降低细胞活性的方法和药物制剂的制作方法

专利名称：降低细胞活性的方法和药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及降低细胞活性的方法，该方法采用含番茄红素的药物制剂。本发明还涉及采用番茄红素作抗癌活性试剂来抑制肿瘤细胞的生长。
人们已经指出类胡萝卜素在防止肿瘤产生方面具有活性，而且它已经显示出能有效地抑制肿瘤细胞的生长。人们很长时间就已经知道β-胡萝卜素具有抗癌特性，从传柒病研究以及实验两方面均证明它可以用作为自由基清除剂。
最近(US5008295，Murakoshi等人，J.Natl.CancerInst.，Vol.81，No.21，Nov.1，1989)已经表明α-胡萝卜素是一种比β-胡萝卜素更加有效得多的肿瘤细胞生长抑制剂。其它最近的一些研究已经将各种类视色素和类胡萝卜素在体外的抗癌活性[Wang，C-J和Lin，J-K，Proc.Natl.Sci.Counc.B.ROC，Vol.13，No.3，(1989)，176-183]与体内的[C-J.Wang等人，CancerLetter，48(1989)，135-142]进行了比较。这些工作结果表明番茄红素具有较高的、但通常低于β-胡萝卜素的抗癌活性。番茄红素具有通式
按照该技术，番茄红素通常被认为本身不具有活性，这是因为某些类胡萝卜素的抗癌活性常常被认为与原维生素A活性有关[VanEenwyk，J.等人，Int.J.Cancer.48，34-38(1991)]。β-胡萝卜素是一种维生素A前体，而番茄红素不是。
现在已经惊奇地发现(也是本发明的一个目的)番茄红素无论是在体内还是在体外在降低细胞的总活性方面均具有活性。
进一步地还发现(也是本发明的另一个目的)与现有技术的教导相反，番茄红素可以用作抑制癌细胞生长的活性试剂，并且抑制所需的番茄红素浓度比如α-胡萝卜素所需的低好多。
进一步地还发现(也是本发明的另一个目的)番茄红素可以被有效地用来抑制某些特别具有攻击性的癌细胞的生长，这些癌细胞至今只能用一些常用的抗癌药物作轻微抑制。
进一步还发现(也是本发明的另一个目的)番茄红素可以有效地用来减小癌细胞的数量及肿瘤大小。
本发明的一个目的在于提供一种降低细胞活性的方法，该方法包括采用番茄红素作活性组分。
本发明的另一目的是提供一种抑制癌生长的组合物，包括以番茄红素作为活性组分。
本发明进一步的目的在于提供以番茄红素为基础的抗癌组合物，需用它们的病人可以相当好地忍受该组合物。
本发明的另一个目的在于提供有效治疗多种癌症病人的方法，该方法是基于采用番茄红素作为活性物质。
由于下列描述，本发明的其它一些目的及优点将变得显而易见。
因此，一方面本发明涉及一种降低细胞活性的方法，该方法包括向所需要的主体的细胞直接或系统地施用能降低细胞活性的有效量的番茄红素。
根据本发明的一个优选的实施方案，其活性需要抑制的细胞是癌细胞。因此在另一方面，本发明涉及抑制癌细胞生长的方法，它包括向所需要的主体施用能抑制生长的有效量的番茄红素。很显然以前在本技术领域采用番茄红素作试验所获得的结果(Wang等人，同上)与本发明测定番茄红素的活性接近或低于β-胡萝卜素的结果不相一致。虽然发明人不想受来自任何理论的束缚，但以前的研究者之所以获得令人失望的结果很可能是由于他们所采用的特殊的实验条件所致。
附图简述

图1表示不同剂量的类胡萝卜素对Ishikawa子宫内膜癌细胞的细胞活性的抑制结果比较;
图2比较了由不同源获得的某些类胡萝卜素对MCF-7乳房癌细胞生长的抑制活性。
图3比较了最初溶解在THF中或水溶液中的不同的类胡萝卜素对HEC-IA子宫内膜癌细胞生长的影响;
图4表示了每天单独施用番茄红素对MCF-7乳房癌细胞生长的良好抑制作用;
