专利名称：用橙皮甙元控制皮脂和治疗痤疮的方法
技术领域：
本发明涉及哺乳类皮肤和头皮的皮脂控制和治疗痤疮的领域。具体地说，本发明涉及人皮肤和头皮的皮脂控制和治疗痤疮和相关的毛囊皮脂腺紊乱的方法。
毛囊皮脂腺是哺乳类皮肤和头皮上油脂的主要来源，因而，控制皮脂腺活性(皮脂分泌)的益处包括降低毛发和皮肤的油脂水平。
皮脂分泌也与痤疮有关。痤疮是一种皮脂腺疾病，其特征是粉刺、丘疹、发炎性结节和浅表的充脓囊肿。痤疮的发生过程及严重程度取决于激素、角化作用、皮脂形成和细菌之间的相互作用。痤疮通常始自青春期，由于血循环中雄激素水平之增高，使得皮脂腺增大，皮脂的合成活性提高。也可发生滤泡过度角化，导致毛囊皮脂滤泡的受限制，因而形成粉刺和脓液。粉刺中含有皮脂，蛋白碎屑和厌氧微生物，包括痤疮丙酸菌。痤疮丙酸菌在皮脂部位生长旺盛，痤疮丙酸菌还产生炎症性的游离脂肪酸(FFA)。游离脂肪酸可以在囊泡壁上引起刺激，使得囊泡壁破裂，进而诱导炎症损伤。在严重情况下，这种损伤愈合时会形成瘢痕。
目前治疗痤疮的方法包括对感染的皮肤的一般局部施用洗液和软膏，以及定位(点)局部治疗。用于此类治疗的产品包括苯甲酰过氧化物、硫间苯二酚、水杨酸和反式视黄酸。由于药效光、少美感以及对于皮脂的产生缺乏作用，使得这些产品的治疗价值受到限制。
降低皮脂产生的其它有效的治疗痤疮的方法包括使用抗雄激素，顺式视黄酸。然而由于不希望有的全身性副作用，例如致畸作用，垂体功能障碍和雄性不育疮，目前的使用只限于酸严重的痤疮病例。抗微生物剂在治疗痤疮中有时也是有效的，因为它们可控制痤疮丙酸菌的生长。由于抗微生物剂不能影响皮脂的产生，故其有效性亦有限。
本发明之目的是提供哺乳类皮肤痤疮的治疗方法。
可降低皮脂的治疗哺乳类皮肤的痤疮，但无不希望有的与抗雄激素或视黄酸类相关的全身性副作用的治疗哺乳类皮肤痤疮的方法，也是本发明的目的。
本发明的另一目的是通过控制皮脂之生成而减少油脂性皮肤、油脂性头皮或头发的方法。
本发明的再一目提提供可控制痤疮丙酸菌生长的治疗哺乳类皮肤痤疮的方法。
本发明涉及治疗易患或已患痤疮的哺乳类皮肤上痤疮的方法，该方法包括施用含有安全和有效量的橙皮甙元或其药用盐的组合物，橙皮甙元的结构式为
本发明还涉及由于增加了皮脂的产生而导致哺乳类皮肤和头皮上出现的油脂状况的治疗方法。
业已发现，本发明中含有橙皮甙元的组合物可降低皮脂产生，优先分配到皮脂腺中以促进皮脂抑制活性，控制痤疮丙酸菌的生长和活性，有抗炎活性，并且缺乏不希望有的与抗雄激素有关的全身性副作用，此外，橙皮甙元在肠胃道中仍保留蛋白水解活性，因而除可局部给药外还可以口服剂型有效地被释放。
这里所用的“局部施用”是指直接施于或涂于外表皮上。
这里所用的“药用”是指盐类、药物、药品或惰性成分，它们适于与人或低等动物的组织接触，不会有不适当的毒性，不相容性、不稳定性、刺激性、过敏性反应等等，有合理的效果/风险比。
这里用的“安全和有效量”是指在待治疗的状况下，化合物或组合物用量足以能明显地引起阳性结果，但在正确的医疗诊断范围内足以避免严重的副作用(合理的效果/风险比)。化合物或组合物的安全和有效量将随待治疗的具体状况，患者年龄、体征、病情、治疗持续时间，现行治疗的性质，所用的特定化合物或组合物，所用的特定药用载体等因素在护理医生的知识和专门技能内而变化。
这里所用的“治疗皮脂腺活性”系指防止阻止和(或)中止皮脂的产生。
这里所用的“治疗痤疮”系指防止、阻止和(或)中止痤疮生成的过程。
这里所用的“痤疮治疗剂”系指能够防止、阻止和(或)中止痤疮生成过程的有效成分。有效成分本发明涉及一种局部施用安全和有效量的橙皮甙元或其药用盐治疗哺乳类皮肤痤疮的方法，橙皮甙元的结构为 本发明也涉及用橙皮甙元来控制皮脂的产生，从而降低哺乳类皮肤和头皮中的油脂水平。
橙皮甙元的优选的药用盐包括碱金属盐，如钠和钾盐碱土金属盐，如钙和镁盐；无毒的重金属盐；铵盐和三烷基铵盐，如三甲基铵盐和三乙基铵盐。
本发明的方法包括将组合物给哺乳类口服或局部施用于其皮肤和头皮上，该组合物含有作为治疗痤疮、油性皮肤和头皮的有效成分的橙皮甙元以及药用载体。药用载体除上述的有效成分外，本发明的药物组合物主要含有药用载体。这里所用的“药用载体”是指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或适合于人或低等动物服用的封装物质。这里所用的“相容性”是指药物组合物中的成分能够与本发明化合物相兼容和在通常的应用条件下没有使药物组合物的药效明显降低的相互作用。因此，药用载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它适于给待治疗的人或低等动物服用。
