专利名称：含有异碳环素作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种外用皮肤治疗剂组合物，如皮肤溃疡治疗剂。更具体地说，本发明涉及含有异碳环素(isocarbacyclin)衍生物作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物。
前列腺素类是具有各处各样生理作用的化合物，这些生理作用如强有力的抑制血小板聚集的作用，降低血管舒张压的作用，抑制胃酸分泌的作用，平滑肌收缩作用，细胞保护作用，和利尿作用;而且可用于治疗或预防心肌梗塞，心绞痛，动脉硬化，高血压，十二脂肠溃疡，人工分娩，流产等。
另一方面，在近年来随着高龄患者的增多，皮肤溃疡，尤其是公知为褥疮的褥疮溃疡呈增长趋势。例如，日本现在约一千二百万老年人中有约5%，即600000人因病长期卧床不起。据说这些人时常受褥疮溃疡之害。过去皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)的治疗仅在于使用抗生素、抗菌剂、含酶等的软膏、皮肤清洗溶液，或吸水性聚合物粉剂、伤口覆盖剂等改进局部症状条件。这些治疗方法已经被试着用于除去和缓和患病部位的压力、除去受伤组织的外科清创术、通过输液治疗全身疾病、肠内营养和IVH，但是这些治疗手段据说仍然不能充分有效。另一方面，人们已尝试将前列腺素E、前列腺素F、和前列腺素I1经皮(transdermal)制剂应用于皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)，以通过给局部区域施药而使皮肤溃疡好转。但是主药剂的稳定性、主药剂从软膏中的释放、对皮肤的刺激以及治疗效率未必总是满足临床要求。
然而，天然前列环素主要是由体内的血管内皮瘤产生的一种局部激素。已有人尝试利用它的强有力的生理活性作用(例如抑制血小板聚集的活性，血管舒张活性等)而把它用作直接的药剂(P.J.Lewis，J.O.Grady，ClinicalPharmacologyofProstaglandin)。可是天然前列环素在其分子中含有一个极易水解的烯醇醚键，因而在中性或酸性条件下很容易失去其活性。因此由于其化学上的不稳定性，不能说它是合乎要求的药剂化合物。于是，对合成具有与天然前列腺素相似的生理活性且化学稳定的合成前列环素进行了深入研究(Synthesis，1984，449)。本发明人通过用次甲基(-CH＝)取代前列环素的6(9α)位的氧原子而成功地合成了化学稳定性十分令人满意的前列环素类似物-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列环素I2(异碳环素)衍生物(参见日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044)。该衍生物具有可与天然前列环素相比的生理活性，如强有力的抑制血小板聚集的作用和降低血压的作用，可用于心血管系统(参见日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044和61-197518)。
本发明人注意到稳定化的前列环素衍生物(异碳环素)在抑制血小板聚集上强有力的活性和血管舒张作用，并对其作为外用皮肤治疗剂，如皮肤溃疡(包括褥疮溃疡)的治疗剂的可能性进行了深入的研究，结果发现本发明的异碳环素具有提供上述可能的活性，由此完成了本发明。
根据本发明，提供了一种包含一种活性成分和一种载体的外用皮肤治疗剂组合物，该活性成分包括异碳环素和/或其旋光异构体具有如下结构式(Ⅰ) 其中R1是氢原子、直链或支化C1-C10烷基或一当量的阳离子，R2为可取代的直链或支化C1-C10烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基，R3为C1-C5的直链烷基，R4和R5独立地为羟基或为结构式
其中，R6为C1-C5直链或支化烷基。
图1是本发明的外用皮肤治疗剂组合物对老鼠烫伤样本的药理效果的评估结果图，图2是本发明的外用皮肤治疗剂组合物的药理效果的评估结果图(伤口面积比随时间的变化)，和图3是本发明的外用皮肤治疗剂组合物增进皮肤血液流动效应的结果示图。〔试验动物无毛鼠，试验药剂含有药样品的凡士林软膏(三种浓度)，剂量23mg/4.5cm2，治疗部位大腿(拨除毛的，开放式系统)，血液流量计激光流量计(ADVANCE CO.，LTD.)〕在式(Ⅰ)中，R1是氢原子，C1-C10直链或支化烷基，或一当量的阳离子。C1-C10烷基可以是，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基等。其中C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基是优选的。一当量的阳离子可以是，例如，碱金属阳离子(如Na+、K+)，二价或三价金属阳离子如1/2Ca2+，1/2Mg2+，1/3Al3+，铵阳离子(如，铵离子、四甲基铵离子)。R1特别优选氢原子或甲基，更特别优选甲基。
在式(Ⅰ)中，R2为可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基。未被取代的C1-C10烷基可以是，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-甲基丁基-4-某基，3-甲基丁基-4-某基，4-甲基丁基-4-某基，正己基，2-甲基戊基-5-某基，3-甲基戊基-5-某基，4-甲基戊基-5-某基，5-甲基戊基-5-某基，正庚基，2-甲基己基-6-某基，3-甲基己基-6-某基，4-甲基己基-6-某基，5-甲基己基-6-某基，6-甲基己基-6-某基等。
另外，作为式(Ⅰ)中的R2的未被取代的C2-C10链烯基可以是，例如1-甲基乙烯基，乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯基，2-戊烯基，2-己烯基，2-庚烯基，1-戊烯-2-某基，3-甲基-1-丁烯-1-某基，3-甲基-1-戊烯-1-某基，4-甲基-1-戊烯-1-某基，3-甲基-1-己烯-1-某基，4-甲基-1-己烯-1-某基，3-甲基-1-庚烯-1-某基，5-甲基-1-庚烯-1-某基，3，3-二甲基-1-庚烯-1-某基，2-戊烯-3-某基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-己烯基，5-甲基-2-庚烯基，4，4-二甲基-2-己烯基，1-丁烯-4-某基，2-甲基-1-丁烯-4-某基，3-甲基-1-丁烯-4-某基，2-戊烯-4-某基，3-己烯基，3-庚烯基，3，3-二甲基-1-丁烯-4-某基，1-戊烯-5-某基，4-甲基戊烯-5-某基，4，4-二甲基戊烯-5-某基，3-甲基戊烯-5-某基，2-甲基戊烯-5-某基，2-己烯-6-某基，2-甲基-2-己烯-6-某基，5-甲基-2-己烯-6-某基，5，5-二甲基-2-己烯-6-某基，4-乙基-3-己烯基，4-甲基-3-己烯基，2-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-己烯基，5-甲基-3-己烯基，2-甲基-3-庚烯基，6-甲基-3-庚烯基，2，5-二甲基-2-己烯-6-某基，2-甲基-2-庚烯-6-某基，2，6-二甲基-2-庚烯-6-某基，3-庚烯-7-某基，3-甲基庚烯-7-某基，3-乙基庚烯-7-某基，5-甲基庚烯-7-某基，6-甲基庚烯-7-某基，6，6-二甲基庚烯-7-某基等。
