专利名称：心脏器质性病变治疗药的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为对于包括人在内的哺乳动物的心脏器质性病变治疗药的具有药理活性的苯并吡喃衍生物的用途。
在特开平2-4791号公报、特开平2-49788号公报、特开平2-152974号公报、特开平5-43432号公报、美国专利4900752号公报、欧州专利327127号公报、欧洲专利492391号公报中记载了苯并吡喃衍生物可以用作治疗高血压、心绞痛、心律不齐等循环系统障碍以及作为毛发促进剂治疗脱发症等，但完全未提及可治疗心脏器质性病变。
本发明人针对苯并吡喃衍生物中的对钾通道的活化作用低、且无心脏抑制作用、却可以增强心脏收缩力的化合物进行了深入的研究，结果发现，式(I)所示的化合物具有极强的强心作用，完成了本发明。
本发明中使用的化合物是以式(I)所表示的化合物及其光学异构体、立体异构体，又可以是能形成盐的化合物的药学上允许的盐。 [式中，X1及X3可以不存在，或是表示氧原子；X为氧原子、硫原子、氮原子(该氮原子可被氢原子或C1-C4的烷基所取代)、C(O)、C(S)或C(N-CN)；A表示氢原子、羟基或OC(O)R5(R5表示C1-C4的烷基)、或与B一起表示单键；B表示氢原子，或与A一起表示单键；R1及R2可互为相同或不同，表示氢原子或C1-C4的烷基，或R1与R2一起表示可被C1-C4的烷基所取代的1，4-丁撑或1，5-戊撑；R3及R4可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y)ZR6(Y表示氧原子、硫原子或NR7(R7表示氢原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或CO2R8(R8表示C1-C4的烷基))、Z表示氧原子、硫原子或NR9(R9表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C4烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R6表示氢原子、C1-C8的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或R3与R4同时表示为1，4-丁撑或1，5-戊撑{该丁撑或戊撑可分别任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基取代)、卤素原子、OR10(R10表示氢原子、C1-C4的烷基、COR11(R11表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R3与R4同时表示为(CH2)mX4(CH2)lm与l可分别为1、2、3，但其合计为3、4、5。X4为氧原子、硫原子或NR12(R12为氢原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R3与R4同时表示为(CH2)nZC(＝Y)(n为2、3、4、Z，Y与上述相同)]。
本发明是关于含有以这些化合物作为有效成分的心脏器质性病变的治疗药。
本发明中提供的式(I)的化合物，可以作为增强心肌收缩力、改善心脏机能的有用的心脏器质性病变的治疗药使用。同时，还发现该化合物不仅具有强心作用，还具有显著减慢心率的作用。
下面，对化合物I中的各取代基进行更详细的说明。
另外，本说明书中，‘n-’表示正、‘I-’表示异、‘sec-’表示仲、‘t-’表示叔、‘c-’表示环。另外，Me’表示甲基、‘Et’表示乙基、‘Pr’表示丙基、‘Bu’表示丁基、‘Pen’表示戊基、‘Hex’表示己基、‘Ph’表示苯基。
R1及R2可以为氢原子、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu及t-Bu。另外，也有R1和R2同时作为(CH2)4或(CH2)5形成螺环的例子。
作为A，例如可以为OH、OC(O)Me、OC(O)Et、OC(O)-n-Pr、OC(o)-i-Pr、OC(c)-n-Bu、OC(O)-i-Bu、OC(O)-sec-Bu、OC(O)-t-Bu等。
A有时也可以与B一起表示单键。作为X，例如可以为氧原子、硫原子、C(O)、C(S)、NH、NMe、NEt、N-n-Pr、N-i-Pr、N-c-Bu、N-n-Bu、N-i-Bu、N-sec-Bu、N-t-Bu等。R3及R4例如可为氢原子、Me、Et、n-Pr、i-Pr、c-Pr、n-Bu、i-Bu、sec-Bu、t-Bu、n-Pen、c-Pen、n-Hex、Ph、苄基、对氯苯甲基、对氟苯甲基、对溴苯甲基、苯乙基、对氯苯乙基、对氟苯乙基、对溴苯乙基、CH2CO2H、CH2CO2Me、CH2CO2Et、(CH2)2CO2Me、(CH2)2CO2Et、(CH2)2CH(OMe)2、(CH2)2CH(OEt)2、(CH2)3OH、(CH2)3OMe、(CH2)3OEt、(CH2)3Cl、(CH2)3Br、(CH2)3F、(CH2)3CO2H、(CH2)3CO2Me、(CH2)3CO2Et、(CH2)3CH(Me)2、(CH2)3CH(Et)2、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)O-n-Pr、C(O)O-i-Pr、C(O)O-c-Pr、C(O)O-n-Bu、C(O)O-i-Bu、C(O)O-sec-B、C(O)O-t-Bu、C(O)O-n-Pen、C(O)O-c-Pen、C(O)O-n-Hex、C(O)O-c-Hex、C(O)O(CH2)2Cl、C(O)O(CH2)2Br、C(O)O(CH2)3Cl、C(O)O(CH2)3Br、C(O)OPh、C(O)OCH2Ph、C(O)NHMe、C(O)NHEt、C(O)NH-n-Pr、C(O)NH-i-Pr、C(O)NH-c-Pr、C(O)NH-n-Bu、C(O)NH-i-Bu、C(O)NH-sec-Bu、C(O)NH-t-Bu、C(O)NH-n-Pen、C(O)NH-c-Pen、C(O)NH-n-Hex、C(O)NH-c-Hex、C(O)NH(CH2)2Cl、C(O)NH(CH2)2Br、C(O)NH(CH2)3Cl、C(O)NH(CH2)3Br、C(O)NHPh、C(O)NHCH2Ph、C(O)NHC(O)CCl3、C(S)NHMe、C(S)NHEt、C(S)NH-n-Pr、C(S)NH-i-Pr、C(S)NH-c-Pr、C(S)NH-n-Bu、C(S)NH-i-Bu、C(S)NH-sec-Bu、C(S)NH-t-Bu、C(S)NH-n-Pen、C(S)NH-c-Pen、C(S)NH-n-Hex、C(S)NH-c-Hex、C(S)NH(CH2)2Cl、C(S)NH(CH2)2Br、C(S)NH(CH2)3Cl、C(S)NH(CH2)3Br、C(S)NHPh、C(S)NHCH2Ph、C(N-CN)NHMe、C(N-CN)NHEt、C(N-CN)NH-n-Pr、C(N-CN)NH-i-Pr、C(N-CN)NH-c-Pr、C(N-CN)NH-n-Bu、C(N-CN)NH-i-Bu、C(N-CN)NH-sec-Bu、C(N-CN)NH-t-Bu、C(N-CN)NH-n-Pen、C(N-CN)NH-c-Pen、C(N-CN)NH-n-Hex、C(N-CN)NH-c-Hex、C(N-CN)NH(CH2)2Cl、C(N-CN)NH(CH2)2Br、C(N-CN)NH(CH2)3Cl、C(N-CN)NH(CH2)3Br、C(N-CN)NHPh、C(N-CN)NHCH2Ph另外，R3及R4及与它们结合的N原子一起，如下述的Q1-Q36所示。
在上述本发明的心脏器质性病变治疗药中，最好使用含有以式(II) [式中，X6或者不存在，或表示氧原子；X5表示氧原子、硫原子或氮原子(该氮原子可被氢原子或C1-C4烷基所取代)；A1表示氢原子、羟基或OC(O)R17(R17表示C1-C4的烷基)；B1表示氢原子；R13和R14可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-C4的烷基；R15和R16可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或C(＝Y1)Z1R18(Y1表示氧原子、硫原子或NR19(R19表示氢原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C2-C4的烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR20(R20表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R18表示氢原子、C1-C8的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或当R15与R16一起为1，4-丁撑或1，5-戊撑{该丁撑或戊撑可分别任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基取代)、卤素原子、OR21(R21表示氧原子、C1-C4的烷基、COR22(R22表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R15与R16同时表示为(CH2)oX7(CH2)p(o与p可分别为1、2、3，但合计为3、4、5。X7为氧原子、硫原子或NR23(R23为氢原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被卤原子、羟基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R15与R16同时表示为(CH2)QZ1C(＝Y1)(Q为2、3、4，Z1、Y1与上述相同)]所表示的化合物及其光学异构体、立体异构体、或者当为可以成盐的化合物时，为其药学上允许的盐作为有效成分的心脏器质性病变的治疗药物。
在式(II)中，当R15为氢原子，R16为C(＝Y2)NHR24(Y2表示氧原子、硫原子或N-CN、R24表示苯基、苄基或C1-C8的直链或支链烷基)时，则为最优选的心脏器质性病变治疗药。
在式(II)中，当R15与R16同时表示为(CH2)kNHC(＝Y3)(K表示2、3、或4、Y3表示氧原子、硫原子或N-CN)时，则上述心脏器质性病变治疗药为优选的另一种。
在式(II)中，当R15与R16同时为C1-C6的烷基时，则为另一种优选的心脏器质性病变治疗药。
在式(II)中，当R15与R16同时为(CH2)4或(CH2)5时，则为另一种优选的心脏器质性病变治疗药。
表1中所列为式I的化合物的例子。表中，X1及X2的’-’表示不存在。另外，Qn即上述所定义的(Qn＝(R3-)(R4-)N-)。