可作为药用载体的某些例子有糖，如乳糖葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，纤维素乙酸酯；粉状西黄蓍胶，麦芽糖，明胶，滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油如花生油，棉籽油，蔴油，橄榄油，玉米油和可可油；多元醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，和聚乙二醇；糖；藻酸；无热源水；等渗食盐水溶液；磷酸盐缓冲溶液；可可豆脂(栓剂基质)；乳化剂，如吐温和其它用于药用制剂中的无毒的相容性物质。还可用润湿剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠，以及色素，矫味剂，赋形剂，片剂基质，稳定剂，抗氧化剂和防腐剂。其它相容的药用添加剂及活性剂(如非甾体抗炎药，止痛药；肌肉松弛剂)也可含于本发明组合物所用的药用载体中。例如，皆知的局麻药可含于药用载体中(例如苄醇，普鲁卡因，利多卡因)。
与本发明化合物合用的药用载体的选择，基本上取决于给药方式。服用本发明化合物的优选方式是口服和局部应用，适宜的局部应用的药用载体是那些适用于霜剂、凝胶、溶液、洗剂等基质。用于口服的载体是适于制成片剂和胶囊的载体。
与本发明化合物合用的药用载体的使用浓度应足以产生提供颗粒大小与剂量的关系。药用载体的总用量优选为大约占本发明药物组合物重量和60％到99.99999％，较优选的是大约80％到99.99％，更优选的是大约90％到99.95％，最优选的是大约95％到99.9％，还优选的是大约98％到99％。本发明有代表性的组合物述于后面的实例中。
适于制备口服和局部施用的剂型单位的药用载体是本领域已知的。对它们的选择取决于次要的考虑，如味道、价格和(或)贮存稳定性，这些对于本发明目的不是至关重要的，本领域的技术人员是容易完成的。用于本发明组合物中的药用载体将于后面详述。A.口服剂型可使用各种口服剂型，包括固体剂型如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂和微囊。这些口服剂型含有安全有效量，通常至少大约5％，优选大约23％到50％。本发明化合物压成的片可为素片、糖衣片或包膜片，其中含有粘合剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、色素、矫味剂、防腐剂、流动剂和熔融剂。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳化液、悬浮液和含有适宜的溶剂、防腐剂、乳化剂，悬浮剂，稀释剂，增甜剂，熔融剂，色列和矫味剂，由非泡腾颗粒重新构成的溶液和(或)悬浮液。口服优选的载体包括明胶和丙二醇。可用于制备口服剂型的药用载体和赋形剂的具体实例叙述于美国专利3903297(Robert，1975年9月2日颁布)，这是引用作为参考文献。制备固体口服剂型的技术及组合物由Marshall在“Solid Oral DosageForms”Moderm pharma ceutics Vol.7(Bamker和Rhodes编)1979年P359～427中叙述了，这里引用作为参考。用于制备片剂(压制的和模制的)，胶囊(硬和软胶囊)和丸剂的方法叙述于雷明顿药物科学(Arthar Osol编)1980,1553～1593，这里引用作为参考。
优选的口服剂型是含有本发明安全有效剂量的化合物的片剂、胶囊等。优选的口剂型每剂量单位含本发明化合物大约为10mg～3500mg，较优选的是大约25mg～1000mg，更优选的是50mg～600mg。局部用药剂型本发明组合物也可局部用于生物体，即将组合物直接涂布于皮肤上。本发有所用的局部用组合物包括适于局部施用于哺乳类皮肤上的组合物，该组合物含有安全有效量的橙皮甙元或下述有效成分的混合物以及药用局部用栽体。本发明组合物中含有效成分大约0.01％～20％，优选为大约0.05％～15％，更优选为大约0.2％～10％，还优选为大约1％～5％。
本发明局部用组合物可制成各种药品形式，它们包括(但不限于)洗剂、霜剂、凝胶、膏剂、喷雾剂、油膏剂、硬膏剂、冻剂和化妆品。这此药品剂型可含数种栽体系统，包括(但不限于)溶液、乳剂、凝胶、固体和脂质体。