图5表示用番茄红素抑制由IGF-引起的人体MCF-7乳房癌细胞的生长;
图6表示来自两种不同源纯化过的番茄汁(来自Sigma)(图6(a))和刚刚制成的番茄汁(图6(b))的番茄红素的放大吸收光谱图;
图7表示在不同番茄红素浓度下Ishikawa子宫癌细胞中胸腺嘧啶插入与细胞数量之间的关系;
图8表示溶解的类胡萝卜素对Ishikawa子宫癌细胞生长的影响;
图9表示溶解的类胡萝卜素对H226肺癌细胞生长的作用;
图10表示来自不同源的溶解的番茄红素对H226肺癌细胞生长的影响;
图11表示每周两次注射10mg/kgβ-胡萝卜素或含有～20%β-胡萝卜素的番茄红素的鼠中的血浆类胡萝卜素含量;
图12表示实施例8体内实验中10只鼠的肿瘤累积数量;
图13表示实施例8体内实验中用番茄红素获得的由DMBA引起的鼠哺乳动物肿瘤的平均肿瘤面积的减少情况;
图14表示裸露鼠的存活试验结果。
番茄红素是一种天然存在的物质，在番茄及其它水果和蔬菜中非常丰富。它还可以通过人工合成或生物合成来制得，例如通过遗传工程方法，如EP393，690中描述。当从天然来源(如番茄)中制备番茄红素时，将该番茄破碎、浓缩并采用合适的溶剂，如丙酮或一种油从中提取出含有番茄红素的脂肪部分，然后从中可以分离出番茄红素。番茄红素基本上不溶解于水，因此，其进一步纯化是比较简单的。正象熟练的化学工作者所熟知的那样，从番茄和其它天然来源，如海藻中提取番茄红素不会存在特殊的技术问题。
人们已经发现番茄红素是线粒体活性的有效抑制剂。细胞活性通过MTT法测定，该方法是以线粒体脱氢的活性为基础的。令人吃惊的是，细胞活性不是癌细胞生长的一个直接测量值，并且这两二个数值只有在高番茄红素浓度下才会很好地相关。换句话说，在低的番茄红素浓度下，通过线粒体脱氢酶的活性测得的细胞活性与癌细胞生长的降低不是成正比。因此在本发明说明书中，细胞活性的降低应该在比抑制癌细胞生长更宽的范围内来理解。由MTT法测得的细胞活性的降低的准确性及结果至今尚未完全得到解释。但是，正象下文将要详细描述的那样，部分线粒体活性降低显示出对癌细胞的生长具有明显的抑制作用。
根据本发明的一个优选的实施方案，用于本发明方法中的番茄红素是一种天然汁，特别是一种番茄汁。
在本发明的另一个实施方案中，所用的番茄红素是一种生物合成或人工合成的产物。
根据所涉及的疾病的类型及所感染的区域，可以以不同的方式来施用番茄红素。对于集中的表面肿瘤则可以局部施用或就地注射番茄红素。当需要系统活性时则可以通过注射或口服或直肠施用而获得番茄红素。由于其类脂性质，番茄红素在系统活性需要时也可以局部施用番茄红素。
正象所说的那样，番茄红素基本上是不溶于水的，因此某些使用需要将它溶解，例如通过良好的悬浮液，使用表面活性剂，采用两种或两种以上溶解手段的结合等等。其它在本技术领域所熟知的常用药物载体及输送系统，也可以使用，因此，出于简单就不在此作详细讨论了。
番茄红素可以单独使用，也可以和其它药物活性物质、载体、助剂及添加剂一起使用，而且还可以通过多种不同的途径来使用它。举例来说，但不限于这些常用的物质及给药途径，可以是在上述US5008295中所述的。
已经发现，番茄红素在抑制多种癌细胞的生长方面具有出乎人们意料的活性，因此本发明不仅限于某种特别的癌细胞。采用本发明的方法抑制生长的这类癌细胞的说明性及非限制性例子是乳房癌、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(小型或非小型细胞类)、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、胶质胚细胞瘤、神经胚细胞瘤以及其它脑肿瘤及子宫颈癌。