第1表(续)No. XX1X2ABR1R2R3R41O-OOHHMeMe EtEt2O-OOHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q83O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q84O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q15O--OHHMeMe H Me6O--OHHMeMe H CH2Ph(p-F)7O--OHHMeMe H CH2Ph8O--OHHMeMe MeCH2Ph9O--OHHMeMe H n-Hex10O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2211O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2112O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2313O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1714O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1915O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2016O--OHHMeMe H(CH2)3OMe17O--OHHMeMe H(CH2)3CO2Et18O--OHHMeMe HCH2CO2Et19O--OHHMeMe H(CH2)3Cl20O--OHHMeMe H(CH2)2OH21O--OHHMeMe HH22O--OHHMeMe HC(O)NHMe23O--OHHMeMe HC(S)NHMe
第1表(续)No. XX1X2A BR1R2R3R424O-- OH HMeMeHC(O)NHPh25O-- OH HMeMeHC(O)NHC(O)CCl226O-- OH HMeMeHC(O)NH(CH2)3Cl27O-- OH HMeMeHC(O)NH(CH2)2Cl28O-- OH HMeMeHC(O)NH-i-Pr29O-- OH HMeMeHC(O)OEt30O-- OH HMeMeHC(O)O(CH2)2Cl31O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2632O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2533O-- OH HMeMeHC(O)NH-c-Hex34O-- OH HMeMeHC(O)NH-t-Bu35O-- OH HMeMeHC(O)OMe36O-- OH HMeMeHC(S)NH-t-Bu37O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q3138O-- OH HMeMeHC(O)O(CH2)3Cl39O-- OH HMeMe (R8-)(R4-)N-＝Q3240O-OOC(O)Me HMeMeEtBt41O-- OH HMeMeEtEt42O--OC(O)Me HMeMeEtBt43O--OC(O)Me HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q844O-- OH HMeMeH(CH2)3CH(OEt)245O-- OH HMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q2
第1表(续)No. XX1X2ABR1R2R3R446O--OHHMeMeH(CH2)3CO2H47O-- OC(O)Me HMeMeHH48O--OHHEtEt (R3-)(R4-)N-＝Q849O--OHHEtEtHH50O--OHHEtEtHC(O)NHMe51O-- OC(O)Me HEtEtHH52O--OHHMeMeHC(N-CN)NH-t-Bu53NH --OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q854NH --OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q155NH --OHHMeMeEtEt56S--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q857S--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q158S--OHHMeMeEtEt59O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q36OO--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q461O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q562O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q663O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q764O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q965O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q1066O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q1167O--OHHMeMe (R3-)(R4-)N-＝Q12
第1表(续)No. XX1X2ABR1R2R3R468O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1369O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1470O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1571O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1672O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q1873O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2474O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2775O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2876O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q2977O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3078O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3379O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3480O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3581O--OHHMeMe(R3-)(R4-)N-＝Q3682O--OHHMeMeMe Me83O--OHHMeMen-Prn-Pr84O--OHHMeMei-Pri-Pr85O--OHHMeMec-Prc-Pr86O--OHHMeMen-Bun-Bu87O--OHHMeMei-Bui-Bu88O--OHHMeMesec-Bu sec-Bu890--OHHMeMet-But-Bu
第1表(续)No.XX1X2ABR1R2R3R49O O--OHHMeMen-Penn-Pen91 O--OHHMeMen-Hexn-Hex92 O--OHHMeMec-Penc-Pen93 O--OHHMeMec-Hexc-Hex94 O--OHHMeMePh Ph95 O--OHHMeMeCH2Ph CH2Ph96 O--OHHMeMeH C(S)NHEt97 O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Pr98 O--OHHMeMeH C(S)NH-i-Pr99 O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Pr100O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Bu101O--OHHMeMeH C(S)NH-i-Bu102O--OHHMeMeH C(S)NH-sec-Bu103O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Pen104O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Pen105O--OHHMeMeH C(S)NH-n-Hex106O--OHHMeMeH C(S)NH-c-Hex107O--OHHMeMeH C(S)NHPh108O--OHHMeMeH C(S)NHCH2Ph109O--OHHMeMeH C(N-CN)NHMe110O--OHHMeMeH C(N-CN)NHEt111O--OHHMeMeH C(N-CN)NHEt
第1表(续)No.XX1X2ABR1R2R3R4112O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Pr113O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-i-Pr114O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Pr115O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Bu116O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-i-Bu117O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-sec-Bu118O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Pen119O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Pen120O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-n-Hex121O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-c-Hex122O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-Ph123O--OHHMeMeH C(N-CN)NH-CH2Ph124O--OHHMeMeMe n-Pr125O--OHHMeMeEt n-Pr126O--OHHMeMen-Prn-Bu127O--OHHMeMen-Prn-Pen128O--OHHMeMen-Prc-Pen129O--OHHMeMeEt n-Hex130O--OHHMeMeEt Ph131O--OHHMeMen-PrCH2Ph