本发明局部用组合物为溶液时，有代表性的是包括药用水性或有机溶剂。“药用有机溶剂”是指可以分散或溶解橙皮甙元并具有可接受的安全性(如刺激性和致敏性)的溶剂。水是优选的溶剂。适宜的有机溶剂的实例有丙二醇，聚乙二醇(200～600)，聚丙二醇(425～2025)，1，2，4—丁三醇，山梨醇脂，1，2，6—三醇，乙醇、异丙醇、丁三醇及其混合物。本发明的这些溶液优选含有橙皮甙元大约0.01％到15％，更优选为大约0.1％～10％，可接受的含水或有机溶剂量优选为大约80％～99.99％，更优选为90％～99％。
若本发明局部用组合物制成气雾剂并喷施在皮肤上，则在溶液中加入气体驱动剂。气体驱动剂的实例包括(但不限于)低分子量的氯代或氟代烃。用作气体驱动剂的更详尽的说明见Sagarin化妆品科学与工艺学，第2版，Vol.2，pp443～465(1972)。
本发明的局部用组合物可制成含润肤剂的溶液。这类组合物优选含橙皮甙元大约为0.05％～5％，含药用润肤剂大约2％～50％。这样的组合物优选用橙皮甙元的脂质可溶性盐，如钙盐。
这里所用的“润肤剂”，是用于预防或解除皮肤干燥以及保护皮肤的物质。多种适宜的润肤剂是已知的，可用于此。Sagarin在化妆品科学与工艺学，第二版Vol.1，pp32～43(1972)中包括了许多适宜物质的实例，这里引证以备参考。
用溶液载体系统可制成洗剂。有代表性的洗剂中含橙皮甙元大约为0.01％～20％，优选为0.1％～10％；含润滑剂大约1％～20％，优选为大约5％～10％；含水量大约50％～90％，优选为60％～80％。
另一种用溶液载体系统制成的产品是霜剂。有代表性的霜剂中含橙皮甙元大约为0.01％～20％，优选为大约0.1％～10％；含润肤剂大约为5％～50％，优选为大约10％～20％；含水量大约45％～85％，优选为50％～75％。
还有一种用溶剂载体系统制成的产品是油膏剂。油膏剂可含有动物或植物油或半固体状烃类(含油的)作为单基质。油膏剂中也可含有吸收性油膏基质，该基质可吸收水形成乳剂。油膏载体也可以是水溶性的。油膏剂可含橙皮甙元大约0.05％～10％，含润肤剂大约2％—10％，还有大约0.1％—2％的增稠剂。这里所用的增稠剂的更详尽的说明见Sagarin著化妆品科学与工艺学，第2版，Vol.1，pp72～73(1972)。
若载体制剂为乳剂，在载体系统中含乳化剂优选约为1％—10％，较优选为大约2％—5％。乳化剂可为非离子型、阴离子型和阳离型三种，适宜的乳化剂的说明例如参见美国专利3755560(Dickert等人1973年8月28日颁布)；美国专利4,421769，(Dixon等人，1983年12月20日颁布)；以及McCutcheon著洗涤剂和乳化剂，北美版(317～324页(1986)，在此引用以供参考。虽然可用多种乳化剂，但优选的乳化剂为阴离子型或非离子型。
洗剂和霜剂可制成乳剂和溶液。有代表性的这类洗剂含橙皮甙元大约为0.01％到20％，优选为大约0.1％～10％；含乳化剂大约为1％～20％，优选大约为5％～10％，也可优选为大约0.5％～5％。这类霜剂中有代表性的含橙皮甙元大约为0.01％～20％，优选为0.1～10％；含润肤剂大约1％～20％，优选为5％～10％；含水大约为20％～80％，优选为大约30％～70％，含乳化剂大约为1％～10％，优选为大约2％～5％。
水包油和油包水型的单乳剂皮肤保护制剂如洗剂和霜剂是化妆业中皆知的，可用于本发明中。多相乳剂组合物如水包油油包水型(如于1981年3月3日颁布的Fakuda等人的美国专利NO 4254105中所公开的，这里引用以便参考)在本发明中也是有用的。一般而言，这种单乳剂或多相乳剂中主要成分是水、润肤剂和乳化剂。
三元乳剂载体系统含有的成分是硅油包水水包油型流体乳剂组合物，是(如于1990年10月20日颁布的Figneroa的美国专利No.4960764中所公开的)也可用于本发明。该三元乳剂载体系统优选与大约0.01％～20％，更优选大约0.1％～10％的橙皮甙元组合制成本发明有用的局部用组合物。
用于局部用组合物中的另一种乳剂载体系统是微乳剂载体系统。这一系统中含角鲨烷大约9％～15％；含硅油大约25％～40％；含脂肪醇大约8％～20％；含聚氧乙烯脱水山梨醇单脂肪酸(可以商品名吐温购得)或其它非离子型聚合物大约15％～30％；含水大约7％～20％。这样的载体系统优选含橙皮甙元大约为0.1％～10％。
