专利名称：新型抗焦虑药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由干姜和银杏中的活性物质构成的混合制剂的新用途，即用于治疗焦虑状态。
恐惧和焦虑是典型的人类现象，以行为改变和植物神经系统紊乱的形式所表现出的其次级现象的结果，导致了生活质量的明显下降。由于过度工作、强迫状态、事业和个人生活的失意以及其他应激效应的触发，典型的身心症状即可清楚显露出来。这包括逃脱和躲避反应以及植物神经方面的紊乱例如胃肠的不适感或众所周知的那种“如梗在喉感”。
当那些触发或激惹因素积累到一定程度时就会产生一种精神性植物神经衰竭症状，其特点是办事效率降低并伴有心理的和植物神经的紊乱例如头痛、胃痛、注意力不集中，易怒以及睡眠失常。
这种症状的基本的生物化学、药理学和神经生理学机制目前尚未被完全揭示，而且也可以并不只是单一因素的作用。它可被基本假定为神经介质系统中去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的内环境稳定受到破坏。除了通过这些单胺促变应因素的作用外(monoaminergicsynopses)内源性γ-氨基丁酸和/或介质系统的相互作用也被认为参与了对上述症状的激惹。有资料表明在这种情况下，血脑屏障对低分子量的肽的通透性增加，以致后者可在中枢神经水平产生效应。
目前，对心理反应紊乱的治疗只能使用那些属于心理药物类的药物。优选的类别有安定药，也称为抗焦虑药，在这方面世界上最经常使用的药物是苯并二氮杂 类及其衍生物。这些活性物质作用于内源性γ-氨基丁酸的代谢，在此它们与属于一个由GABA受体、苯并二氮杂 受体和氯离子通道所组成的复合物的某些特异结合位点发生反应。这些受体存在于整个中枢神经系统。
根据这些症状的程度，还可使用精神抑制剂，其作用是调节单胺代谢。例如可以使用吩噻嗪，如果缺乏儿茶酚胺和血清素(5-羟色胺)，用吩噻嗪的衍生物即三环抗抑郁药也能达到治疗效果。
在植物药物领域，只发现St.John草具有抗抑郁活性。值得注意的是它可以改善情绪，但关于植物神经作用，人们的观点不一致，有些方面还有争议。
一般认为，迄今所使用的药物在治疗方面的缺点是安定药、精神抑制剂、以及抗抑郁药除具有人们所希望的主要作用外，还会引起许多人们所不希望发生的副作用。其中特别是镇静作用会引起疲劳和嗜睡。肌肉松驰作用在高剂量时可产生不利的效果。通常长期治疗的结果会使肝脏代谢的压力明显增加。
另外，安定药与其他中枢活性药物如安眠药和镇痛药、刺激剂和酒精密切地相互作用，一般而言，这些物质的作用被加强，部分情况下甚至产生并发作用，这种情况在服用个别药物后不被注意或仅略微注意到。
这种情况导致了世界范围内对更多的物质和/或已知活性物质的衍生物的研究，以尽量减少这些缺点。本发明正是要解决这样的问题。
本发明解决这一问题的方法是使用一种含有来自干姜和银杏的活性物质的药物。该药物优选含有某种组合形式的干姜和银杏的提取物。
本发明建议将这些活性物质和/或其提取物以胶囊或其他适于口服的固体或液体用药形式包含在一个摄入单位中。
本发明的应用中，每个摄入单位所含的干姜提取物优选在50-200mg之间，特别优选100mg，银杏提取物的含量优选在10-100mg之间，特别优选40mg。根据本发明的一个优选方案，干姜提取物通过乙醇/水或丙酮/水提取得到且基本呈油树脂形式。
另外，根据本发明，干姜提取物也可用CO2进行提取而获得。