在本发明中所提供的化合物，在吡喃环的3位和4位上具有不对称碳原子，具有该不对称碳原子的光学异构体，与消旋体一样，也可用于本发明的用途。另外，也可以使用基于吡喃环的3位与4位的立体异构体。另外，当可以形成盐的化合物为药学上允许的盐时，也可作为有效成分使用。
下面说明本发明的化合物的制法。
通式(I)所表示的化合物中，X为氧原子且R3和R4均不为C(＝Y)ZR6时可以用以下的反应式表示，是在惰性溶剂中使由通式(3)表示的化合物与由通式(4)表示的化合物反应制得的。A为OH时用通式(5)表示，A和B一起表示单键时的化合物用通式(6)表示。 化合物(3)与化合物(4)反应时使用的溶剂如下所示。
有以二甲基亚砜代表的亚砜类溶剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为代表的酰胺类溶剂、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃为代表的醚类溶剂，以及以甲醇、乙醇或异丙醇为代表的醇类溶剂。其中，优选醇类溶剂。
反应温度由通常的冰冷以下至所使用的反应溶剂的回流温度之间，最好使用溶剂的回流温度。可根据情况在加压下进行。
反应原料的摩尔比是化合物(4)/化合物(3)(摩尔比)为0.5-2.0，较佳范围是1.0-1.1。
通式(5)或通式(6)所示的任一化合物是由后述的根据反应条件或反应完毕后的后处理条件不同分别得到的。式(6)所示的化合物是在四氢呋喃中，在氢化钠的存在下，使由式(3)所示的化合物与由式(4)所示的化合物反应得到的。但是根据反应条件(反应时间、反应温度等)的不同，有时还可以得到式(5)所示的化合物。
另外，因后处理方法的不同也会引起脱水。例如，反应液中存在酸或碱时，在后处理时不通过水洗除去这些酸或碱，而直接加热浓缩反应液时，有时也可以脱水。
但是，脱水条件会受到化合物的种类、反应条件、后处理的条件的限制。
在本发明的化合物中，X为氧原子且R3或R4中的任一个为C(＝Y)ZR6时可以如以下的反应式一样，在惰性溶剂中使由通式(3)表示的化合物和由通式(7)表示的化合物反应，制得由式(8)表示的化合物，然后将式(8)所示的化合物与R6NCY(R6NCO，R6NCS)或ClCO2R6反应，即可得到式(9)或式(10)所示的化合物。
[反应式中，Z表示(NR9)或氧原子或硫原子，W表示氯原子、溴原子、碘原子、低级烷基磺酸酯，苯酯磺酸、或甲苯磺酸酯]R3与R4一起形成环的化合物，可以根据上述步骤环化式(11)所示的化合物制得。
本发明中有关的化合物的中间原料，是用式(3) [式中，R1和R2定义与通式(I)相同]所表示的化合物，可以根据以下方法制得。其全部过程用下面的流程图所表示。 式(13) [式中，R1及R2与通式(I)的定义相同]所示的化合物，通过次氯酸钠(NaOCl)处理后，成为式(3)所示的化合物，该化合物无X1且X2为氧原子(化合物3(X1＝，X2＝O)，将此化合物与以氮化钠(NaN3)或亚磷酸三乙酯(P(OEt)3)所代表的，具有可除去N-氧化物中氧的能力的还原剂反应，即可得到以式(3)所示的化合物，且均不具有X1及X2(化合物3(X1，X2＝-))。另外，以1当量的适当的过酸(例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸。以下相同)处理化合物3(X1，X2＝-)时，可以得到以(3)所表示的化合物，且该化合物X1为氧而没有X2(化合物3(X1＝O，X2＝-))。这时，如果用1当量以上的过酸时，即可得到以式(3)所示的化合物，该化合物X1及X2均为氧原子(化合物3(X1，X2＝O))。式(13)所示的化合物可以用已知方法(例如参照J.Med.Chem.，27，1127(1987))即可制得。化合物3(X1＝O，X2＝-)还可以用式(14) [式中，R1和R2与通式(1)中的定义相同]表示的化合物通过次氯酸钠处理来得到。式(14)所示的化合物可按已知的方法制得(上述文献)。
化合物(8)与Y＝C＝N-R6或ClC(O)OR6的反应中所用的溶剂如下。
有以二甲基亚砜代表的亚砜类溶剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为代表的酰胺类溶剂、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃为代表的醚类溶剂，以及以二氯甲烷、氯仿为代表的卤素类溶剂。其中，以卤素类溶剂为宜。
反应温度为由通常的冰冷以下至所使用的反应溶剂的回流温度之间，最好使用溶剂的回流温度。可根据情况在加压下进行。
反应原料的摩尔比是化合物(8)/Y＝C＝NR6或ClC(O)OR6化合物(摩尔比)为0.5-2.0，较佳范围为1.0-1.1。
以式(1)所示的本发明化合物中，当X为硫原子或氮原子时(可被氢原子或C1-C9烷基所取代)，可以由式(15)所示的化合物经过程3或4合成。已知由式(15)表示的化合物可以转化成由式(17)表示的化合物，例如可利用特开昭56-57785号及特开昭56-122380号中所记载的方法来合成。式(17)所示的化合物在盐酸、硫酸等无机酸或乙酸等有机酸存在的水溶液中，使其进行以与亚硝酸钠反应为代表的通常重氮化反应之后，在5-100℃下。
最好在50-100℃下加热闭环，即可成为X为氮原子的式(18)所表示的化合物。
A与B一起表示单键时的化合物有时仅需要加热式(18)所表示的化合物即可制得，所以，有时可在式(18)的合成反应或合成后的后处理时制得。另外，可以使苯甲酸酐、醋酸酐等酸酐或碳酸钾等碱与之作用使其脱水制得。
式(I)的X为烷胺基时，可使化合物(18)或其脱水物与重氮甲烷反应，或在碳酸钾存在下与烷基卤化物反应制得。
式(17)的化合物可在苯、甲苯、二甲苯、二氯苯等惰性溶剂中，与亚硫酰苯胺反应，即可合成X为硫原子的式(20)表示的化合物。
A与B一起表示单键时的化合物有时仅需要加热式(20)所表示的化合物即可制得，所以，有时可在式(20)的合成反应或合成后的后处理时制得。另外，可以使苯甲酸酐、醋酸酐等酸酐或碳酸钾等碱与之作用使其脱水制得。
[反应式中，Z表示N(R9)或氧原子或硫原子，W表示氯原子、溴原子、碘原子、低级烷基磺酸酯，苯酯磺酸、或甲苯磺酸酯]式(15)表示的化合物中，R3与R4均不是C(＝Y)ZR6，，且以式(24)所示的化合物(这时，R3与R4均不合C(＝Y)ZR6)，可在惰性溶剂中使以式(23)所示的化合物与由式(4)所示的化合物反应制得。
化合物(23)与化合物(4)反应时使用的溶剂如下所示。
有以二甲基亚砜代表的亚砜类溶剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为代表的酰胺类溶剂、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃为代表的醚类溶剂，以及以甲醇、乙醇或异丙醇为代表的醇类溶剂。其中，优选醇类溶剂。
反应温度在通常的冰冷以下至所使用的反应溶剂的回流温度之间，最好使用溶剂的回流温度。根据情况可在加压下进行。
反应原料的摩尔比是化合物(4)/化合物(23)(摩尔比)为0.5-2.0，较佳范围是1.0-1.1。
在以式(15)所表示的化合物中，R3或R4中的任一个为C(＝Y)ZR6的式(26)及式(27)所示的化合物，可分别按上述反应式所示，在隋性溶剂中使由反应式(23)所示的化合物与由式(7)所示的化合物反应得到式(25)所示化合物，然后将式(25)表示的化合物与R6NCY(R6NCO，R6NCS)或ClCO2R6反应，即可得到式(26)或(27)所示的化合物。
R3与R4一起形成为环的化合物可以按上述步骤环化式(28)所示的化合物，即可得到。 化合物(25)与式Y＝C＝N-R6或ClC(Y)OR6的反应所用的溶剂如下所示。
有以二甲基亚砜代表的亚砜类溶剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为代表的酰胺类溶剂、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃为代表的醚类溶剂，以及以二氯甲烷、氯仿为代表的卤组溶剂。其中，优选卤素类溶剂。
反应温度在通常的冰冷以下至所使用的反应溶剂的回流温度之间，最好使用溶剂的回流温度。根据情况可在加压下进行。
反应原料的摩尔比是化合物(25)/Y＝C＝N-R6或ClC(Y)OR6化合物(摩尔比)为0.5-2.0，较佳范围为1.0-1.1。
通式(I)所示的本发明化合物中，当A为酰基的化合物时，可以如以下反应式所示，在惰性溶剂中，在适当碱的存在下，使式(30)所示的化合物与酰化荆反应即可制得。 反应中所用的溶剂如下所示有以二甲基亚砜代表的亚砜类溶剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺为代表的酰胺类溶剂、以乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃为代表的醚类溶剂，以及以二氯甲烷、氯仿为代表的卤族类溶剂。另外也可以在无溶剂条件下进行反应。反应中所用的碱，可以为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、DBU(二氮杂环十一烯。酰化剂有酰基氯、酰基溴等酰基卤，或酸酐等。
反应温度在通常的冰冷以下至所使用的反应溶剂的回流温度之间。
反应原料的摩尔比相对于化合物30而言，酰化剂在0.5-2.0范围，优选在1.0-1.1的范围。
通式(I)所示的本发明化合物中，R4为NC(N-CN)NHR9时，可以如以下反应式所示，在惰性溶剂中，使式(32)所示的化合物与碳二酰亚胺反应， 脱硫化氢后，使其与氨基氰反应，即可制得以式(33)所示的化合物。R3与R4一起形成以式(34)所示环状硫脲的化合物，也可以在同样的条件下，被引导形成以式(35)所示的化合物。
合成以式(I)所示的本发明化合物中的旋光体时，可以采用光学分割消旋体的方法(特开平3-141286号公报，美国专利5097037号公报，欧洲专利409165号公开公报)或利用不对称合成方法(特开平5-301878号公报，欧州专利535377号公开公报)，即可以完成。
