮原子是季铵氮原子。
10.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中抗衡离子是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
11.权利要求10所述的聚合物铵盐，其中所说的抗衡离子是氯化物。
12.权利要求1所述的聚合物铵盐，其在水中的溶胀率至少为4左右。
13.权利要求12所述的聚合物铵盐，其中所说的在水中的溶胀率为大约5至大约25。
14.权利要求13所述的聚合物铵盐，其中所说的在水中的溶胀率为大约10至大约15。
15.权利要求1所述的聚合物铵盐，其中所说的铵中氮原子进一步被含有1-50个碳原子的烃基Q所取代，所说的烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基、或杂环。
16.权利要求15所述的聚合物铵盐，其中所说的Q含有1至30个碳原子。
17.一种降低哺乳动物的血浆胆甾醇标准的方法，包括口服医疗有效量的交联聚合物铵盐，其中，在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约15个碳原子;零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环;和约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
18.一种螯合胆汁酸的方法，包括在水介质中，使胆汁酸与交联聚合物铵盐接触，其中在所说的盐中约25%或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约15个碳原子;零至大约75%的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子的亚烃基。所说的亚烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环;和约25%或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
19.权利要求17或18所述的方法，其中所说的Z基团是饱和的。
20.权利要求17或18所述的方法，其中所说的Z是含有2至14个碳原子的正亚烷基。
21.权利要求17或18所述的方法，其中所说的Y是正亚烷基。
22.权利要求21所述的方法，其中所说的Y基团含有7至14个碳原子。
23.权利要求22所述的方法，其中所说的Y基团含有9至12个碳原子。
24.权利要求17或18所述的方法，其中至少约40%的铵中氮原子是仲铵氮原子。
25.权利要求17或18所述的方法，其中15%至25%的铵中氮原子是伯胺氮原子，40-60%的铵中氮原子是仲胺氮原子，15-25%的铵中氮原子是叔铵氮原子，小于5%的铵中氮原子是季铵氮原子。
26.权利要求17或18所述的方法，其中抗衡离子是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、或柠檬酸盐。
27.权利要求26所述的方法，其中所说的抗衡离子是氯化物。
28.权利要求17或18所述的方法，其中，聚合物铵盐在水中的溶胀率至少约为4。
29.权利要求28所述的方法，其中所说的在水中的溶胀率为约5至约25。
30.权利要求29所述的方法，其中所说的在水中的溶胀率为约10至约15。
31.权利要求17或18所述的方法，其中所说的铵中氮原子进一步被含1-50个碳原子的烃基Q所取代，所说的烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基、或杂环。
32.权利要求31所述的方法，其中所说的Q含有1至30个碳原子。
全文摘要
本发明公开了新型的交联聚合物铵盐，在所说的盐中约25％或更多的连接铵中氮原子的基团是Y基团，其中Y是正亚烷基或烷基取代的正亚烷基，其中所说的正亚烷基含有7至大约20个碳原子，0至大约75％的连接铵中氮原子的基团是Z基团，其中Z是含有2或更多个碳原子的亚烃基，所说的亚烃基还可以含有一个或多个羟基、醚、氨基、硫醚、酮基、甲硅烷基或杂环；和约25％或更多的铵中氮原子是仲铵氮原子。
文档编号A61P9/10GK1088223SQ93118229
公开日1994年6月22日 申请日期1993年8月20日 优先权日1992年8月20日
发明者G·D·菲古利 申请人:纳幕尔杜邦公司