脂质体制剂也是本发明的有用组合物。制备这种组合物可按照Mezei和Gulasekhararn在J.of pharmacentics and pharmaco logyVol.34(1982)，pp473～474所栽的“脂质体一外用途径的选择性药物转输系统”(这里引用以供参考)中所述的方法或其改进方法先将橙皮甙元与磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和水混合。用于形成脂质体的适宜组合物的表皮用脂质可用磷脂代替。然后将该脂质体制剂掺混到上述局部用载体系统(例如，凝胶或水包油乳剂)中以制成脂质体制剂。最后的制剂含橙皮甙元优选大约为0.1％～20％，更优选为大约0.1％～10％。局部用脂质体的其它组合物和药学用途叙述于M.Mezei“作为皮肤用药的转输系统的脂质体”，Topics inpharmaceutical seiences(D.D.Breimert和P.Speiser编)Eiseier Sci-ence publishers，B.V.New York，NY，1985，pp.345～358，这里引用以供参考。
如果用于本发明的局部用组合物的剂型是凝胶或化妆膏，则这种组合物可通过加入适当量的增稠剂(如上面所公开的)到霜剂或洗剂中来配制。
本发明的局部用组合物中除上述的成分外，还可含有多种另外的一定浓度的常规用于局部用组合物中的油溶性物质和(或)水溶性物质。
在本发明有用的组合物中也可有各种水溶性物质，包括润湿剂，蛋白质、多肽、防腐剂或碱性物质。此外，本发明以局部用组合物中也可含有化妆品常规用的辅助剂，如染料。遮光剂(如二氧化钛)，色料和香料。
本发明局部用组合物也可含有安全有效量的助透剂，助透剂的优选含量大约是1％到5％。
其它常规的护肤产品的添加剂也可含于本发明的局部用组合物中。例如，可以使用胶原、透明质酸、弹性蛋白、水解产物，樱草油、西蒙得木油、上皮生长因子，大豆甙原，粘多糖和它们的混合物。
本发明的局部用组合物中也可含有各种维生素，例如，可以使用维生素A及其衍生物，维生素B2，生物素，泛酸，维生素D和它们的混合物。
洗涤组合物本发明用于皮肤和头皮的洗涤组合物中除含有橙皮甙元外，还有化妆品常规用的表面活性剂。“化妆品常规用表面活性剂”是指那些不仅是有效的洗涤剂，而且在应用时无毒，无刺激性，无过敏反应等的表面活性剂。而且，表面活性剂必须可与橙皮甙元兼容，不会因相互作用而明显降低该组合物治疗痤疮和控制皮脂产生的效果。
本发明的洗涤组合物中含有橙皮甙元优选大约为0.01％～20％，更优选为大约0.1％～10％，含化妆品用表面活性剂优选大约为1％—90％，更优选为大约5％—10％。
该洗涤组合物的物理形态并不十分重要。例如该组合物可以制成香皂，清洁液，洗发液，清洁膏或摩丝。最优选为香皂，因为它是洗皮肤用的最普通的洗涤剂。冲洗用洗涤组合物，如洗发液，需要有转输系统以便足够量的橙皮甙元沉积到皮肤和头皮上。优选的转输系统包括用不溶物复合物。更详细的叙述见美国专利4835146(Barford等人，1989年5月30日颁布)，在此引用以供参考。
本发明组合物中表面活性剂成分可选自阴离子型，非离子型、两性离子型、两性型和两性的表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。这些表面活性剂对于洗涤剂领域的技术人员来说是皆知的。
本发明的洗涤组合物可任选地含有有效量的常规用于洗涤组合物的物质，可用的表面活性剂的非限定性实例有异鲸脑制品—20，甲基可可酰牛磺酸钠，甲基油酰牛磺酸钠，十二烷基硫酸钠。参见美国专利NO.4800197(Kowcz等人，1989年1月24日颁布)，这里引用以供参考。其它许多表面活性剂的实例叙述于Mc.Cutcheon著洗涤剂和乳化剂，North America版(1986)，Allured出版公司出版，这里引用以供参考。组合有效成分A.抗炎剂抗炎剂作为有效成分可与橙皮甙元一起治疗痤疮。本发明的组合物中可加入安全有效量的抗炎剂，优选含量为大约0.1％～10％，更优选为大约0.5％～5％。组合物中抗炎剂的准确用量取决于所用的特定抗炎剂，因为各种抗炎剂的作用强度变化很大。
可以使用甾类抗类剂其包括(但不限于)皮质素类，如氢化可的松，氢化曲安西龙，α—甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸贝可米松，戊酸氯贝他索，地奈德，地塞米松，去氢皮质酮乙酸酯，地塞米松，二氯松，二氟拉松二乙酸酯，戊酸二氟可龙，氟曲诺龙，氟氯奈德，氟氢可的松，新戊酸氟米松，氟轻松醋酸酯，氟可丁丁酯，氟可龙，氟泼尼定乙酸酯，氟氢缩松，哈西奈德，醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，甲泼尼龙，曲安奈德，可的松，可托多松，氟西奈德，乙炔氟氢缩松，甲羟松，安西法尔，安西非特，贝他米松及其各种酯，氯泼尼松，醋酸氯泼尼松，氯可托龙，氯昔诺龙，二氟泼尼酯，氟尼缩松，氟米松，氟培龙，氟泼尼龙，戊酸氢化可的松，环戊丙酸氢化可的松，氢可他酯，甲泼尼松，帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松，二丙酸贝可米松，以及它们的混合物。优选的甾类抗炎剂是氢化可的松。