本发明还涉及用于降低哺乳动物细胞活性的药物组合物，特别是但不限于用来抑制癌细胞的生长的药物组合物，该组合物包括作为一种活性组份的抑制癌细胞生长有效量的番茄红素，该组份可以单独使用，也可以和其它在药物学上可接受的载体、助剂或添加剂结合使用。
通过下面说明性但非限制性的实施例子，将对本发明作进一步描述。
一般程序类胡萝卜素来源番茄红素可从不同来源获得1)从Sigma的市售物质，2)为下述试验特别制备的一种如上所述的从番茄提取的汁，如上述说(5%番茄含油树脂)，3)全部合成的番茄红素(HoffmanLa-Roche)。将从市场上买到的番茄红素(来自Sigma)，如图6(a)所示，与刚刚制成的用于下述试验的汁(图6(b))用分光光度法进行比较，由此可以看出两者没有实质性的差别。
α和β胡萝卜素从Sigma购买。
细胞系及培养HEC-IA人体子宫内膜细胞系可以从美国典型培养物收藏中心(Rockville，MD)获得。它代表一种来自一位71岁病人的子宫内膜乳头状腺癌的克隆并且与荷尔蒙无关。
来自一种良好分化肿瘤的与荷尔蒙有关的Ishikawa人体子宫内膜细胞系可以由H.Rochefort(InstituteNationaldelaSanteetdelaRechercheMedicale，Montpellier，France)提供。
来自一种良好分化肿瘤的MCF-7人体乳房癌细胞可以由H.Rochefort(InstituteNationaldelaSanteetdelaRechercheMedicale，Montpellier，France)提供。
细胞培养将MCF-7(乳房)Ishikawa和HEC-IA(子宫内膜)人体癌细胞在75cm2烧瓶中生长的Dulbecco改性的伊格尔介质中生长(Biological Industries，Beth Haemek，Israel)，该介质含有青霉素(100U/ml)，链霉素(0.1mg/ml)制霉菌素(12.5μg/ml)，胰岛素(0.6μg/ml和10%胎牛血清。
细胞生长根据Virnon等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.，Vol.146，No.3，1987)所述的方法使细胞脱去内生类固醇，此时将细胞放入装有3%FCS/DCC而无胰岛素的介质的96个井板(12，000-20，000细胞/井)以不含苯酚红(含有10%而后含有3%脱炭胎牛血清(FCS/DCC))的介质中相继通过几次。一天后，将介质换成3%FCS/DCC并补充如附图中所指出的各个时期的添加剂。
用MTT法测试细胞活性培育后，通过存活细胞的线粒体脱氢酶，根据MTT细胞还原成一种兰色甲
产物(Sigma)的情况来估计线粒体的活性。当将该产物溶解于DMSO中时，利用ELISA由分光光度法测定其吸收。
用胸腺嘧啶引入法估计细胞数量培育后，通过将[3H]胸腺嘧啶引入细胞DNA中估计细胞的数量和细胞增殖的速率。向每个井中加入10μC已标记的胸腺嘧啶，并且再继续培育4小时。为了终止引入将介质除去，用PBS将该井洗涤一次，用50μl胰蛋白酶(0.25%)分离该细胞，再用玻璃纤维过滤器真空过滤收集并且用闪烁计数器对其计数。
为了证实该方法并弄清楚所计数的放射活性与细胞数量之间的关系，用血细胞计对平行井进行计数。在这两种方法之间存在一种良好的关系(图7)。
胡萝卜素溶解可以通过两种不同的方法将类胡萝卜素施加到细胞上作为一种已溶解的物质(见下文)和作为在四氢呋喃(THF)中的一种溶液。采用0.1%或0.5%THF稀释液对细胞生长没有明显的作用，该稀释液足以用来溶解在该实验中所需的最大浓度的类胡萝卜素。
将类胡萝卜素以最大浓度2mM溶解在含有0.05%BHT(作为一种抗氧化剂)的THF中。在进行该实验的那天使用这些溶液或者将它们贮存在-70℃下以供将来使用。用THF稀释该溶液并将它们加入到剧烈搅拌的介质中。最终的THF浓度是0.5%。为了证实最终的类胡萝卜素浓度用异丙醇并用己烷/二氯甲烷(5∶1)的混合物萃取该培养介质，用分光光度法测定其吸收情况。所有过程均在暗光下进行。