另外，作为式(Ⅰ)中的R2的未被取代的C2-C10炔基可以是，例如乙炔基，1-丙炔-3-某基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，3-甲基丁炔基，3，3-二甲基丁炔基，3-甲基戊炔基，3，3-二甲基戊炔基，3-乙基戊炔基，4-甲基戊炔基，4，4-二甲基戊炔基，3-甲基己炔基，3，3-二甲基己炔基，5-甲基己炔基，5，5-二甲基己炔基，3-甲基庚炔基，3，3-二甲基庚炔基，5-甲基庚炔基，5-乙基庚炔基，5，5-二甲基庚炔基，1-丙炔-3-某基，1-丁炔-3-某基，2-戊炔-3-某基，2-丁炔-1-某基，2-戊炔-1-某基，4-甲基-2-戊炔-1-某基，4，4-二甲基-2-戊炔-1-某基，2-己炔-1-某基，4-甲基-2-己炔-1-某基，4-乙基-2-己炔-1-某基，4，4-二甲基-2-己炔-1-某基，2-庚炔-1-某基，3-辛炔-2-某基，4-甲基-2-庚炔-1-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-1-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-1-某基，5-乙基-2-庚炔-1-某基，3-庚炔-2-某基，1-丁炔-4-某基，1-戊炔-4-某基，3-甲基-1-丁炔-4-某基，2-戊炔-5-某基，3-己炔-1-某基，5-甲基-3-己炔-1-某基，2-甲基-3-己炔-1-某基，5，5-二甲基-3-己炔-1-某基，2，2-二甲基-3-己炔-1-某基，3-庚炔-1-某基，4-辛炔-2-某基，2-甲基-4-辛炔-2-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-1-某基，2-甲基-3-庚炔-1-某基，5-甲基-3-庚炔-1-某基，2-己炔-5-某基，5-乙基-3-庚炔-1-某基，6-甲基-3-庚炔-1-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-1-某基，1-戊炔-5-某基，1-己炔-5-某基，4-甲基-1-戊炔-5-某基，4，4-二甲基-1-戊炔-5-某基，3-甲基-1-戊炔-5-某基，3，3-二甲基-1-戊炔-5-某基，2-己炔-6-某基，2-庚炔-6-某基，5-甲基-2-己炔-6-某基，5，5-二甲基-2-己炔-6-某基，4-甲基-2-己炔-6-某基，4，4-二甲基-2-己炔-6-某基，3-庚炔-7-某基，3-辛炔-7-某基，6-甲基-3-庚炔-7-某基，6，6-二甲基-3-庚炔-7-某基，5-甲基-3-庚炔-7-某基，2-甲基-3-庚炔-7-某基，2，2-二甲基-3-庚炔-7-某基，1-己炔-6-某基，1-庚炔-6-某基，6-甲基-1-庚炔-6-某基，5-甲基-1-己炔-6-某基，5，5-二甲基-1-己炔-6-某基，4-甲基-1-己炔-6-某基，3-甲基-1-己炔-6-某基，3，3-二甲基-1-己炔-6-某基，2-庚炔-7-某基，2-辛炔-7-某基，7-甲基-2-辛炔-7-某基，5，5-二甲基-2-庚炔-7-某基，4-甲基-2-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-2-庚炔-7-某基，1-庚炔-7-某基，1-辛炔-7-某基，7-甲基-1-辛炔-7-某基，5-甲基-1-庚炔-7-某基，4-甲基-1-庚炔-7-某基，3-甲基-1-庚炔-7-某基，3，3-二甲基-1-庚炔-7-某基，4，4-二甲基-1-庚炔-7-某基等。
R2的取代基可以是卤素原子如氟，氯;低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基;C3-C8环烷基如环戊基，环己基。其中优选低级烷氧基或环烷基。
式(Ⅰ)中的R2优选C3-C5烷基，较优选正丙基或正丁基，特别优选正丙基。
式(Ⅰ)中，R3是C1-C5的直链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，和正戊基。其中，R3优选C1-C4烷基，进一步优选C1-C3烷基，特别优选甲基。
此外，式(Ⅰ)中，R4和R5独立地(即，相同或不同)为羟基或为结构式 这里R6为C1-C5直链或支化烷基，例如可以是与R2的实例相似的基团。R6优选C1-C3烷基，特别优选直链烷基。应该注意的是R6特别优选甲基。另外，R4和R5特别优选羟基。
式(Ⅰ)所示的，8-、9-、11-、12-和15-位的构型与天然前列环素相同的异碳环素是特别有用的立体异构体，但本发明包括来源于其不同构型和任何组合的立体异构体。
式(Ⅰ)中17-位上的烷基构型可以是S-异构体，R-异构体，或其混合物，但S-异构体是特别优选的。
在本发明中有用的异碳环素的具体优选实例如下(1)17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(2)17(R)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(3)17(S)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(4)20-nol-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(5)17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(6)17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(7)17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(8)17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(9)17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(10)17，19-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(11)17，18-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(12)17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(13)17，22-