用于组合物的第二类抗炎剂是非甾类抗类剂。这一大类所包括的化合物种类对于本领域的技术人员来说是熟知。关于它们的化学结构、合成，副作用等详细说明可参阅K.D.Rainsford抗炎和抗风湿药物，Vol.I—III，CRC出版社，Boca Scherrer，(1985)；及抗类药物，化学与药理学，1，R.A.Scherrer，等，Academic Press，NY.(1974)。
本发明组合物中特定的非甾类抗炎剂包括，但不限于1)奥昔康类，如匹洛昔康，伊索昔康，替诺昔康，舒多昔康和CP—14304；2)水杨酸类，如阿司匹林，二水杨酸，贝诺酯，曲利酯，沙发泼林，索普林，二氟尼柳，和芬度柳；3)醋酸衍生物，如双氯芬酸，芬氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，伊索克酸，呋罗芬酸，硫平酸，齐多美辛，阿西美辛，芬替酸，克林酸，奥昔平酸，联苯乙酸和酮咯酸；4)灭酸类如甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟灭酸和托芬那酸；5)丙酸类衍生物，如布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，芬布芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙秦，普拉洛芬，咪洛芬，硫恶洛芬，舒洛芬，阿明洛芬和噻洛芬酸；6)嗓唑类，如保泰松，羟基保泰松，非普拉宗，阿扎丙宗和三甲硫宗。
也可使用这些非留类抗炎剂的混合物以及这些药剂的药用盐和酯，例如，依托芬那酯(氟芬那酸衍生物尤其用于局部用药，在非留类抗炎剂中，布洛芬，萘普生、氟芬那酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡罗昔康和联苯乙酸是优选的，而更优选的是布洛芬，萘普生和氟芬那酸。
最后，所谓“天然”的抗炎剂也可用于本发明的方法中，例如小烛树蜡，α—红没药醇，芦荟，曼吉萨(自茜根属植物萃取物，尤其是由异叶茜草中萃取物)，古格尔(自commi phora属植物的苹取物，尤其是自Commiphora Muknl的苹取物)。B.视黄酸类本发明治疗痤疮优选的组合物中，视黄酸类，尤其是视黄酸作为有效成分与橙皮甙元合用，加入视黄酸类化合物可提高组合物的抗痤疮效果。本发明组合物中可加入安全有效量的视黄酸类，优选含量为大约0.001％到0.5％，更优选为0.01％～0.1％，这里用的“视黄酸类”，包括天然的和(或)合成的维生素A类似物或视黄醇样化合物(它们具有维生素A对皮肤的生物活性)以及这些化合物的几何异构体和主体异构体，如全反式视黄酸和13—顺式视黄酸。C.抗微生物剂本发明治疗痤疮优选的组合物中加入抗微生物剂与橙皮甙元合用作为有效成分。加入抗微生物剂可提高组合物的治疗痤疮效果，这里用的“抗微生物剂”系指能杀伤微生物、抑制微生物发育或抑制微生物病理作用的化合物。
本发明组合物中可加入安全有效剂量的抗微生物剂，优选含量为大约0.001％到5％，较优选为大约0.01％～2％，更优选为大约0.05％～1％，用于本发明组合物中的优选的抗微生物剂是过氧苯甲酰，红霉素、四环素，克林霉素、壬二酸和硫间苯二酚。D.抗雄激素本发明治疗痤疮的优选组合物中含有抗雄激素，它与橙皮甙共同作为有效成分。这里用的“抗雄激素”是指通过干扰靶器官中雄激素的作用可纠正与雄激素相关的疾病的化合物，该靶器官在本发明中是哺乳类皮肤。
本发明组合物中可加入安全有效量的抗雄激素，其含量优选大约为0.001％～5％，更优选为大约0.01～1％。
本发明组合物的抗雄激素是雄激素受体拮抗剂和52—还原酶抑制剂，这些抗雄激素的实例更详述于美国专利NO.4888336Holt，Metcalf和Levy，1989年12月19日颁布；美国专利NO.5110939(Holt，Metcalf和Levy，1992年5月5日颁布；美国专利NO.5120742(Rasmusson和Reynolds，1992年6月9日颁布；和美国专利NO.4859681(Ras—musson和Reynolds，1989年8月22日颁布，所有这些专利在此引用以供参考。也可参见M.Sfewart和P.Pochi“抗雄激素和皮肤”，International Society of Topical Dermatol-ogy，Vol.17，N0.3，PP 167—179(1978)，这里引用以供参考。