2)通过将类胡萝卜素与表面活性剂混合而将其溶解。番茄红素的一种典型制备方法包括一份5%番茄红素番茄汁中加入一份吐温40(单棕榈酸山梨糖脂，AtlasCorp.，USA)和一份Croduret50-S(加氢的蓖麻油，来自CordaChemLtd.，England)，在加热下混合，冷却后向所得到的溶液中加入维生素C在双次蒸馏水中的溶液，如必要进行过滤，α和β胡萝卜素可以采用相应的制备方法。
在图1-5中所示出的结果是具有代表性的。除非另有说明，用所有细胞系均可以获得类似的结果。
实施例1Ishikawa子宫内膜癌细胞活性对于Ishikawa细胞生长曾试验过番茄红素，α-胡萝卜素(来自SigmaChemicalCo.)和β-胡萝卜素(来自Sigma)对细胞活性与计量有关的影响。在所述深度的类胡萝卜素的存在下，将细胞生长三天，如前所述对细胞活性进行测试。其结果是三个不同试验的平均值，每次实验重复十次。
该实验的结果示于图1中。由番茄红素抑制细胞活性的ED50是～3×10-10M(细胞活性由53×103降低到33×103)，相比于α-胡萝卜素、β-胡萝卜素约3×10-7M而言，换句话说，在该细胞系中没有作用(该作用在统计学上没有意义)。
实施例2不同来源的类胡萝卜素对MCF-7癌细胞系活性的影响在MCF-7癌细胞中将来自不同来源的番茄红素的作用与其它类胡萝卜素的作用进行比较。在所说浓度的类胡萝卜素的存在下，将细胞生长三天，结果示于图2中，其中“番茄”表示从番茄中提取的、溶解于THF中并且番茄红素含量为2×10-8M的溶解的番茄红素。
对对照物(未加)及0.1wt%THF的水溶液也进行试验。
“海藻”表示从海藻中提取的并且由TheInstitutesforAppliedResearchoftheBen-GurionUniverisityoftheNegev，Beer-Sheva，Israel获得的物质，其中“β”表示β-胡萝卜素“κ”表示鸡油菌素(canthaxantine)，它是在THF中初始溶解之后向该细胞提供的。
(Sigma)表示由SigmaChemicalCo.，St.Louis，Mo.，USA购买的物质，其中“β”表示β-胡萝卜素，它如前所述向细胞提供的。
“HoffmanLa-Roche”表示由HoffmanLa-Roche，Inc.Nutely，NJ，USA获得的物质，作为可与水混合的细珠，其中“β”代表β-胡萝卜素，“κ”代表鸡油菌素(Canthaxaxantine)。
由图2可以很容易地看出，不管番茄红素的来源是什么，它在降低细胞活性方面均很有效。
实施例3对HEC-IA子宫内膜细胞系活性的影响对番茄红素、α-胡萝卜素、β胡萝卜素(3×10-7M)对HEC-IA子宫内膜癌细胞的细胞活性的影响的时间过程进行了试验。在96个井板中用所述的类胡萝卜素培养细胞两天。用MTT法对细胞的活性进行评价。
将α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和两种来源的(Sigma和新鲜的番茄汁)，和用两种不同制备方法制得的两种溶液(0.1%THF和水溶解的)番茄红素的作用进行比较，其结果示于图3中。图3(a)对β-胡萝卜素和来自番茄汁的在水溶液(制备如前所述)中溶解的番茄红素的作用进行了比较。番茄红素在降低细胞活性方面的戏剧性作用本身很明显，而β-胡萝卜素基本上没有活性，其表现和对照物基本相同。图3(b)对α-胡萝卜素和番茄红素(来自Sigma并溶解于0.1%THF中)的活性进行比较，获得了和图3(a)中相同的结果，而α-胡萝卜素的表现和对照物基本相同。
