专利名称：抑制体重增加或诱发体重减轻的方法
西方社会十分强调个人外表，尤其是体重。节食和减重计划得到广泛宣传，并被很多人采用和获得不同程度的成功。寻找有效的促进体重减轻的新方法的工作仍在继续。
肥胖是当今社会最普遍的慢性的医学病症。超重或肥胖与许多疾病直接或间接有关，这些疾病包括高血压、糖尿病，心血管病和胆结石。另外，自信心下降和因此造成的心理失调也与超重有关。因此，超重的人常常遇到更多的健康问题而且预期寿命短。
本发明提供了抑制体重增加或诱发体重减轻的方法，该方法包括使人服用有效数量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物 式Ⅰ中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基;R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明还包括一种降低或抑制食欲的方法，该方法包括使人服用一种式Ⅰ化合物。
本发明涉及下述发现选自式Ⅰ化合物的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(苯并噻吩类)可用于抑制体重增加或者诱发或促进体重减轻，或者抑制食欲。本发明方法的实施是使人服用能有效抑制体重增加或诱发体重减轻的、或者能抑制食欲的一定剂量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明包括医学治疗和/或适当时的预防处理。
“抑制体重增加或诱发体重减轻”一词定义成包括它的被普遍接受的含义，这包括使易增体重的人服药，以及控制或降低人的体重。“抑制食欲”一词包括抑制或降低食欲。本发明还包括对胖人的治疗，诱发体重相对正常的人减轻体重，以及保持对体重的控制。
本发明的一种优选化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是一种式Ⅰ化合物的盐酸盐，其中R1和R3是氢，R2是1-哌啶基，该化合物是一种细胞核调节分子。
通常，将该化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，压制成片剂或配制成便于口服的酏剂或溶液，或者通过肌内或静脉内途径给药。此化合物可以经皮肤给药，而且可以配制成缓释剂的剂量形式及类似形式。
本发明方法中使用的化合物可以按照已确定的步骤制备，例如在美国专利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所详述的步骤，这些专利均在本文中引用作为参考。通常，制备过程由带有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。将此起始化合物保护、酰化和去保护，以便形成式Ⅰ化合物。在上述的美国专利中提供了这些化合物的制备实施例，可任意取代的苯基包括苯基或被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或两次的苯基。
本发明的方法中使用的化合物与很多种有机和无机酸和碱形成药学上可接受的酸和碱加成盐，包括在药物化学中经常使用的生理上可接受的盐。这些盐也构成本发明的一部分。用来形成这类盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用由有机酸衍生得到的盐，这些酸的实例有脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。于是，这些药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上可接受的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应形成。反应物一般在互溶剂(例如乙醚或苯)中结合。盐通常在约1小时到10天内从溶液中沉淀出来，可以过滤分离，或者可以用常规方法脱除溶剂。
通常用来形成盐的碱包括氢氧化铵和碱及碱土金属氢氧化物、碳酸盐以及脂族的伯胺、仲胺和叔胺、脂族二胺。特别适合制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己胺。
这些药学上可接受的盐通常比它们从中衍生的化合物溶解度高，因此常常更适合配制成液体或乳状液。
药物制剂可以用工艺上已知的步骤制备。例如，这些化合物可以与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适合这些制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括以下物质填料和增量剂(如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物)，粘合剂(如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)，增湿剂(如甘油)，崩解剂(如碳酸钙和碳酸氢钠)，延缓溶解剂(如石蜡)，再吸收加速剂(如季铵盐)，表面活性剂(如十六烷醇、甘油单硬脂酸酯)，吸收性载体(如高岭土和膨润土)，以及润滑剂(如滑石、硬脂酸钙和镁以及固体聚乙基乙二醇)。
这些化合物也可以配制成便于口服的酏剂或溶液，或者适合非肠道用药(例如经肌内、皮下或静脉给药)的溶液。另外，这些化合物很适合配制成持续释放的剂量形式及类似形式。可以将制剂配制成只在或优选在肠道的特定部分释放出活性组分，可能在一段时间时间内释放。涂层、被膜和保护性基质可以用例如聚合物或蜡制成。
为了根据本发明抑制体重增加或诱发或促进体重减轻，或者抑制食欲，所需的式Ⅰ化合物的具体剂量取决于症状的严重性、服药途径和由主治医师决定的有关因素。一般来说，普通使用的有效日剂量是从每天约0.1到约1000mg，更常见的是每天约50到约200mg。这些剂量将按每天1到约3次(或者必要时次数更多地)对需要治疗的对象给药。
通常优选服用酸加成盐形式的式Ⅰ化合物，正如习惯上服用带碱性基团(例如哌啶子基环)的药物一样。对于老年人(例如绝经后的妇女)，口服这类化合物比较方便。为此提供了以下的口服剂量形式。
制剂在以下制剂中，“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用以下组分制备硬明胶胶囊组分数量(mg/胶囊)活性组分0.1-1000淀粉(美国国家药典)0-650淀粉(可流动的粉末)0-650硅氧烷流体,350厘沲0-15将各组分掺混，通过美国45目筛，装入硬明胶胶囊中。
已制备的具体的雷洛昔芬胶囊制剂的实例包括以下列出的那些制剂2雷洛昔芬胶囊组分数量(mg/胶囊)雷洛昔芬1淀粉(美国国家药典)112淀粉(可流动的粉末)225.3硅氧烷流体,350厘沲1.7制剂3:雷洛昔芬胶囊组分数量(mg/胶囊)雷洛昔芬5淀粉(美国国家药典)108淀粉(可流动的粉末)225.3硅氧烷流体,350厘沲1.7制剂4:雷洛昔芬胶囊组分数量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉(美国国家药典)103淀粉(可流动的粉末)225.3硅氧烷流体,350厘沲1.7