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(14)17，21-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(15)17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(16)17，19-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(17)17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(18)20-nol-17-甲基-18-亚甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(19)20-nol-18，19-脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(20)18，19-脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(21)18，19-脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(22)18，19-脱氢-20-乙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(23)18，19-脱氢-20-丙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(24)18，19-脱氢-20-丁基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(25)18-亚甲基-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(26)18，19-脱氢-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(27)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(28)18，19-脱氢-20-异丙基-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(29)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(30)18，19-脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(31)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(32)18，19-脱氢-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(33)19，20-脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(34)19，20-脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(35)19，20-脱氢-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(36)19，20-脱氢-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(37)19，20-脱氢-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(38)19，20-脱氢-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(39)19，20-脱氢-17，18，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(40)19，20-脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(41)19，20-脱氢-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(42)19，20-脱氢-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(43)19，20-脱氢-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(44)17-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(45)17，20-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(46)17，19-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(47)17-甲基-20-亚乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(48)17-甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(49)17-甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(50)17-甲基-20-(1-乙基亚丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(51)17-甲基-20-(1-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(52)17-甲基-20-(1-甲基亚乙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(53)17，19-二甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(54)17-甲基-20-(2-甲基亚丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(55)17，19-二甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(56)17-甲基-20-(3-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(57)17，19，19-三甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(58)17-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(59)17，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