干姜的油树脂或CO2提取物经微囊化(microencapsulation)、成粒或冷冻干燥，可转型成为合适的盖化(galenic)制剂。
本发明的组合制剂本身已知作为一种抗恶心和呕吐的药物，并已公开在DE 3626128 C2中。完全出乎意料的是最近的临床研究已证实在合适的组成下，这种活性物质的组合物也具有抗焦虑作用，它在很大程度上不具有上述的副作用，尤其不具有苯并二氮杂 的副作用。
这种作用令专家们感到震惊，因为这种作用不会是源于这两种个别的提取物的迄今已知的活性，也不会源于其组合产物以及基本的生化机制。
姜以及用姜制成的药物(粉末、酊剂、浸膏、浸剂)具有强烈的止吐作用及抑制咳嗽反射作用，已知在缺乏食欲、胃酸缺乏性胃炎(subacidgastritis)和消化不良的情形下做为健胃药，强壮药及促消化药。
另外，姜还具有强心(增强收缩力)作用，也能改善循环，有利于其他药物的吸收和分布。还能通过加速胆汁流动及增加蛋白酶的含量而增强消化过程。它还能引发抑制前列腺素的生物合成。
从文献中可知其具有下列活性干姜的乙醇提取物具有下列药效学特征-在外周水平由于与5-HT-3受体具有特殊亲和力而具有抗血清素(antiserotoninergic)活性。
-抑制白细胞中前列腺素的释放-抑制血小板凝集-调节前列腺素的合成
-影响血管舒缩中枢-维持中枢神经的正常血流。
根据该活性谱，它不可能具有抗焦虑作用。
银杏提取物的药理活性则有所不同，它包括代谢和激素调节机制，影响膜、血管壁、血液及组织液的性质。
它在有下列适应症时应用；-外周及动脉循环紊乱而血容量仍保持稳定，-脑容量失调并伴有智力衰退，尤其是对老年病人而言，-迷路系统紊乱。
大量的文献并没有揭示其抗焦虑作用。
很明显，正如本发明所建议的那样这两种提取物的组合导致产生了一种新的共促变(coergistic)作用，这种作用特别适合于治疗精神性植物神经紊乱，这种紊乱例如精神性植物神经衰竭症状是由焦虑和应激状态所引起的。这种作用可能是通过影响外周和中枢的控制循环来实现的。
用乙醇/水或丙酮/水混合物或CO2的组合式提取方法可获得干姜和银杏的提取物，这些提取物可被用来形成优选的组合。这些提取物被标准化而成为基本已知的组分。
特别优选以胶囊方式服用的、100mg干姜提取物(油树脂或CO2提取物)和40mg银杏标准提取物的混合物。根据下面的分析实例，推荐每月总剂量为3至4个摄入单位(300到400mg干姜提取物和120到160mg银杏提取物)。
本发明的组合制剂的新适应症的特征在于消除平滑肌系统的植物神经紊乱(胃肠收缩，喉部紧缩感等等)以及伴随的头痛、易怒，睡眠失常。需要特别强调的是肌肉系统没有疲劳感和松驰感，相反，事实上它们却更有活力并富于能量。
这种组合制剂的对适应症的另一个优点是它来源于植物。这一点使得它的毒性极低，及基本无毒性，也完全没有致癌和致突变作用。
图1表示服用按下列生产实例生产的本发明的制剂与仅服用空白赋形剂之间的对比，表明其抗焦虑作用。
生产实例用乙醇/水来提取干姜，随后将提取物浓缩成油树脂，或者用CO2对干姜进行提取。采用标准化过程对银杏进行提取，获得了类似的银杏提取物。
这两种粉状提取物相互充分混合后按已知的盖仑制剂的加工方法加工成胶囊形式，干姜与银杏提取物是按重量比10∶4而混合的，制成的胶囊每粒含有大约100mg干姜提取物和40mg银杏提取物。
按盖仑配方的要求，可用微囊化方法或冷冻干燥法将油树脂或CO2提取物转化成粉末。
使用实例本发明的优点已由下面的病例以及动物实验所证实。
