专利名称：治疗月经症状的方法及组合物的制作方法
对于妇女来说，正常的月经循环的特征是发生许多神经内分泌变化和生理变化。除了激素变化之外，在黄体期期间，体重和基础代谢率也都增加，并且在循环各期中也发现了脑电活性和感觉功能方便的复杂但可靠的变化。然而，临床观察和对照研究进一步发现，心理和行为障碍属月经失调妇女所报道的最普遍的症状之列。
已被认为发生在月经期间的心理和行为方面的症状包括例如较差的工作或训练行为、增加打瞌睡和床上时间、增加的在家时间、回避社交活动、效率降低、失眠、健忘、慌乱、较差的判断力、难集中精力、注意力分散、事故增加、较差的运动协调、叫喊、孤独、焦虑、不安定、过敏、情绪不稳定、抑郁和紧张。自然月经症状可以影响这些症状的结果，所述的自然月经症状有例如头晕、晕厥、出冷汗、恶心、呕吐、热闪现、肌肉强直、头痛、痛性痉挛、背痛、疲劳、一般性疼痛以及水潴留，水潴留包括例如体重增加、皮肤疾病、胸部疼痛以及肿胀。[参见，例如，Penland，J.G.，等人，Am.J.Obstet.Gynecol.168(5)1417-1423(1993)]。总之，这些及其它已知的月经症状在本文中称之为月经症状。
现已提出许多减轻或最大限度地减少月经症状的治疗方法。这类方法包括例如改变蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素B和E、镁、锌、钙、锰和脂肪酸如亚麻酸(樱草油)的总能量吸收和消耗[参见，例如，Penland，J.G.，等人的上述文献]。其它治疗方法包括与利尿剂和，任意地，抗组胺剂如新安替根马来酸盐结合服用止痛/抗炎剂如异丁苯丙酸(参见，例如，美国专利4，888，343)。
虽然可以利用这些方法和其它治疗方法，但许多妇女每月仍然遭受着一种或多种月经症状的痛苦。因此，本发明提供了减轻妇女的一种或多种月经症状的方法及其组合物。
本发明的一个方面是提供了减轻妇女的一种或多种月经症状的方法，其中包括使需要治疗的妇女服用有效量的下式化合物或其可药用的盐或溶剂化物， 式中R1和R3独立地为氢、-CH3、-CO-(C1-C6烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基;及R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明的另一方面是提供了上述方法，它进一步包括使所述妇女服用有效量的至少一种选自止痛剂、利尿剂和抗组胺剂的药剂，本发明还提供了因此的药物组合物。本文中所用的术语“药剂”是指止痛剂、利尿剂和/或抗组胺剂。
本发明涉及这样一种发现，即一组选定的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩类化合物)，即式Ⅰ那些化合物，可用来有效地减轻妇女的一种或多种月经症状。因此，本发明提供了有效地减轻妇女的一种或多种月经症状的方法，其中包括使需要治疗的妇女服用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
术语“减轻”被定义为包括预防性治疗妇女遭受一种或多种月经症状、抑制这些症状和/或治疗已有的症状。因此，适当地，本发明的方法包括医学治疗处理和/或预防处理。
Raloxifene，即式Ⅰ中R1和R3各为氢而R2为1-哌啶基的化合物的盐酸盐，是一种核调节分子。Raloxifene已表明可结合雌激素受体并且由于它阻断雌激素活子宫组织和雌激素依赖型乳癌的能力所以原来认为它具有抗雌激素活性。的确，raloxifene在一些细胞中阻断雌激素的作用;然而在另一些细胞类型中，raloxifene激活雌激素所激活的同样的基因并显示出同样的药理学如骨质疏松、高脂血。因此，raloxifene已被称作具有激动剂-拮抗剂混合性质的抗雌激素剂。
虽然raloxifene和雌激素一般利用并竞争同样的受体，但服用两种药剂的药理学结果不易预测，并且是各不相同的。
一般来讲，可以将本发明化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成片剂，或者配制成方便的口服给药的酏剂或溶液剂;或者配制成肌内或静脉途径经药的注射剂。本发明化合物可以经皮给药，也可以将其配制成持续释放等剂型。
式Ⅰ化合物可以按已建立的方法诸如美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所详述的那些方法制备，所述各文献引入本发明作为参考。“取代的苯基”一词是指具有一个或两个选自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羟基、硝基、氯、氟和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。“C1-C4烷基”和“C1-C5烷氧基”各具有上述引入的美国专利中声明的定义。
用于本发明方法的化合物与许多种类的有机和无机酸和碱反应生成可药用的酸和碱加成盐，可药用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上可接受的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可由有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。这样的可药用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
可药用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行结合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中沉淀出，可经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、以及脂族的伯、仲和叔胺，脂族二胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