如上所述，本发明人发现以式(I)所示的化合物具有极强的增加心肌收缩力的作用以及减慢心率的作用。本发明化合物没有心脏抑制作用，相反却可以增加心脏收缩力，其原因为给以可以发现具有强心作用的同等用量，即具有强烈的减少心率的作用，以此来减少心肌的氧的消耗，减少心肌的运动负担，表现出抗心绞痛作用，又因为可以延长有效不应期而具有抗心律不齐的作用。为此，考虑到与本发明有关的化合物对与心脏运动有关的氧消耗或能量消耗或代谢的影响，认为其对心脏血管疾病的治疗以及对于以减少心率作用为主的治疗是非常有用的。例如作为包含人在内的哺乳动物的抗心脏器质性病变治疗药，或引发心脏器质性病变的心脏血管疾病的治疗药物，例如作为缺血性心脏疾病治疗药、高血压治疗药，抗体液贮留剂，肺高血压症治疗剂，瓣膜症治疗药，先天性心脏疾病治疗药、心肌疾病治疗药，肺水肿治疗药，劳动性心绞痛治疗药，心肌梗塞治疗药，抗心律不齐药，抗心房纤维颤动药极为有效。
本发明提供了含有由对此治疗有效量的式(I)所示的化合物所组成的药物。
本发明有关化合物的给药形态可以是注射剂(皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内注射)，软膏剂，栓剂，喷雾剂等非经口投药或片剂，胶囊剂，颗粒剂，糖浆剂，液剂，乳剂，悬浊液等经口服投药形式。
含有本发明化合物的上述药学上或兽医学上的组合物。相对于全组成物的重量而言，含有本发明化合物约0.01-99.5％，优选0.1-30％。
与本发明有关的化合物中，或含有该化合物的组合物，还可以再含有其他的在药学上或兽医学上具有活性的化合物。另外，这些组合物中还可以含有多数的与本发明有关的化合物。
本发明的化合物在临床上的给药量因年龄、体重、病人的敏感性、症状程度等的不同而不同。一般有效的给药量为成人每日0.003-1.5g，优选0.01-0.6g左右。但根据需要还可以使用上述范围以外的量。
供给本发明的化合物可以通过常用的制药方法制成给药用的剂型。
即经口给药用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂可以使用添加剂例如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇；粘合剂例如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解荆例如淀粉、缩甲基纤维素及其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇；润滑剂例如有滑石粉、硬脂酸镁或钙、二氧化硅；润滑剂例如有月桂酸钠、甘油等调制。
注射剂、液荆、乳剂、悬浊剂、糖浆剂及气雾荆等可以用活性成分的溶剂，例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇；表面活性剂例如有山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂；悬浊剂例如有羧甲基钠盐、甲基纤维素等纤维素的衍生物、黄蓍胶、阿拉伯胶等天然橡胶类；保存剂例如有对羟基苯甲酸酯、氯化苄烷胺、山梨酸盐等来调制。
透皮吸收制剂的软膏例如可以使用白色凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙烯二醇软膏、亲水软膏、水性凝胶基剂等。
栓剂例如可以使用可可酯、聚乙二醇、羊毛酯、脂肪酸三甘油酯、可可椰子油、聚山梨酸酯等调制。
以下详细叙述本发明的实施例，但本发明并不限于这些实施例。[合成例]以下说明本发明的可以用于医药用途的化合物的合成例。参考例1旋光性7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑。
在300ml的含有40g(198mmol)6，6-二甲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并2，1，3-噁二唑的二氯甲烷溶剂中，加入2.44g(3.7mmol)(R，R)-[1，2-双(3，5-二叔丁基水杨内酯氨基)环己烷]-乙酸锰(III)(制造方法记载于特开平5-507645号公报、欧洲专利521099号公开公报中)。然后再加入1.2L次氯酸钠水溶液(活性氯5％)，一边用斯坦脱(stat)调节PH值为11.3，一边加入0.5N的氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌10小时后，停止搅拌放置一夜。用氯仿萃取反应溶液后(300mlX1，200mlX1，50mlX1)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱处理残渣(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，再次进行硅胶柱色谱处理(苯→苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，然后用60ml乙醇重结晶得到15.7g的标题化合物(收率36％)。光学纯度＞99％ee。[柱Chiral cell OJ(Dicell化学公司制)，移动相(己烷∶异丙醇＝4∶1)，检测波长UV254nm，流速1ml/分，柱温＝40℃，保持时间＝9.2分钟]参考例2参考例1中化合物的对映体使用(S，S)-[1，2-双(3，5-二叔丁基水杨内酯氨基)环已烷]-乙酸锰(III)，与参考例1同样操作，可合成参考例1的化合物的对映体。
20.8g(收率48％)，光学纯度＞99％ee[保持时间12.5分钟]合成例13-氧代-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在40℃下搅拌465mg(1.50mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-二乙胺基-6-胺基-7-硝基-2H苯并[b][吡喃、102mg(2.56mmol)氢氧化钠、32ml乙醇、6ml水、0.1ml聚乙二醇的混合溶液。在此溶液中加入2.59g(2.10mmol)6％NaOCl水溶液，搅拌15分钟。将反应液注入水中，以乙酸乙酯萃取三次。收集乙酸乙酯层，以饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。以硅胶柱色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2(v/v)处理蒸馏除去溶剂后的残渣，得到189mg(收率41％)的标记化合物。将其中一部分溶解在乙醇中，加入HCl-EtOH溶液后再加入无水乙醚，即可得到黄色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp160-164℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15(6H)，1.26(3H)，1.52(3H)，2.64-3.14(5H)，3.56(1H)，3.85(1H)，6.57(1H)，7.30(1H)合成例23-氧代-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在室温下搅拌924mg(2.88mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃、0.7ml 50％氢氧化钾、4ml二氯甲烷、10mgBu4N+Br-，一边加入4.97g(4.03mmol)6％NaOCl水溶液，反应9小时。分离有机层后，以二氯甲烷萃取二次水层，将二氯甲烷层合并，用水洗净后，用无水硫酸钠干燥。以硅胶柱色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(v/v)处理蒸馏除去溶剂后的残渣，得297mg，(收率43％)的标记化合物。将其中一部分溶解在乙醇中，加入HCl-EtOH溶液，加入无水乙醇，即可得到黄色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp210-213℃合成例37，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在140℃下加热297mg(0.93mmol)由合成例2得到的3-氧代-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑6ml乙二醇及60mg(0.93mmol)NaN3，反应1.2小时，冷却后将反应液倒入水中用氯仿萃取三次，将氯仿层合并，用无水硫酸钠干燥后馏去溶剂。以硅胶柱色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(v/v)处理残渣，得84mg(收率30％)油状的标记化合物。将其中一部分溶解在乙醇-乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到微黄色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp202-205℃合成例47，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将150mg(0.687mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、63μl(0.756mmol)吡咯烷，2ml乙醇边搅拌边回流31个小时，馏去溶剂后，用分段薄层色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v)处理残渣，得到120mg(收率60％)的标记化合物。将其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到黄色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp208-209℃合成例57，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用耐压管将300mg(1.37mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、0.53g 40％甲胺、15ml乙醇于60℃下搅拌3天，反应后馏去溶剂，用分段薄层色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)处理残渣，得到263mg(收率77％)的标记化合物。将其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到黄色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp244.5-260℃合成例67，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-氟苄基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将150mg(0.687mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、86μl(0.756mmol)、4-氟苄胺，2ml乙醇边搅拌边回流20个小时，馏去溶剂后，用分段薄层色谱层析法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2处理残渣，得到204mg(收率86％)的标记化合物。将其中一部分溶解在干燥乙醚中，加入HCl-EtOH溶液，即可得到无色结晶的标记化合物的盐酸盐。mp207-210℃合成例77，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-苄胺基-6H-吡喃并[2，3-f[苯并-2，1，3-噁二唑 使用苄胺，用与合成例6相同的操作合成标记化合物。NMR(60MHz，CDCl3，δppm)7.77(1H)，7.37-6.92(5H)，6.81(1H)，3.9-3.8(4H)，2.73(2H)，1.51(3H)，1.25(3H)合成例87，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(N-苄基-N-甲基)氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-甲基苄胺，用与合成例6相同的操作合成标记化合物。标记化合物的盐酸盐，mp148-150℃合成例9