(60)17，19，19-三甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(61)17，20-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(62)17-甲基-20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(63)17-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(64)17-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(65)17，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(66)17，19，19-三甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(67)17，19-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(68)17，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(69)17，18，18-三甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(70)17-甲基-20-(1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(71)17-甲基-20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(72)17-甲基-20-(2-乙基--1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(73)17，20-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(74)17，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(75)17，19，19-三甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(76)20-nol-18，19-四氢化-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(77)18，19-四氢化-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(78)18，19-四氢化-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(79)18，19-四氢化-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(80)18，19-四氢化-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(81)18，19-四氢化-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(82)18，19-四氢化-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(83)18，19-四氢化-17，20，20，20-四甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(84)18，19-四氢化-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(85)18，19-四氢化-17，20，20-三甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(86)18，19-四氢化-17-甲基-20，20-二乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(87)18，19-四氢化-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(88)18，19-四氢化-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(89)18，19-四氢化-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(90)18，19-四氢化-17，20，20-三甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(91)18，19-四氢化-17-甲基-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(92)18，19-四氢化-17-甲基-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(93)18，19-四氢化-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(94)18，19-四氢化-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(95)18，19-四氢化-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(96)18，19-四氢化-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(97)18，19-四氢化-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(98)19，20-四氢化-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(99)19，20-四氢化-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(100)19，20-四氢化-17，18，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(101)19，20-四氢化-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(102)19，20-四氢化-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(103)19，20-四氢化-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(104)19，20-四氢化-