实施例4每天重复使用(多次)和单独一次使用番茄红素对MCF-7乳房癌细胞的活性的影响每天(在第0、1和2天)或一次(仅在第0天)施用番茄红素3×10-7M。对照物含有0.1%THF。其结果示于图4中每天将介质更换。
该结果告诉我们每天使用可以戏剧性地改善番茄红素对MCF-7细胞活性降低作用，这很可能是因为胡萝卜素在培养介质中的半寿命短。这种推论得到了下面这个事实的证实，即当番茄红素仅加入一次时番茄红素超过两天就不再显示出有效(对照物和实验线相互平行)。
实施例5番茄红素对由IGF-引起的MCF-7细胞的活性的影响为了回答由类似胰岛素的生长因子-I(IGF-I)引起的细胞增殖是否受番茄红素的影响这个问题，用IGF(3×10-8M)培养MCF-7细胞。在没有IGF-I的情况下以及在受IGF-I刺激的情况下，番茄红素降低了该肿瘤细胞的线粒体活性。在图5中在3×10-7M番茄红素存在下的活性比IGF-I单独存在时的要低。
在下面例子中证实了癌细胞生长的体外体内抑制总的细胞活性降低没有进行核查，而仅对与癌细胞生长直接有关的抑制作用进行了试验。
实施例6Ishikawa子宫内膜癌细胞生长的抑制该试验的结果示于图8中。由这些结果可以看出与3μMβ-胡萝卜素相比番茄红素只需0.8μM就可以使细胞数量降低50%，由18×103降到9×103。
实施例7H226肺癌细胞生长的抑制该实验的结果示于图9中，由这些结果中可以看出与3.5μMβ-胡萝卜素相比番茄红素只需1.8μM，就可以使细胞数量降低50%，由17×103降到8.5×103。α-胡萝卜素要达到这种效果则需要更高的浓度。
采用不同的番茄红素制剂也可以证实这些结果(图10)，包括由Sigma、Hoffman-LaRoche以及由番茄含油树脂获得的番茄红素。由此可以看出所用的番茄红素的来源不是特别重要的。
例8类胡萝卜素在体内对由DMBA引起的鼠乳房癌的诱导和生长的影响这些实验的目的是研究番茄红素对由DMBA引起的鼠乳房肿瘤的数量及大小的影响并将它和β-胡萝卜素的作比较。
对于与荷尔蒙有关的人类乳腺癌来说鼠乳房癌是一个特别好的模型，这是因为该肿瘤生长速度可以通过雌激素和其它荷尔蒙很容易调节(Levy，J.等人，Eur.J.Cancer.Clin.Oncol.，17∶1023-1026，(1981);Sharoni，Y.等人，FEBSLett.，189∶133-136，(1985);Johnson，M.L.等人，CancerRes.，43∶2199-2209，(1983))。
在下列四个试验小组中每一个均有八只至十五只鼠a.对照物，没有任何处理。
b.空白，用来溶解类胡萝卜素的载体进行腹膜内注射。
c.番茄红素，用溶解的5%番茄红素含油树脂进行腹膜内注射。
d.β-胡萝卜素，用由Hoffmann-LaRoche制得的合成物质进行腹膜内注射。
将该实验重复三次。
将空白和两种类胡萝卜素(水溶解的)每周在腹膜内给药两次(10mg/kg)。在进行DMBA肿瘤诱导之前两周开始处理并持续二十周。通常的鼠饲料由50%玉米和50%合成组分组成。该饲料提供了很少量的类胡萝卜素。
如前所述(Sharoni，Y.等人，Eur.J.CancerClin.Oncol.，20∶277-281，(1984))，用20mgDMBA(7，12-二甲基苯并(a)蒽)在鼠中诱导乳房癌。每周对这些鼠检查两次，用一种测径器每周进行一次测量以确定肿瘤的大小，该测径器在相互垂直的二维中具有直径。该两个直径得到了肿瘤面积，在开始施用类胡萝卜素二十周后，杀死所有的动物并取出肿瘤并将其冷冻保存(-70℃)。收集血液，将血浆分离并在氮气下冷冻保存以供测定类胡萝卜素含量。动物的病理学分析发现用空白物或类胡萝卜素进行处理时组织没有受到任何损伤。