7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-环己胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用环己胺，用与合成例6相同的操作合成标记化合物，为标记化合物的盐酸盐，mp208-210℃合成例107，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-甲基哌嗪，用与合成例6相同的操作合成，得到黄色结晶的标记化合物(收率75％)。mp225-226℃MS70(100％)，246(56％)，318(M+，13％)合成例117，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，l，3-噁二唑 使用哌嗪，用与合成例6相同的操作，得到浅黄色结晶的标记化合物(收率72％)。
mp245-246℃MS56(67％)，232(100％)，304(M+，8％)合成例127，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-苯基-1-哌嗪基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用N-苯基哌嗪，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率75％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。
MS132(100％)，308(36％)，380(M+，32％)mp 198-201℃合成例137，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-苯基-1-N-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用4-苯基哌啶，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率87％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。
MS186(21％)，307(100％)，379(M+，4％)mp 195-197℃合成例147，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用1，2，3，4-四氢异喹啉，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率80％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。
MS262(32％)，279(100％)，351(M+，4％)mp 188.5-190℃合成例157，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-吗啉基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用吗啉，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率11％)。mp185-186.5℃合成例167，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-甲氧基丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用3-甲氧基丙胺，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率60％)。
MS177(100％)，235(100％)，289(M+-18，1％)mp 175.5-178℃合成例177，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-乙氧羰丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用4-氨基丁酸乙酯，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率38％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。mp189-191℃合成例187，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-乙氧羰甲胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用甘氨酸乙酯，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率5％)，得到的是橙色油状的标记化合物的盐酸盐。合成例197，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-氯丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用3-氯丙胺，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率20％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。mp216-220℃合成例207，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-羟乙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用乙醇胺，用与合成例6相同的操作，得到标记化合物(收率89％)，得到的是无色结晶状的标记化合物的盐酸盐。mp200-204℃合成例217，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将0.82g(3.8mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑溶解于25ml 16.7％的NH3-EtOH中，在耐压玻璃管中于60℃下反应48小时，从反应液中蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱层析(溶出溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，处理残渣得到0.77g褐色固体标记化合物(收率87％)，将其一部分溶于乙醇进行重结晶，可得到纯净的无色结晶标记化合物。mp 223-225℃NMR(CDCl3＋DMS0-d6)δ(ppm)1.26(3H)，1.49(3H)，2.80-3.30(5H)，3.33(1H)，3.78(1H)，6.82(1H)，7.98(1H)MS133(50％)，163(100％)，235(M+，3％)合成例227，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入55μl(0.935mmol)异氰酸甲酯，搅拌23小时。将析出的结晶过滤，得到227mg无色结晶标记化合物(收率92％)。
mp 213-215℃MS44，202(30％)，274(M+-H2O，6％)合成例237，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲硫脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入68mg(0.935mmol)异硫氰酸甲酯，搅拌23小时。将析出的结晶过滤，得到122mg无色结晶标记化合物(收率47％)。
mp 213-215℃MS91(62％)，202(67％)，290，308(M+，27％)合成例247，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-苯脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入102μl(0.935mmol)异氰酸苯酯，搅拌4小时。将析出的结晶过滤，得到203mg无色结晶标记化合物(收率67％)。
mp 215-217℃MS93，163(56％)，321(20％)，354(M+，10％)合成例257，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-三氯乙酰脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入100μl(0.935mmol)异氰酸三氯乙酰酯，搅拌5小时。将析出的结晶过滤，得到90mg无色结晶标记化合物(收率25％)。
mp 248-250℃MS44，163(43％)，422(M+，2％)合成例267，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-氯丙脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
将400mg(1.70mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及40ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入192μl(1.87mmol)3-氯丙基异氰酸酯，搅拌5小时。将析出的结晶过滤，得到250mg淡黄色结晶标记化合物(收率41％)。
mp 83-85℃MS41(53％)，163，318(93％)，354(M+，5％)合成例277，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氯乙脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将400mg(1.70mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及40ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入200μl(1.87mmol)2-氯乙基异氰酸酯，搅拌6小时。将析出的结晶过滤，得到480mg无色结晶标记化合物(收率83％)。