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(105)19，20-四氢化-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(106)19，20-四氢化-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(107)19，20-四氢化-17-甲基-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(108)19，20-四氢化-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(109)19，20-四氢化-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(110)19，20-四氢化-17，18-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(111)19，20-四氢化-17-甲基-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(112)19，20-四氢化-17-甲基-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(113)19，20-四氢化-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(114)19，20-四氢化-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(115)19，20-四氢化-17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(116)20-亚甲基(methylidene)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(117)20-亚甲基-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(118)20-亚甲基-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(119)20-亚乙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(120)20-亚丙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基(propylidine))-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(122)20-次丙基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(124)20-次丙基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(125)20-次丁基(butylidine)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(126)20-次丁基-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(127)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(128)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(129)20-次丁基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(130)20-次丁基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(135)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(136)20-乙炔基-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(137)20-乙炔基-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(138)20-乙炔基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(139)20-乙炔基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(140)20-乙炔基-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(141)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(147)20-(1-丙炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(156)20-(2-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(158)20-(2-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1
(178)(1)至(177)的乙酯(179)(1)至(177)的丁酯(180)(1)至(177)的钠盐(181)(1)至(177)的钾盐(182)(1)至(177)的铵盐(183)(1)至(182)的化合物，其中17-位上的甲基为乙基。
注nol--前缀，代表环状化合物母核结构在″nol″前面的数字所示位上无亚甲基。
但是本发明并不局限于这些实例。
上式(Ⅰ)的异碳环素很容易由已知方法制备。例如，这些制备方法在日本未审查的专利申请(公开)No.59-210044，61-197518等中有描述。
当把式(Ⅰ)的异碳环素用作外用皮肤治疗剂组合物，尤其是经皮药剂时，明显具有很强有力的皮肤溃疡治疗活性。例如，把含式(Ⅰ)的异碳环素的软膏施加在患处，即在兔的背部皮肤上施加压力产生的皮肤溃疡(兔褥疮溃疡损伤样本)处，结果显示出治疗效果。另外，式(Ⅰ)的异碳环素显示出如下趋势减少老鼠烫伤样本中烫伤(溃疡表面)完全愈痊所需的天数。此外，含式(Ⅰ)的异碳环素的软膏在用于无毛老鼠时显著增加了皮肤的血液流量。
上述活性化合物可用作外用皮肤治疗剂，尤其是治疗皮肤溃疡的药剂。这些皮肤溃疡包括，例如褥疮溃疡、烫伤溃疡、血管病溃疡、糖尿病溃疡、外循环紊乱、伴有胶原性疾病的溃疡和其它溃疡。
含式(Ⅰ)的异碳环素作活性成分的经皮药剂组合物制剂可以是软膏、乳油、洗剂，液体剂等。