制剂5:雷洛昔芬胶囊组分数量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉(美国国家药典)150淀粉(可流动的粉末)397硅氧烷流体,350厘沲3.0上述的具体配方可以根据所提供的合理变化量加以改变。
用以下组分制备一种片剂制剂6片剂组分数量(mg/片)活性组分0.1-1000微晶纤维素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15将各组分掺混并压制成片。
或者是，制备每片含0.1-1000mg活性组分的片剂如下
制剂7片剂组分数量(mg/片)活性组分0.1-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石粉1使活性组分、淀粉和纤维素通过美国45目筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所形成的粉末混合，然后通过美国14目筛。将这样得到的颗粒在50°-60℃干燥并通过美国18目筛。然后将事先通过美国60目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加到上述颗粒中，在混合之后于压片机上制成片。
配制每5ml剂量含0.1-1000mg药物的悬浮液如下制剂8悬浮液组分数量(mg/5ml)活性组分0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味剂适量着色剂适量纯化水,至5ml
将药物通过美国45目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成均匀的浆体。用一些水稀释苯甲酸溶液、香味剂和着色剂，在搅拌下加入。然后加入足量的水以达到所要求的体积。
试验步骤测定1将3到50只鼠(250-300g)逐只地关在金属丝吊笼中。将动物分成三个服药组载体(20%环糊精(CDX);乙炔雌二醇(EE2)(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(10mg/kg)。这些鼠每日经口管饲连续4天，同时随意接近食物和水。在第四天服药之后，从每个动物笼中移走所有的食物24小时。在断绝食物期之后，对动物第五次经口管饲适当的试剂。30分钟后，在笼子的地板上放置预先称重的一份实验室食物。允许动物进食2小时，随后将笼子地板上剩下的所有食物和穿过金属丝网散落的大片收集在一起。然后对每只动物再给第二份食物两个小时，象前面一样收集残留的食物。用代数方法计算每2小时的食物摄取量和4小时的摄取总量。
对于其中的R1和R3是氢、R2是1-吡啶烷基的式Ⅰ化合物(“化合物A”)，收集到以下数据。
时间(小时)食物摄取量(克)对照组(12只鼠)24.83±0.3847.17±0.47EE2组(6只鼠) 2 0.00±0.00*4 1.50±0.00*化合物A组(6只鼠) 2 1.35±0.87*4 2.12±1.00*
＊p≤0.05，与CDX对照样比较。
测定2将作了卵巢切除术或假手术的鼠分组饲养在金属丝笼中。在手术后立即逐日对动物经口管饲对照的载体(1.5%羧甲基纤维素)、乙炔雌二醇(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(0.01-10mg/kg)、动物随意接近食物和水。服药35天后测定体重。
对于雷洛昔芬(“Ral”)，得到以下数据。
组体重变化(g)a未切除的对照样 77.4±3.1＊切除的(OVX)对照样120.3±3.8OVX+EE2(0.1mg/kg) 18.0±4.0＊OVX+Ral(0.01mg/kg)108.6+4.0OVX+Ral(0.1mg/kg) 70.5±3.7＊OVX+Ral(1mg/kg) 62.2±3.0＊OVX+Ral(10mg/kg) 53.7±2.8＊a.每组28只(未切除的对照样)、29只(OVX对照样)、12只(EE2)或30只(各种剂量Ral)鼠的平均体重±标准平均偏差。
＊根据Scheffe范围试验，与OVX对照样比较p≤0.05。
其它的进食样式还对雌激素和化合物A处治过的鼠测定了由胰岛素(10mg/kg)诱发的夜间(12小时)进食和白天进食。乙炔雌二醇(0.1mg/kg)明显地抑制了自发的夜间进食，但化合物A处治过的鼠(10mg/kg)则未显示明显的抑制，胰岛素诱发的进食既不受乙炔雌二醇也不受化合物A的明显影响。这显示了一种抑制进食作用，然而饮食亢进刺激物的类型很重要。
测定3选择5到50名妇女进行临床试验。这些妇女是绝经后的，即，在研究开始之前已经停经6到12个月，她们的健康良好，但是超重(高出按身高的合格体重至少15%)。此项研究有一个无效剂对照组，即，将这些妇女分成两组，一组服用本发明的活性试剂，而另一组服用无效剂。试验组的妇女50g～200m天口服的活性试剂。她们继续这一治疗3-12个月。准确记录两组患者的体重，在研究结束时每比较这些结果。实验结果既在各组成员之间比较，也与每名患者在研究开始前的体重比较。
本发明化合物的效用由它们在上述至少一项研究中使用时对增加/减轻体重或抑制食欲的令人满意的作用得到了说明。
权利要求
1.一种适合抑制体重增加或诱发体重减轻的药物组合物，其中含有一种化学式如下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性组分 式Ⅰ中R1和R3各自独立地为氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2则选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1的药组合物，其中所述的化合物是化学式如下的化合物或其盐酸盐。
3.一种适合抑制食欲的药组合物，其中含有作为活性组分的一种化学式如下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 式中R1和R3各自独立地是氢、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基R2则选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
4.权利要求3的药组合物，其中所述的化合物是化学式如下的化合物或其盐酸盐。
全文摘要
一种抑制体重增加或者诱发或促进体重减轻的方法，其中包括使人服用有效数量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，式中R
文档编号A61K31/445GK1107707SQ94119748
公开日1995年9月6日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者H·U·布赖恩特, J·A·道奇 申请人:伊莱利利公司