病例报告病人51岁、身高1.68米、体重69kg，是某研究与发展部门的主管，因具有典型的精神性植物神经衰竭症状而就诊。
病史该患者目前负责三个不同领域的项目，其中两个项目要进行大量的具体工作和组织活动，要做出许多关系到短期到中期活动的决定，这些项目有严格的最后期限并有一定的财政风险；第三个项目虽然没有最后期限的压力，但却要求制订出有关未来发展方向的策略。
患者主诉近14天来难以入眠。他经常惊醒，胃部有受压迫感，而且总在考虑有关项目的事情。在此期间他的饮食也不规律，总把大量注意力集中在要完成的任务上面，还要喝许多咖啡、当他晚上要进一顿大餐时就会感到食欲很差，并伴有进食后胃痛。
如果在这两个项目进入决定性阶段时在自己负责的部门出现了问题，情况就变得更糟，该患者感到再也不能把注意力集中到重要事情上了。并已开始怀疑自己的创造力。早上当他想到一天的任务以及可能出现的争执时，他就会感到恶心、头痛和眩晕。
他对是否要去看病犹豫不决，因为他知道心理药物的副作用，他担心这些药物可能把情况变得更糟而对自己目前的状况没有改进。因为该患者从职业角度看较适于用植物药物是取物进行治疗。所以建议他服用本发明的药物。
治疗医生吩咐他休息两天，每天服用三次本发明所特别推荐的组合形式的药物，因为药物本质已为人所知，并且在许多出版物中已经描述过。
第二天，患者报告胃胀感已消失，睡了一个好觉，晨起恶心也没有出现。
他又能很好地进餐了。他不再喝那么多咖啡并感到他能更容易地将注意力集中在有关策略性问题的项目上，此时也不再头痛了。
又过了一天，这种感觉更加强了，他感到自信心不断增强，精力充沛，根据目前的状况，他感到在遇到问题时要积极活动，他也愿意作决定的冒风险。就此，医生吩咐将药量减至每日一次，并在两天后完全停药。
动物实验本研究是借助于一个行为方式模型而完成的。这个模型使动物处于一种互相冲突的状态，即既想从周围环境中获取信息又对未知环境的危险有天生的恐惧感。
本模型是Handley和Mithani于1984年发展起来的(α2型肾上腺素受体的激动剂和撷抗剂在“恐惧”-冲动行为方式的迷宫探索模型中的作用，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.327，1-5(1984))，它是由一个有两个等长臂的十字架(呈十字型)所构成的。两只臂带有壁，另两臂开放无壁(英语文献中称为“+迷宫”或十字迷宫)，本模型被安放在距地面一定高度上。
行为方式的评价是基于Handley和Mithani的观察结果，他们发现大鼠更愿意待在闭合臂上而避开开放臂。焦虑或恐惧程度可以通过其进入开放臂的次数与进入各臂的总次数的比值(开放总数比OTR)来表示，也可通过动物停留在开放臂的时间与总实验时间的百分比来表示。
对于传统的抗焦虑剂如苯并二氮杂 类、巴比土酸盐和酒精以及致焦虑物质如育亨实验、亚戊基四唑，本模型揭示了其典型和有效作用，这已在文献中描述过了(见Handley等，同上)。
在一项研究中，本发明的制剂(简称zingicomb)被经胃管方式服下后，将实验结果与那些仅服用赋形剂而得到的实验结果进行比较。
实验动物实验动物采用雄性Wistar大鼠，体重250克到300克，这些大鼠每组5只被饲养在分开的笼子中，自由取水和食物，实验区有12小时一个循环的明暗转换。
行为模型本模型相当于文献中提到的“高架十字迷宫”模型，它包含有两个50×10cm的开放臂和两只闭合臂(50×10×40cm)。每种类型的两臂相对放置，整个模型被自由地置于距地面50cm的空中。