mp 178-180℃MS87(57％)，163，304(78％)，340(M+，8％)合成例287，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-异丙脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑及20ml二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入92μl(0.935mmol)异氰酸异丙酯，搅拌6小时。将析出的结晶过滤，得到120mg无色结晶标记化合物(收率44％)。
mp 201-203℃MS43(40％)，202，302(20％)，320(M+，12％)合成例297，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-乙氧羰胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
将200mg(0.850mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、166μl(1.19mmol)三乙胺及20mg二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入114μl(1.19mmol)氯甲酸乙酯，搅拌21小时。用水洗反应液三次后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1(v/v))，得到227mg黄色油状标记化合物(收率87％)。
MS133(48％)，235，307(M+，25％)合成例307，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氯乙氧羰胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将400mg(1.70mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、260μl(1.87mmol)三乙胺及400mg二氯甲烷在室温下搅拌，在该溶液中加入193μl(1.87mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，搅拌21小时。用水洗反应液三次后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去溶剂后的残渣用氯仿重结晶，得到507mg浅黄色结晶标记化合物(收率87％)。
mp 164-166℃MS133(48％)，235,307(M+，25％)合成例317，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氧代-噁唑啉-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在氮气氛围下，将400mg(1.17mmol)由合成例30得到的化合物、3.24g(23.4mmol)碳酸钾、388mg(2.34mmol)碘化钾及50ml无水丙酮在室温下加热回流26小时。恢复至室温后，过滤不溶物后，在滤液中加入乙酸乙酯，用水洗三次后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1(v/v))处理所得的残渣，得到339mg褐色油状标记化合物(收率94％)。用乙酸乙酯重结晶其中一部分，得到黄色结晶。
mp 177.5-180℃MS43(25％)，272，287(65％)，305(M+，8％)合成例32
7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氧代-3-咪唑啉-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例27所得的化合物，用与合成例31相同的操作，得到无色结晶的标记化合物(收率34％)。mp251-252.5℃合成例337，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-环己脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用并氰酸环己酯，用与合成例22相同的操作，得到无色结晶的标记化合物(收率28％)。mp203-206℃合成例34
7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(叔丁脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用异氰酸叔丁酯，用与合成例22相同的操作，得到无色结晶的标记化合物(收率52％)。mp203-205℃合成例357，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-甲氧羰胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用氯甲酸甲酯，用与合成例29相同的操作，得到黄色油状的标记化合物(收率19％)。合成例367，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(叔丁硫脲基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用异硫氰酸叔丁酯，用与合成例23相同的操作，得到标记化合物(收率57％)。合成例377，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氧代六氢咪啶-1-基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例26所得到的化合物，用与合成例31相同的操作，得到无色结晶的标记化合物(收率39％)。mp233-234℃合成例387，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-氯丙氧羰胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用3-氯丙基氯甲酸酯，用与合成例30相同的操作，得到黄色油状的标记化合物(收率100％)。合成例397，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氧代四氢噁嗪-3-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用合成例38所得的化合物，与合成例31相同操作，得到无色结晶标记化合物(收率34％)。mp220-223℃合成例403-氧代-7，8-二氢-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
在103mg(0.34mmol)由合成例1得到的化合物中，加入1ml吡啶、130mg 1.27mmol)醋酐，在80-90℃下搅拌2小时。冷却后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)处理所得的残渣，得到90.4mg黄色固体标记化合物(收率77％)。合成例417，8-二氢-6，6-二甲基-7-羰基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在3g苯中溶解310mg(1.01mmol)由合成例1得到的化合物，加入0.2g(1.2mmol)三乙基磷酸酯，在60℃下加热1小时后，恢复至室温，搅拌一夜，减压蒸馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)处理所得的残渣，得到267mg黄色固体的标记化合物(收率91％)。合成例427，8-二氢-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
在220mg(0.75mmol)由合成例41得到的化合物中加入2ml吡啶、0.29g(2.8mmol)醋酐，在80-90℃下搅拌2小时。冷却后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3(v/v)Rf＝0.3)处理所得的残渣，得到209.1mg浅黄色固体的标记化合物(收率83％)。合成例437，8-二氢-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-(1-哌吡啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用合成例3所得的化合物，与合成例42相同操作，得到黄色结晶的标记化合物(收率100％)。mp158-160℃合成例447，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(4-二乙氧丁胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑
使用4-胺丁基甲醛二乙基缩醛，与合成例6相同操作，得到褐色油状的标记化合物(收率93％)。合成例457，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-羟吡咯烷基-1-基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在316mg(0.832mmol)由合成例44得到的化合物中加入1ml 2.5N盐酸及2ml 1，4-二噁烷，在室温下反应3小时后，加入碳酸钠水溶液，水合后，用二乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂；乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.5)处理所得的残渣，得到黄色油状的标记化合物(收率40％)。合成例467，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(3-羟丙胺基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 在80.6mg(0.209mmol)合成例17得到的化合物的盐酸盐中，加入18.4mg(0.460mmol)氢氧化钠，1ml水及4ml乙醇配成的溶液，在室温下反应3小时。加入1N的盐酸使其成酸性，用二乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到无色油状的标记化合物。合成例477，8-二氢-6，6-二甲基-7-乙酰氧基-8-胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将240mg(1.10mmol)7，8-二氢-6，6-二甲基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑溶解于5ml二氯甲烷中，在此溶液中加入5ml乙腈、0.5ml BF3-二乙醚混合物，在室温下反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.3)处理所得的残渣，得到152mg的黄色油状标记化合物(收率50％)。