用于本发明组合物的优选的抗雄激素是环丙孕酮醋酸酯，非那留利，氯地孕酮醋酸酯，172—丙美睾酮，172—雌二醇醋酸酯，己二烯雌酚二醋酸酯，雌二醇苯甲酸酯，伊诺特隆醋酸酯，螺内酯，112—羟基黄体酮。E.去粉刺药物本发明优选的组合物中还含有去粉刺药物，其与橙皮甙元一起作为有效成分。
这里用的“去粉刺药物”系指能够破坏掉粉刺的各种化合物。
本发明组合物中可加入安全有效量的去粉刺药物，其含量优选为大约0.05％～10％，更优选为大约0.1％～5％。
本发明组合物中优选的去粉刺药物是水杨酸。局部用组合物的输送方法。
用于本发明方法的局部用组合物可用多种输送装置给药。下面两个实例并非限制性的。药用洗涤垫本发明组合物可加入到药用洗涤垫中。优选的洗涤垫包括大约50％至75％(重量)的一层式多层无纺织物材料和大约20％到50％(重量)的含有大约0.01％到10％、优选为大约1％到7％的橙皮甙元的由无纺织物材料输送的液体组合物。这类垫详述了美国专利NO.4891228(Thaman等人，1990年1月2日颁布)；和美国专利NO.4891227(Thaman等人，1990年1月2日颁布)。这两个专利在此引用以供参考。配药装置本发明组合物也可加入到具有软尖端的或柔性配药装置中，并可从中释放出来。这些装置可将组合物控释到皮肤表面，其优点是使用者无需直接处理治疗用组合物本身。这些装置的非限定性实例包括一个液体容器，有嘴，涂布器、将涂布器固定在容器嘴处的工具和通常关闭的压力反应阀，当给阀施加压力时，液体由容器流到涂布器上。液体中优选含有橙皮甙元大约为0.01～10％，更优选含有大约1％～5％。
这种阀有一隔膜，由弹性的不透过液体的材料构成，其上有多个不互相交叉的弓形窄缝，每个窄缝有一基底，基底至少与另一个窄缝相交叉，而每个窄缝又不与其本身的基底交叉，在基底上配有一个将容器中的阀安装在涂布器内的工具。这些涂布器装置的实例叙述于美国专利NO.4693623(Schwartzman，1987年9月15日颁布)；美国专利NO.4620648(Schwartzman，1987年9月15日颁布)；美国专利NO.3669323(Harker等人，1972年6月13日颁布)；美国专利NO.3418055(Schwartzman，1968年12月24日颁布)；美国专利NO.3410645(Schwartzman，1968年11月12日颁布)；这里引用以供参考。用于本发明的涂布器的实例可购自Dab—o—Matic，Mount Vernon，NY。治疗痤疮和控制皮脂的方法本发明涉及治疗哺乳类皮肤和头皮的痤疮和控制皮脂的方法。这些方法可包括将有效量的本发明组合物局部施用到皮肤上，这里用的“有效量”系指足以提供抗痤疮或控制皮脂效果的用量。该组合物可以适当的间隔使用数日，数周，数月或数年由大约每日4次到大约3天1次，优选为大约每日三次到隔天一次，更优选的是大约每日二次到每日一次，直至已有的痤疮减退；为阻止痤疮的发生，优选每日大约2次至隔日一次，更为优选的是大约每日一次。为了控制油性皮肤和头皮，该组合物优选用量为大约每日2次到每3天1次，更优选为大约隔日一次。
在每次使用时，有代表性的方法是使施用于皮肤或头皮表面上的组合物中有效成分橙皮甙元为大约0.001mg～5mg/cm2，优选为大约0.01mg～2mg/cm2，也可优选为大约0.05mg～1mg/cm2。
也可口服含有安全有效量的橙皮甙元的药物组合物于适宜的口服药用载体的制剂。该药物组合物可以是固体剂型如片剂，硬明胶囊剂，软明胶囊剂，膨体粉剂和微型胶囊剂。另外，也可以是液体剂型，如水性或非水性溶液，乳液或悬浮液。
橙皮甙元的摄取量取决于该口服药物组合物的橙皮甙元的生物利用度。有代表性的橙皮甙元用量按每千克体重计为大约0.1mg/kg到500mg/kg，优选为大约1mg/kg到100mg/kg。橙皮甙元的口服剂型用药方法是大约每日4次到每3日1次。在治疗痤疮时，优选服用橙皮甙元是大约一日三次到隔日1次，更优选为大约每日二次或一次。为了控制皮脂，优选服用橙皮甙元每日二次到隔日一次，更优选为大约每日一次。药用口服剂型中通常应含有橙皮甙元大约为5％到90％。