动物的行为由一个视频系统记录、记录带由一个计算机系统计算动物进入各臂的次数以及在各臂的停留时间。
整个实验安排在2×2米面积内进行，并有15W灯光照明。
服药Zingicomb制剂在实验当天经超声粉碎后悬浮于水中，按2ml/kg体重给每只动物经胃管给药。其剂量是1.0mg/kg体重。
测试顺序实验当天，大鼠被转移至单个笼子中，称重并经胃管给与赋形剂或本发明的制剂，60分钟后，动物被逐个带到实验区并置于行为模型的中心，朝向一个闭合臂。在随后的5分钟内，动物进入闭合臂和开放臂的次数和停留时间由实验区以外的装备有计算机的视频系统进行记录。
结果附图表示动物在开放臂中的停留时间及进入开放臂的次数占进入各臂总次数的百分比(平均值)。图中显示的是动物进入开放臂的次数与进入各臂次数的百分比以及动物停留在开放臂中的时间与总实验时间(5分钟)的百分比，(均为中间值)，根据有关理论以及本模型的有效性，有效的抗焦虑作用会导致这些百分比升高。
根据这种预期，实验结果表明Zingicomb制剂有抗焦虑作用。服用1.0mg/kg体重的药物的动物与那些仅服用赋形剂的动物相比，在开放臂中停留的时间增加了46%(图1)。
有关动物进入开放臂的次数的数据也表明与仅服用赋形剂的动物相比，开放臂对那些服用了1.0mg/kg体重Zingicomb制剂的动物更有吸引力，服药动物进入开放臂的次数比未服Zingicomb者增加大约28%。
总结所获得证据可以看出尽管每个剂量所用的实验动物数较少(1.0mg，n=6，赋形剂，n=12)，与仅服用赋形剂相比，在本模型中上服用制剂对动物的行为方式产生了明显的作用。
由于本发明的组合制剂具有这种新用途，可以预期将会出现一种对焦虑和恐惧状态，特别是对精神性植物神经衰竭症状的快速、安全的疗法。已知的安定药的缺点，如镇静作用，疲劳和厌倦感都不会再发生了，而这些缺点在许多情况下都损害了治疗的结果，据调查直到现在这些副作用一直都在发生着。
本说明书公开了本发明的特征，权利要求和附图无论以单一或任意结合的方式，对完成本发明的不同方案都是必需的。
权利要求
1.一种含有一定干姜和银杏的活性物质的药物治疗焦虑状态的用途。
2.权利要求1的用途，其特征是该药含有干姜和银杏提取物的组合物。
3.权利要求2的用途，其特征是活性物质和/或提取物以胶囊或其他适合于口服的固体或液体药物的形式存在于一个摄入单位中。
4.权利要求2或3的用途，其特征是每个摄入单位中含有50到200mg的干姜提取物。
5.权利要求4的用途，其特征是每个摄入单位含100mg干姜提取物。
6.权利要求2-5之一的用途，其特征是每个摄入单位中含有10-100mg的银杏提取物。
7.权利要求6的用途，特征是每个摄入单位含40mg银杏提取物。
8.权利要求2-7之一的用途，其特征是干姜提取物是经由乙醇/水或丙酮/水提取得到并基本以油树脂形式存在。
9.权利要求2-7之一的用途，其特征是干姜提取物是用CO2提取得到的。
10.权利要求8或9的用途，其特征是干姜的油树脂或CO2提取物经微囊化、颗粒化或冷冻干燥法而转化成合适的盖仑制剂。
全文摘要
一种由从干姜和银杏中提取出的活性物质所组成的药物在治疗焦虑状态方面的应用。
文档编号A61K36/00GK1110470SQ94190329
公开日1995年10月18日 申请日期1994年5月24日 优先权日1993年5月28日
发明者R·哈克, C·马特恩 申请人:阿罗迪安有限公司