MS163(53％)，188(100％)，277(M+，4％)合成例487，8-二氢-6，6-二乙基-7-羟基-8-(1-六哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将87.7g(0.36mmol)7，8-二氢-6，6-二乙基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑、61mg(0.72mmol)哌啶及2ml乙醇，边搅拌边回流20小时，馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1(v/v)Rf＝0.3)处理所得的残渣，得到30mg黄色油状的标记化合物(收率25％)。合成例497，8-二氢-6，6-二乙基-7-羟基-8-氨基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用7，8-二氢-6，6-二乙基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑，用与合成例21同样的操作，得到无色结晶的标记化合物(收率44％)。mp122-124℃合成例507，8-二氢-6，6-二乙基-7-羟基-8-甲脲基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用由合成例49所得的化合物，用与合成例22同样的操作，得到褐色油状的标记化合物(收率89％)。合成例517，8-二氢-6，6-二乙基-7-乙酰氧基-8-胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 使用7，8-二氢-6，6-二乙基-7，8-环氧基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑，用与合成例47同样的操作，得到浅黄色结晶的的标记化合物(收率62％)。mp92-95℃合成例527，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(2-氰基-3-叔丁基-1-胍基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑 将100mg(0.29mmol)由合成例36得到的化合物、97mg(0.37mmol)三苯基磷、40μl四氯化碳、40μl(0.29mmol)三乙胺、1ml二氯甲烷所组成的溶液加热回流4小时，减压蒸馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2(v/v)Rf＝0.1)处理所得的残渣，得到77mg浅黄色结晶的标记化合物(收率40％)。
将122mg(0.39mmol)该化合物与21mg(0.50mmol)氨基氰、2ml四氯呋喃、20mg二异丙基乙胺所组成的溶液于室温下搅拌14小时，过滤析出的结晶，得到122mg浅黄色结晶的标记化合物(收率80％)。mp146-148℃合成例537，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-1，2，3-三唑 将0.14g(0.44mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于23.7g乙醇中，以0.10g 5％的钯-碳作为催化荆，搅拌下、室温、一个大气压下进行3小时氢加成反应。将反应液抽滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂，即可得到0.12g深红色油状物3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-哌啶基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率95％)，该物质由于不稳定所以立即用于其后的重氮化反应。
将上述全部的二氨基化合物溶解于0.13g乙酸及0.23g水的混合溶液中，在室温下一次性加入溶有35mg(0.51mmol)亚硝酸钠的0.15g水溶液。确认发热后在80℃水浴上加热1分钟。在此反应混合物中加入20ml水、0.13g氢氧化钠、4.0g氯化钠后，用40ml乙酸乙酯萃取3次，将乙酸乙酯层合在一起，用无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸馏除去溶剂后得到0.10g黄红色粉末，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)精制其中的90mg，得到80mg浅黄褐色粉末的标记化合物(二过程合计收率72％)。
MS284(M+-H2O，18％)，230(M+-72，100％)，84(5％)合成例547，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-1，2，3-三唑 将0.20g(0.65mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-吡咯烷基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于34.9g乙醇中，以0.15g 5％的钯-碳作为催化剂，搅拌下、室温、一个大气压下进行3小时氢加成反应。将反应液抽滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂，即可得到170mg深红色油状物3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-吡咯烷基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率94％)。
将上述全部的二氨基化合物溶解于0.19g乙酸及0.34g水的混合溶液中，在室温下一次性加入溶有52mg(0.75mmol)亚硝酸钠的0.22g水溶液。确认发热后在80℃水浴上加热3分钟。然后与合成例53一样进行后处理，得到160mg黄褐色粉末的标记化合物(二过程合计收率85％)MS288(M+，3％)，270(M+-H2O，3％)，216(M+-72，88％)，188(M+-100，100％)，70(22％)合成例557，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-二乙胺基-6H-吡喃并12，3-f]苯并-1，2，3-三唑 将0.20g(0.65mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-二乙胺基-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于34.9g乙醇中，以0.15g 5％的钯-碳作为催化剂，搅拌下、室温、一个大气压下进行2.5小时氢加成反应。将反应液抽滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂，即可得到0.15g黑褐色油状残渣3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-二乙胺基-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率83％)。
将上述全部的二氨基化合物溶解于0.19g乙酸及0.34g水的混合溶液中，在室温下一次性加入溶有52mg(0.75mmol)亚硝酸钠的0.22g水溶液。确认发热后在80℃水浴上加热3分钟。然后与合成例53一样进行后处理，得到70mg浅褐色粉末的标记化合物(二过程合计收率37％)MS(FAB)291〔(M＋H)+〕合成例567，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-哌啶基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 将0.28g(0.87mmol)3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-哌啶基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃溶解于44.8g乙醇中，以0.20g 5％的钯-碳作为催化剂，搅拌下、室温、一个大气压下进行3小时氢加成反应。将反应液抽滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂，即可得到0.24g深红色油状物3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-哌啶基)-6，7-二氨基-2H-苯并[b]吡喃(收率95％)。在此物中加入0.12g(0.86mmol)亚硫酰苯胺及4g苯，加热回流2.5小时，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶3)处理残渣，得到60mg黄色固体的标记化合物(收率23％)MS84(85％)，247(100％)，319(M+，2％)合成例57
7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 使用3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(1-吡咯烷基)-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃，与合成例56同样操作，得到浅褐色油状的标记化合物(收率25％)合成例587，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-二乙胺基-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噻二唑 使用3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-二乙胺基-6-氨基-7-硝基-2H-苯并[b]吡喃，与合成例56同样操作，得到浅褐色油状的标记化合物(收率17％)合成例59