为了评价使用类胡萝卜素的效果，在如上所说用类胡萝卜素处理过的各个鼠组中对类胡萝卜素在血液中含量进行测定。每两周在最后一次注射后48小时将鼠杀死并贮存血液供HPLC分析。该分析测定不同的类胡萝卜素和它们的异构体的含量(Elinder，L.S.和Walldius，G.，JournalofLipidResearch，33∶131-137，(1992);Stahl，W.等人，ArchivesBiochem.Biophys.，294∶173-177，(1992))。
血浆胡萝卜素含量在用对照物和空白物处理的鼠的血浆中没有发现番茄红素和β-胡萝卜素。在用番茄红素和β-胡萝卜素处理的组中发现了类胡萝卜素(图11)。尽管用等量的两种类胡萝卜素对鼠进行注射但是β-胡萝卜素的含量明显地比番茄红素的含量要高。在用番茄红素处理的动物血浆中发现了一个未识别的峰。它可能代表番茄红素的一种氧化形式。肿瘤数量和大小在用番茄红素处理过的组中，每十只鼠的肿瘤的数量最低(图12)。该结果在三次试验中可以重复。绝大部分的试验中，在用番茄红素处理过的组中的平均肿瘤尺寸较小(图13)。
实施例9裸露鼠的存活在腹膜内植入Ovcar-3人类卵巢癌肿瘤的裸露鼠(雌性，接触江河，25g，剂量固定)中进行存活试验。
用乳化剂/盐水稀释5%番茄红素悬浮液(来自Makhteshim)(1.2g番茄红素在带有无菌玻璃珠的小瓶中)，得到1∶10(w/v)稀释液。在该试验中采用了六十只裸露鼠分成六个组每组十只鼠。在第0天植入肿瘤，在第一至十天每天向腹膜内注射番茄红素。按下列方式处理各组组1(对照物)乳化剂组2100mg/Kg番茄红素组350mg/Kg番茄红素组425mg/Kg番茄红素组512.5mg/Kg番茄红素组66.25mg/Kg番茄红素每天检查鼠的存活情况，其结果示于图14中，它说明了在植入后50天以内的效果。在该试验中在低于12.5mg/Kg的剂量下可以发现有明显的肿瘤抑制活性。
正如熟悉本领域的技术人员所明白的，在每种情况下所使用的番茄红素的剂量将随肿瘤的类型、给药途径以及症状的严重程度而变化。说明性的番茄红素剂量例如从7mg/Kg-200mg/Kg。但是应该明白用番茄红素不会遇到与许多肿瘤药物有关的严重中毒问题，因此可以向病人施用较高剂量的番茄红素。
另外由于其对细胞活性有影响，番茄红素还可以作为抗癌药物制剂中的一个组份，该制剂还含有其它的和/或常用的抗癌或其它药物试剂，以及与其它的类胡萝卜素和药物有效添加剂形成的混合物而很方便地使用。
番茄红素可以通过不同的途径来施用，例如通过静脉内、皮下或肌肉内注射，局部的或口服或用栓剂由直肠内给药。
根据本发明的含有治疗有效量的番茄红素的药物制剂可以采用已知的方法与药物可接受的载体一起制成可接受的载体及助剂的粒子是表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸脂，脂肪酸丙二醇脂，卵磷脂等;蔗糖，乳糖，淀粉，甘露糖醇，碳酸钙，碳酸氢钠以及其它有用的载体;粘结剂，例如阿拉伯胶，明胶等;润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁;香料及防腐剂;油类例如可可脂油，橄榄油，豆油;填料，涂料，乳化剂以及类似的常用添加剂。
可以将制剂制成适用于口服给药，例如以软的和硬的胶囊，片剂，颗粒，粉粒，粉末形式，它们还可以呈缓慢释放形式，它们也可以呈液体形式，例如以悬浮液形式。对于肠胃外给药还可以采用其它常用的形式，例如注射液，输液，栓剂等等。用于说明制剂的例子是制剂A将10g番茄红素悬浮于1Kg豆油中。将该悬浮液填充于凝胶胶囊中(约1000只胶囊)。
制剂B用乳化剂/盐水稀释12g番茄红素，结果获得1∶10(w/v)的稀释液。将所得到的溶液用作注射溶液。