本发明的外用皮肤治疗剂的载体(基剂)可以是，例如蓖麻油、橄榄油、红花油和其它脂油，羊毛脂，白、黄或亲水性凡士林，蜂蜡、漂白蜂蜡、鲸蜡、石蜡和其它蜡类，油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、己基癸醇和其它较高级醇类，甘油、一缩二甘油、乙烯甘油(ethyleneglycerol)、丙二醇、山梨糖醇、1，3-丁二醇和其它二元醇类。此外，作为前列环素的溶解试剂，可以使用例如乙醇，二甲亚砜，聚乙二醇等等。根据需要还可以使用抗氧剂如对烃氧基苯甲酸酯，苯甲酸钠，水杨酸，山梨酸，硼酸和其它防老剂，二丁基羟基甲苯等。此外，可以加入适量的油组分、表面活性剂、水、保湿剂、增稠剂、香料、染料等，用量以不减弱本发明的效果为准。
本发明的外用皮肤治疗剂组合物中活性成分的浓度没有特别限制，但优选为总组合物的10-6-10-1%(重量)，更优选为10-5-10-2%(重量)。
为了促进前列环素的经皮吸收，可以加入吸收促进剂，如己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等。
可以用常规方法制备软膏。例如，可以用如下方法把脂油加到异碳环素中并溶解在其中，然后将这些溶液加到一种独立受热熔化的石蜡中，使它们均匀混合，然后冷却。
可由常规方法制备乳油。例如，可以使用如下方法加热熔化异碳环素和油相组分(脂油，表面活性剂)，然后往其中加入热水，在搅拌的同时加入二元醇的混合物，然后冷却。
除了这些制剂以外，还可列举如洗剂、液体剂、糊剂、泥敷剂和气溶胶之类的制剂。这些制剂可以用常规方法制备。
异碳环素的剂量取决于该化合物的类型，病情等，但施药量通常在约1毫微克(ng)～约1mg/部位。因此，异碳环素在经皮药剂中的含量将由剂量决定。
如早在前面所提到的，含有本发明的前列环素作为活性成分的经皮药剂被局部施加在皮肤上，因而限制在局部发生作用，因此仅在特定的部位显示出药理活性。
根据本发明，很明显式(Ⅰ)的异碳环素对皮肤溃疡表现出治疗效果。应该指出的是未观察到本发明的外用皮肤治疗软膏具有特别强烈的毒性。
实施例通过实施例更详细解释本发明。
实施例1配制100克具有以下组成的软膏。
17(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I10.05mg蜂蜡33g植物油67g
实施例2制备100克具有如下组成的乳油。
17(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I10.05mg蜂蜡10g石蜡6g羊毛脂3g肉豆蔻酸异丙酯6g角鲨烷8g液体石蜡25g单硬脂酸脱水山梨醇酯4g单硬脂酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯2g防老剂适量丙二醇2g水34g实施例317(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1对皮肤溃疡的经皮治疗效果将含有17(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1的软膏涂在通过在兔的背部皮肤施加压力产生的皮肤溃疡(兔褥疮溃疡损伤样本)处，结果表现出治疗效果。即，在禁食15-20天的日本雄性白兔左侧和右侧的Ⅲ转子处的皮肤区域被拔除毛，并在这些部位施加压力以产生皮肤溃疡。随后，以0.02g/部位的量每天一次把含有前列环素的软膏涂在试验动物的右侧损伤处，左侧损伤处则涂上凡士林。根据Fukawa方法(“Applied Pharmacology”，7，1305，1973)按如下方程式由面积比来计算损伤的治愈过程。
面积比(%)＝(溃疡区的长×宽)(观察日)/(溃疡区的长×宽)(溃疡产生日)×100结果示于表1。与5天和7天的对照部位相比，涂有含式(Ⅰ)的异碳环素的软膏的损伤处显著收缩，从而证实了治疗效果。
实施例417(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1对烫伤的经皮治疗效果拔除雄性Wistar鼠的背部皮肤上的毛，并使背部皮肤与加热到200℃的烫伤试验仪器的前端接触20秒钟，从而产生烫伤。烫伤产生2天后，通过外科手术除去死皮，然后把含有17(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1的软膏施于损伤部位。裸眼观察烫伤部位，把形成完美表皮所需要的天数用作完全治愈的天数。施药的天数按开始施药的那天为0计算。伤口的面积比按下列方程式计算。
面积比(%)＝(溃疡区的长×宽)(观察日)/(溃疡区的长×宽)(开始施药日)×100结果示于表2和图1及图2。从完全治愈所需天数和伤口面积比可以看出如下趋势高剂量可以使治愈更快。
实施例517(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6((2)-前列腺素I1增进皮肤血液流量的经皮作用如图3所示，给无毛鼠施药时，含17(s)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-△6(9a)-前列腺素I1的软膏显著增加了皮肤血液流量。〔试验药剂含有药样品的凡士林软膏(三种浓度)，剂量23mg/4.5cm2，治疗部位大腿(拨除毛的，开放式系统)，血液流量计激光流量计(ADVANCECO.，LTD).〕含有本发明结构式(Ⅰ)的异碳环素作为活性成分的外用皮肤治疗剂组合物具有优异的治疗效果。
权利要求
1.一种含有包括异碳环素和/或其旋光异构体的活性成分和载体的外用皮肤治疗剂组合物，该活性成分具有结构式(Ⅰ) 其中，R1为氢原子、C1-C10直链或支化烷基、或一当量阳离子，R2为可取代的C1-C10直链或支化烷基或可取代的C2-C10直链或支化链烯基或炔基，R3为C1-C5直链烷基，而R4和R5独立地为羟基或结构式 这里R6为C1-C5直链或支化烷基。
2.根据权利要求1所要求的一种外用皮肤治疗剂，其中式(Ⅰ)中R1为氢原子或甲基。
3.根据权利要求1或2的要求的一种外用皮肤治疗剂，其中式(Ⅰ)中R2为丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项所要求的一种外用皮肤治疗剂，其中式(Ⅰ)中R3为甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项所要求的一种外用皮肤治疗剂，其中该外用皮肤治疗剂是一种经皮药剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所要求的一种外用皮肤治疗剂，其中该外用皮肤治疗剂是用于治疗褥疮溃疡、烫伤溃疡、血管病溃疡、糖尿病溃疡、外循环紊乱、伴有胶原性疾病的溃疡和其他溃疡的药剂。
全文摘要
一种含有包括前列环素和/或其旋光异构体的活性成分和载体的外用皮肤治疗剂。该活性成分具有结构式(I)。其中，R
文档编号A61K31/557GK1102039SQ94190044
公开日1995年4月26日 申请日期1994年2月3日 优先权日1993年2月3日
发明者羽里笃夫, 花伸明, 牧野悠治, 武田利明, 小山保, 秦武久, 木村在久, 村田三郎 申请人:帝人株式会社, 藤泽药品工业株式会社