实施例下列实施例进一步叙述和说明本发明范围内的实施方案，这些实施例只是为了说明的目的，而不构成对本发明的限制。在不违背本发明范围和实质的情况下可对本发明进行许多变换。口服剂型实施例1用下列成分经常规混合方法均匀化后制成片剂成份 重量％抗坏血酸 50结晶性9—麦牙糖32.5玉米淀粉 10橙皮甙元 7.5得到的混合物用冲头直径为12mm 20R冲的打片机打片。产品是含有抗坏血酸和橙皮甙元的易吞咽的维生素组合物。
60Kg体重的成人服用2片，每片含有效成分75mg，隔日服一次，用以治疗油性皮肤，直到皮肤症状减退。实施例II用常规混合法将下列成份混合制成胶囊剂成分 重量(mg)橙皮甙元 50硅石粉30不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮30玉米淀粉 20羧甲基纤维素钠10聚乙烯基吡咯烷酮30000PM 7硬脂酸镁360Kg体重的成人每天服用1次，每次2个胶囊，每个胶囊中含有效成分50mg，用以治疗已有的痤疮。待痤疮减退时，减为每日一粒。实施例III按常规混合方法，将如下成分混合制成胶囊成分 重量(mg)橙皮甙元 150硅石粉 60玉米淀粉 20羧甲基纤维素钠 10乳糖 30硬脂酸镁 3为治疗已有的痤疮给患者每日服用2次，每次一粒。当痤疮消退时，减为每日一次。局部用剂型实施例IV按常规混合方法将如下成分混合制成局部用组合物组合物1 组合物2 组合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)橙皮甙元0.1 1.0 10.0乙醇10.0 15.0 15.0甘油1.0 2.0 3.0香料0.2 0.2 0.2水 适量 适量 适量将上述每个组合物施用于脸上，治疗油性皮肤，剂量为0.2ml，每日4次。当皮肤油性减少时，减为每日施用2次。实施例V按常规的混合方法制成含有下列组合物的洗剂组合物l 组合物2 组合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)羟乙基纤维素0.4 — 0.4无水乙醇15.015.0 15.01，2—丙二醇 — — 30.61，3—丁二醇33.433.4 —对羟基苯甲酸甲酯0.2 0.2 0.2橙皮甙元1.0 10.0 20.0香料0.5 0.5 0.5水 适量 适量 适量用上述任一组合物涂布于过分油性的头皮上，涂布量是施使橙皮甙元的沉积量大约为0.06mg/cm2。每日施用一次。当头皮油性减少时，每隔日用一次。实施例VI按常规混合方法将如下的成分混合制成油包水型乳剂成份 ％重量油相脱水山梨醇单油酸酯 20.0Quaternium—18—Hectonite 5.0液体石蜡 60.0橙皮甙元 15.0水相黄蓍胶 1.0防腐剂 0.3香料 0.2氯化钠 适量制备乳剂的方法是将10份油相在搅拌下慢慢加到90份(体积比)水相中，为治疗已有的痤疮，在皮肤上涂以乳剂，使橙皮甙元沉积量为0.02mg/cm2。所用的乳剂宜每日约2次。实施例VII将如下成份混合制成水包油型乳剂成份 ％重量油相鲸蜡醇 5.0硅油，200流体 1.0肉豆蔻酸异丙酯 2.0硬脂酰—2—乳酸钠 2.0橙皮甙元 8.0水相丙二醇 5.0柠檬酸钠 0.2香料 0.1水 适量霜剂的制法是将油相混合，加热到65℃，水相合并后加热到70℃。适当搅拌下将水相加到油相中，冷却时徐徐搅拌。局部施用此霜剂适于治疗痤疮和控制皮脂，在治疗油性皮肤时，用霜剂量是使皮肤上沉积的橙皮甙元大约为0.04mg/cm2，用法是大约每日一次，当皮肤油性减少时，减为隔日1次。实施例VIII按常规混合方法将各组合物中的成分混合制备如下的洗剂
组合物1 组合物2 组合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)过氧化苯甲酰 2.0 5.0 10.0无水乙醇 40.0 40.0 40.0丙二醇 25.0 25.0 25.0橙皮甙元 10.0 5.0 0.5香料 0.2 0.2 0.2水 适量 适量 适量将上述任何一种组合物施用于面部，每次0.2ml，每日4次，治疗已有的痤疮，当痤疮减退时，减为每日1次。实施例IX用常规混合方法将各组合物中的成分混合制备如下的洗剂组合物1 组合物2 组合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)水杨酸0.5 2.0 5.0无水乙醇 40.040.040.0丙二醇25.025.025.0橙皮甙元 10.01.0 5.5香料 0.2 0.2 0.2水适量 适量适量为治疗已有的痤疮，上述任何一种组合物可用于患处，使皮肤上沉积的橙皮甙元为大约0.06mg/cm2，每日1次。