与衍生它的化合物比较，可药用的盐通常有提高的溶解性能，因此常常更适用于配制如液体剂或乳剂。
药用制剂可按本技术领域已知的方法配制。例如，将式Ⅰ化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物;粘结剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;润湿剂如甘油;崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠;溶解阻滞剂如石蜡;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂;吸附性载体如高岭土和膨润土;润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙二醇类。
该化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂，或适于非经胃肠道给药例如经肌内、皮下或静脉途径给药的溶液剂。此外，该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使他们仅仅或最好在特定的生理部位，可能在一定的时间内释放有效成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成。
无论是单独给药还是与上述药剂结合给药，按照本发明抑制月经症状所需要的式Ⅰ化合物的具体剂量将取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这将由主治医生决定。一般来说，可接受的和有效的日剂量为大约0.1mg至大约1000mg/天，更一般地为大约50mg至大约600mg/天。这种剂量一天分一至大约三次给需要治疗的主体服用，或者更通常地是如有效地治疗一种或多种所述症状所需要的那样给药。
通常优选的是如在服用带有碱性基团哌啶子基环的药物中所通行的那样将式Ⅰ化合物以酸加成盐形式给药。通过口服途径服用这样的化合物也是有利的。
除了上述方法之外，本发明还提供了减轻妇女的一种或多种月经症状的方法，其中包括使需要治疗的妇女服用有效量的式Ⅰ化合物，本发明进一步包括使所述妇女服用有效量的至少一种选自止痛剂、利尿剂和抗组胺剂的药剂。
“止痛剂”一词是指具有止痛活性的已知药物化合物如乙酰水杨酸(阿斯匹林)、扑热息痛、异丁苯丙酸等。其中，优选异丁苯丙酸和乙酰水杨酸，因为它们都还具有抗炎活性。通常，服用的止痛剂的量在本领域内是已知的。例如，异丁苯丙酸以大约100mg至大约2g的日剂量范围给药，优选日剂量范围为大约200mg至大约800mg。然而，阿斯匹林的平均日剂量为大约200mg至大约5g，优选为大约500mg至大约2g。
“利尿剂”一词包括已知化合物诸如苯并噻二嗪类化合物如氯噻嗪、双氢氯噻嗪及苄噻嗪等、乙酰唑胺及其类似物、利尿酸、速尿、丁苯氧酸、氨氯吡脒、thriamterene、黄嘌呤类化合物、结合化合物如氨丁醇溴茶碱等。其中优选双氢氯噻嗪和氨丁醇溴茶碱。在本发明实施时所用的利尿剂的量是利尿特效的，在大约2mg至大约50mg之间变化。更具体地讲，双氢氯噻嗪的平均日剂量为大约5mg至大约250mg，氨丁醇溴茶碱的平均日剂量为大约5mg至大约500mg。对于这两种化合物，优选范围为大约25mg至大约200mg。
“抗组胺剂”一词包括已知化合物诸如乙醇胺类(苯海拉明、吡氯苄氧胺等)、乙二胺类(吡苄明和新安替根)、烷基胺类(氯苯吡胺、苯丙烯啶等)、苯并噻嗪类(异丙嗪、异丁嗪等)以及哌啶类(赛庚啶、氮他定等)等。优选的抗组胺剂是具有镇静/镇定作用的那些抗组胺剂，而特别优选的抗组胺剂是新安替根或其可药用的盐。当抗组胺药用于本发明的实施中时，平均日剂量为大约12mg至大约400mg。当使用优选的抗组胺剂新安替根(或其任何可药用的盐，特别是新安替根马来酸盐)时，平均日剂量为大约125mg至大约400mg。
上述作为独立的药剂或其各种结合形式的药剂的制剂制备方法以及给药方法在本技术领域中是众所周知的(参见，例如，美国专利4，888，343)。
将式Ⅰ化合物单独地或与本发明方法中所用的药剂结合每月使绝经前妇女服用大约5至大约10天。式Ⅰ化合物的给药，无论有无本发明的药剂，都是从月经的第一天开始到月经的最后一天结束。对于大多数妇女，本发明的方法进行5-7天。
本发明进一步提供了用于减轻妇女的一种或多种月经症状的药物组合物，它包含式Ⅰ化合物和至少一种选自止痛剂、利尿剂和抗组胺剂的药剂与可药用的载体、稀释剂或赋形剂相合。
提供上述各活性成分日剂量的本发明组合物通过已知方法、特别是上述制备式Ⅰ化合物的药物制剂的那些方法制备。
式Ⅰ化合物，无论是单独地给药还是与本发明的药剂结合给药，一般都以方便的制剂给药。下面的制剂实施例仅是说明性的，并不是用来限制本发明的范围的。
在下列制剂中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用下列成分制备硬明胶胶囊成分量(mg/胶囊)活性成分0.1～1000淀粉,NF0～650可流动的粉末状淀粉0～650硅氧烷流体(350厘沲)0～15
制剂2:Raloxifene胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl1淀粉,NF112可流动的粉末状淀粉225.3硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂3:Raloxifene胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl5淀粉,NF108可流动的粉末状淀粉225.3硅氧烷流体(350厘沲)1.7