(-)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑[合成例4的化合物的旋光(_)体] 在15.0g(68.7mmol)的由参考例1得到的化合物的60ml乙醇溶液中加入14.7g(206.2mmol)吡咯烷，加热回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入100ml水，用氯仿萃取(100mlX1，30mlX2)。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(苯∶乙酸乙酯＝5∶→ 4∶1)处理残渣，用苯-己烷(1∶2)重结晶得到的结晶，得到13.8g黄色结晶状的标记化合物(收率69％)。
在13g(44.9mmol)标记化合物的240ml乙醇溶液中加入240ml盐酸-甲醇(10％)，在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂。用250ml 2-丙醇使其结晶，得到11.5g无色结晶的标记化合物的盐酸盐(收率78％)mp＞200℃(分解)合成例60(+)7，8-二氢-6，6-二甲基-7-羟基-8-(1-吡咯烷基)-6H-吡喃并[2，3-f]苯并-2，1，3-噁二唑[合成例4的化合物的旋光(+)体] 与合成例59同样操作，得到15.0g黄色结晶状的标记化合物(收率58％)。另外，可同样得到12.9g无色结晶的标记化合物的盐酸盐(收率82％)mp＞200℃(分解)[制剂例]制剂例1片剂合成例化合物410g乳糖260g微晶纤维素 600g玉米淀粉350g羟丙基纤维素100gCMC-Ca 150g硬脂酸镁 30g总量 1,500g按常法混合上述成分，制造每片中含有1mg活性成分的糖衣片10,000片。制剂例2胶囊剂合成例化合物410g乳糖440g微晶纤维素1,000g硬脂酸镁 50g总量 1,500g按常法混合上述成分后，填充入明胶制成的胶囊中，制得胶囊10,000个，每个胶囊中含有1mg活性成分。制剂例3软胶囊剂合成例化合物4 10gPEG400479g饱和脂肪酸甘油三酸酯1,500g薄荷油 1g聚山梨酸酯80 10g总量2,000g按常法混合上述成分，填充入3号软明胶的胶囊中，制得胶囊10,000个，每个胶囊中含有1mg的活性成分。制剂例4软膏合成例化合物4 1.0g体石蜡 10.0g十六烷醇 20.0g白色凡士林 68.4g对羟基苯甲酸乙酯0.1g1-薄荷醇0.5g总量 100.0g按常法将上述成分混合，制成1％的软膏。制剂例5栓剂合成例化合物41gWitepsol H15*478gWitepsol W35*520g聚山梨酸酯80 1g总量 1,000g(*甘油三酸酯类化合物商标名Witepsol)按常法溶融混合上述成分，注入栓剂成型容器中，冷却固化制成1000个含有1mg活性成分的栓剂。制剂例6注射剂合成例化合物4 1mg注射用蒸馏水5ml使用时，溶解后使用。[药理实验例]对心肌收缩力的效果试验方法从雄性的哈特莱系豚鼠中取出心脏，在通有95％O2/5％CO2的气体的Kreb Henseleit液体中分离左心房。将标本以0.5g的张力悬挂在温度保持在31℃充满营养液的器官浴中。心肌收缩力是通过双极铂电极，经壁对左心房施加电刺激[(刺激条件电压为能产生收缩的域值电位的2倍(V)，刺激时间，3(m秒)，刺激间隔1(Hz))1而产生的，记录所产生的收缩张力。
在交换营养液的同时使其平衡化，之后求得在标本上累积的适用异丙肾上腺素的最大收缩反应。洗净药物后，一边交换营养液，一边平衡化60分钟，然后观察各适用化合物的作用。
预先以异丙肾上腺素的最大反应作为100％，将分别使用各化合物100μM及300μM时的作用结果以变化率％表示。结果与本发明有关的化合物依赖浓度表现出强烈的心肌收缩力的增加作用。
试验结果1对心肌收缩力的效果
对心率的效果试验方法从雄性的哈特莱系豚鼠中取出心脏，在通有95％O2/5％CO2的气体的Kreb Henseleit液体中分离左心房。将标本以1g的张力悬挂在温度保持在31℃充满营养液的器官浴中。
在交换营养液的同时使其平衡化，之后求得在标本上累积的适用并丙肾上腺素的最大的收缩反应。洗净药物后，一边交换营养液，一边平衡化60分钟，然后观察各适用化合物的作用。
预先以异丙肾上腺素的最大反应作为100％，分别使用各化合物100μM及300μM时的作用结果以变化率％表示。结果与本发明有关的化合物依赖于浓度表现出对心率减少的作用。试验结果2对心率的效果<
对麻醉犬的心功能的效果试验方法用戊巴比妥钠麻醉雌雄杂种犬，进行人工呼吸。从右大腿动脉插入插管至腹部大动脉，借助压力转换器，通过应力压力增幅器来测定血压。用血压波形作为引发物，通过瞬时心拍波形测定心率。从左颈动脉插入导管压力转换器至左心室内，借助应力压力增幅器测定左心室内压力。左心室内压的瞬间微分值(左心室收缩期压力的激发速度，LV dp/dl max)是借助微分单元对左心室内压进行微分求得的。将药物溶解于聚乙二醇400、乙醇及水中(混合比2∶3∶5)，经由左桡侧皮静脉插入的插管投入静脉。另外，可确认单独的溶剂对心脏机能及血压无任何影响。结果本发明化合物对血压没有影响，具有强烈的增加心肌收缩力及减少心率的作用。试验结果3麻醉犬静脉内给以化合物59(合成例序号)(化合物4的一体)的效果；相对于给药前值的各变化率(％)、3例的平均值
权利要求
1.一种心脏器质性病变治疗药，含有以式(I)表示的化合物及其光学异构体、立体异构体及能成盐的化合物的药学上允许的盐， [式中，X1及X2可以不存在，或是表示氧原子；X为氧原子、硫原子、氮原子(该氮原子可被氢原子或C1-C4烷基所取代)、C(O)，C(S)或C(N-CN)；A表示氢原子、羟基或OC(O)R5(R5表示C1-C4的烷基)、或与B一起表示单键；B表示氢原子，或与A一起表示单键；R1及R2可互为相同或不同，表示氢原子或C1-C4的烷基，或R1与R2一起表示可被C1-C4的烷基所取代的1，4-丁撑或1，5-戊撑；R3及R4可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y)ZR6(Y表示氧原子、硫原子或NR7(R7表示氢原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或CO2R8(R8表示C1-C4的烷基))、Z表示氧原子、硫原子或NR9(R9表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R6表示氢原子、C1-C8的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的链烯基{该链烯基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C2-C6的炔基{该炔基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、或R3与R4一起表示为1，4-丁撑或1，5-戊撑{该丁撑或戊撑可分别任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基取代)、卤素原子、OR10(R10表示氢原子、C1-C4的烷基、COR11(R11表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、或R3与R4同时表示为(CH2)mX4(CH2)1(m与1可分别为1、2、3，但其合计为3、4、5。X4为氧原子、硫原子或NR12(R12为氢原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基所取代)))、或R3与R4同时表示为(CH2)nZC(＝Y)(n为2、3、4、Z、Y与上述相同)]。
2.一种心脏器质性病变治疗药，含有以式(II)表示的化合物及其光学异构体、立体异构体及能成盐的化合物的药学上允许的盐， [式中，X6或者不存在，或表示氧原子；X5表示为氧原子、硫原子或氮原子(该氮原子可被氢原子或C1-C4烷基所取代)；A1表示氢原子、羟基或OC(O)R17(R17表示C1-C4的烷基)；B1表示氢原子；R13和R14可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-C4的烷基；R15和R16可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、C(＝Y1)Z1R18(Y1表示氧原子、硫原子或NR19(R19表示氢原子、氰基、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR20(R20表示氢原子、C1-C6的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、R18表示氢原子、C1-C8的烷基{该烷基可被卤素原子、羧基、C2-C4烷氧羰基、羟基、C1-C4烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、C3-C6的环烷基{该环烷基可被卤素原子、羧基、C2-C5的烷氧羰基、羟基、C1-C4的烷氧基、CH(OR)2(R表示C1-C4的烷基)、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、甲酰基、氰基或硝基任意取代}、苯基(可任意被卤素原子、羟基、或C1-C4的烷氧基所取代)、当R15与R16一起表示为1，4-丁撑或1，5-戊撑{该丁撑或戊撑可分别任意被C1-C4的烷基、苯基(可任意被卤素原子、羟基或C1-C4的烷氧基取代)、卤素原子、OR21(R21表示氢原子、C1-C4的烷基、COR22(R22表示C1-C4的烷基)、硝基、SO3H或PO3H2)所取代}、R15与R16一起表示为(CH2)oX7(CH2)p(o与p可分别为1、2、3，但其合计为3、4或5。，X7为氧原子、硫原子或NR23(R23为氢原子、C1-C4的烷基或苯基(可任意被卤原子、羟基或C1-C4的烷氧基所取代)))、R15与R16一起表示为(CH2)QZ1C(＝Y1)(Q为2、3、4，Z1、Y1与上述相同)]。
3.权利要求2中记载的心脏器质性病变治疗药，式(II)中的R15表示氢原子，R16表示C(＝Y2)NHR24(Y2表示氧原子、硫原子或N-CN，R24表示苯基、苄基C1-C8的直链或支链烷基)。
4.权利要求2中记载的心脏器质性病变治疗药，式(II)中的R15与R16一起表示(CH2)KNHC(＝Y3)(K为2、3或4，Y3表示氧原子、硫原子或N-CN)。
5.权利要求2中记载的心脏器质性病变治疗药，式(II)中的R15与R16都表示C1-C6的烷基。
6.权利要求2中记载的心脏器质性病变治疗药，式(II)中的R15与R16都表示(CH2)4或(CH2)5。
全文摘要
一种强心药，其有效成分为以式(I)表示的化合物基能形成盐的化合物的药学上允许的盐。这些化合物具有强力的增强心肌收缩力的作用及降低心率的作用，且因为低毒性所以作为强心药非常有用。[式中，X
文档编号A61K31/422GK1120313SQ94191620
公开日1996年4月10日 申请日期1994年4月1日 优先权日1993年4月2日
发明者濑户净智, 松本浩郎, 上川路益昌, 生赖一彦, 山下徹, 增田幸则 申请人:日产化学工业株式会社