制剂C在稍稍加热的同时将1g番茄红素和3Kg含有1.7Kg氢化西蒙得木蜡和1.3Kg单硬脂酸甘油脂的混合物(在液体西蒙得木蜡中)，结果获得一种适用于局部使用的油膏。
本发明已经参照说明性的和非限制性的例子进行了描述。在所述的物质及方法中还可以有很多变化。例如，可以采用不同的溶解方法、载体及输送系统，还可以采用其它浓度以及处埋其它种类的细胞，所有这些均不超出本发明的范围。
权利要求
1.番茄红素在制备用于降低细胞活性的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中需要抑制活性的细胞是癌细胞。
3.番茄红素在制备用于抑制癌细胞生长的药物中的用途。
4.根据权利要求1所述的用途，其中该番茄红素是一种天然汁。
5.根据权利要求1所述的用途，其中该汁是一种番茄汁。
6.根据权利要求1所述的用途，其中该番茄红素是一种合成产物。
7.根据权利要求1-6中任意一个权利要求所述的用途，其中该药物是局部给药的。
8.根据权利要求1-6中任意一个权利要求所述的用途，其中该药物是通过注射给药的。
9.根据权利要求1-6中任意一个权利要求所述的用途，其中该药物是口服给药的。
10.根据权利要求3-9中任意一个权利要求所述的用途，其中被抑制生长的癌细胞选自乳房癌、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(小型或非小型细胞类)、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、胶质胚细胞瘤、神经胚细胞瘤以及其它脑肿瘤及子宫颈癌。
11.用于抑制癌细胞生长的一种药物组合物，它含有作为活性组分的抑制癌细胞生长的有效量的番茄红素。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中它还包括药物学上可接收的载体、助剂或添加剂。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中该番茄红素是一种天然汁。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中该汁是一种番茄汁。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中该番茄红素是一种合成产物。
16.根据权利要求11-15中任意一个权利要求所述的组合物，其中该番茄红素是一种局部制剂。
17.根据权利要求11-15中任意一个权利要求所述的组合物，其中该番茄红素是以可注射形式提供的。
18.根据权利要求11-15中任意一个权利要求所述的组合物，其中该番茄红素是在一种可以口服的配方中提供的。
19.根据权利要求11-18中任意一个权利要求所述的组合物，它可以用于抑制癌细胞的生长，该癌细胞选自乳房癌、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(小型或非小型细胞类)、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、胶质胚细胞瘤、神经胚细胞瘤以及其它脑肿瘤及子宫颈癌。
20.由基本上如上所述的含有番茄红素的一种药物配方。
全文摘要
一种用于降低细胞活性的方法，它包括直接或系统地向需要治疗者的细胞施用一种降低细胞活性的有效量的番茄红素。还描述了用于抑制癌细胞生长的药物组合物，它包括作为活性组分的抑制癌细胞生长有效量的番茄红素。
文档编号A61K36/81GK1095589SQ9312163
公开日1994年11月30日 申请日期1993年11月27日 优先权日1992年11月30日
发明者J·利维, Y·沙朗尼 申请人:马克特辛姆化学工厂有限公司