制剂4:Raloxifene胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl10淀粉,NF103可流动的粉末状淀粉225.3硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂5:Raloxifene胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl50淀粉,NF150可流动的粉末状淀粉397硅氧烷流体(350厘沲)3.0可以对上述具体的制剂按照所提供的合理的变化范围进行变化。
用下列成份制备片剂
制剂6片剂成分量(mg/片)活性成分2.5-1000微晶纤维素200-650雾化二氧化硅10-650硬脂酸5-15将各成分混合，压成片剂。
或者，每片含0.1-1000mg活性成分的片剂按以下方法制备制剂7片剂成分量(mg/片)活性成分25-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号目筛。将制备的颗粒于50°-60℃干燥，并通过美国18号目筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。
每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液剂按下法制备制剂8悬浮液剂成分量(mg/ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯水加至5ml将药物通过美国45号目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水到所需体积。
制剂9Raloxifene、异丁苯丙酸、氨丁醇溴茶碱和新安替根马来酸盐胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl50异丁苯丙酸150氨丁醇溴茶碱25新安替根马来酸盐15Avicel pH 10150淀粉1500117.50硅油2Tween 800.50Cab-O-Sil0.25制剂10:Raloxifene、异丁苯丙酸和氨丁醇溴茶碱胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl50异丁苯丙酸150氨丁醇溴茶碱25Avicel pH 10182.50淀粉150090硅油2Tween 800.50
制剂11:Raloxifene、异丁苯丙酸和双氢氯噻嗪胶囊成分量(mg/胶囊)Raloxifene HCl50异丁苯丙酸200双氢氯噻嗪盐酸盐12.50淀粉1500134.50硅油2Tween 800.50Cab-O-Sil0.25制剂12:Raloxifene、异丁苯丙酸和双氢氯噻嗪片剂成分量(mg/片)Raloxifene HCl50异丁苯丙酸200双氢氯噻嗪盐酸盐,USP12.50玉米淀粉 NF50Povidone K29-326Avicel pH 10141.50Avicel pH 102136.50Crospovidone XL102.50硬脂酸镁0.50Cab-O-Sil0.50
试验步骤选择三至五十个妇女进行临床研究。所选的妇女具有规则的月经，总体健康状况良好，遭受有一种或多种上述PMS/LPDD症状。由于这些症状有点特异体质性和主观性，所以研究中有一安慰剂对照组，即将所选妇女成两组，一组接受本发明的活性成分，而另一组接受安慰剂。试验组中的妇女每天口服接受50-600mg药物。这些妇女持续该治疗1-3个月。精确记录两组中症状的数目和严重程度，并在研究结束时比较这些结果。比较每组中各成员之间的结果，并将每一病人的结果与研究开始前每一病人所报告的症状进行比较。
通过本发明化合物在上述研究中具有的对一种或多种月经症状的正面作用效果说明了本发明化合物的有用性，包括单独或与本文中所述的药剂结合使用式Ⅰ化合物的有用性。
权利要求
1.具有下式结构的化合物或其可药用的盐或溶剂化物的应用， 式中R1和R3独立地为氢、CH3、-CO-(C1-C6烷基)或-CO-Ar，其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基，所述应用是用来减轻一种或多种月经症状。
2.权利要求1的应用，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1的应用，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐，
4.一种药物制剂，它包含作为活性成分的权利要求1-3中任一项所要求保护的式Ⅰ化合物和至少一种选自止痛剂、利尿剂和抗组胺剂的药剂和供它们使用的一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
5.权利要求4的药物制剂，其中所述式Ⅰ化合物是其中R1和R3为氢、R2为哌啶子基的化合物，而所述盐是其盐酸盐。
6.权利要求4或5的药物制剂，其中所述药剂是止痛剂。
7.权利要求4或5的药物制剂，其中所述药剂是利尿剂。
8.权利要求4或5的药物制剂，其中所述药剂是抗组胺剂。
全文摘要
提供了减轻妇女一种或多种月经症状的方法，包括使需要治疗的妇女服用有效量的式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物，式I中R
文档编号A61K31/445GK1108654SQ94113248
公开日1995年9月20日 申请日期1994年12月20日 优先权日1993年12月21日
发明者S·A·冯坦纳 申请人:伊莱利利公司