实施例X用常规混合方法将各组合物中的成分混合制备下面的洗剂组合物1 组合物2 组合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)红霉素 0.52.0 4.0无水乙醇40.0 40.040.0丙二醇 25.0 25.025.0橙皮甙元10.0 1.0 5.0香料0.20.2 0.2水 适量 适量适量为治疗过分的油性头皮，上述任何一种洗剂的用量是使头皮上沉积的橙皮甙元为0.02mg/cm2，每隔2天用1次。实施例XI用常规混合方法将各组合物中的成分混合制备如下的洗剂组合物1 组合物2 组合物3成分(％重量)(％重量)(％重量)环丙孕酮 0.5 1.05.0无水乙醇 40.040.0 40.0丙二醇 30.030.0 30.0橙皮甙元 5.0 1.0 5.0香料 0.2 0.2 0.2水适量 适量 适量为治疗已有的痤疮，上述任何一种洗剂的用量为橙皮甙元在皮肤上的沉积量为0.06mg/cm2，每隔3天用1次。实施例XII用常规混合方法将各组合物中的成分混合制备如下的洗剂组合物1组合物2组合物3成分(％重量) (％重量) (％重量)壬二酮1.05.020.0无水乙醇 40.0 40.0 40.0丙二醇25.0 25.0 25.0橙皮甙元 10.0 2.05.0香料 0.20.20.2水适量 适量 适量为治疗油性皮肤，上述任何一种洗剂的用量为涂于面部0.2ml，每日3次。当皮肤油性减少时，改为每日1次。实施例XIII用常规混合方法，混合以下成分，制备洗发液成分 ％重量三乙醇胺十二烷基硫酸盐 17.0椰子二乙醇酰胺 2.0羟丙甲基纤维素10.2玉米浆(80％固体)230.0二甲基聚硅氧烷 1.0阳离子型纤维素30.5乙醇(SDA 40)9.0乙烯基羧基聚合物40.7橙皮甙元5.0香料、色素、防腐剂 1.0水 适量酸或碱，调至pH6.5注1.Methocel E4M(Dow Chemical)2.42右旋糖等价物(斯特雷1300)3.聚合物JR4004.Carbopol 941(BF Goodrich)为治疗油性头皮，每隔天用1次，一次用0.5ml，然后洗掉。实施例XIV按常规混合方法将如下的成分混合制成生发液成分 ％重量橙皮甙元 2.0焦谷氨酸甲酯10.0乙醇40.0香料0.3水 适量每3天用一次，以治疗油性头皮，每次大约0.4ml。用后使生发液保留于头发上。
虽然已叙述了本发明的特定实施方案，但对本领域的技术人员来讲，显然可在不违背本发明的范围和实质的情况下对本发明进行各种改变或改进。在所附的权利要求中正是要包括对本发明的各种改进。
权利要求
1.其特征在于含有安全有效量的如下结构的优选0.01％～20％，更优选0.05％～15％橙皮甙元或其药用盐的安全有效量的组合物用于制造治疗哺乳类皮肤的痤疮的药物组合物的用途。
2.权利要求1的用途，其中组合物的口服量按哺乳类体重计应为0.1mg/kg—500mg/kg，优选为1mg/kg～100mg/kg。
3.权利要求1的用途，其中组合物被局部施用于哺乳动物的皮肤上。
4.权利要求1或3的用途，其中组合物用量为使橙皮甙元在皮肤上的量为0.001mg/cm2～5mg/cm2皮肤，优选为0.01mg/cm2～2mg/cm2皮肤。
5.权利要求1、3或4中任何一项的用途，其中由如下组成的药用垫来转运组合物a)50％～75％(重量)的一层或多层无纺织物材料；b)25％～50％(重量)的液体组合物，该液体组合物由无纺织物材料输送，该液体组合物中含有0.01％～10％，优选1％～7％(重量)的橙皮甙元或其药用盐。
6.权利要求1、3或4中任何一项的用途，其中组合物由液体配药装置输送，该装置包括a)带嘴的液体容器；b)软的多孔头的涂布器和液体容器的终端；c)在容器嘴处固定涂布器的工具；和d)液体组合物，可由液体容器经涂布器输送到皮肤和头皮上，该液体组合物含有0.01～10％，优选1％～5％的橙皮甙元或其药用盐。
7.其特征在于含安全有效量的、优选0.01％～20％、更优选0.05％～15％的结构式如下的橙皮甙元或其药用盐的安全有效量的组合物用于制造预防或治疗哺乳类皮肤或头皮的过盛皮脂腺活动的用途。
8.权利要求7的用途，其中组合物的口服量按体重计应为0.1mg/kg～500mg/kg，优选为1mg/kg～100mg/kg。
9.权利要求7的用途，其中局部施用于哺乳类皮肤或头皮上的组合物用量为0.001mg/cm2～5mg/cm2皮肤，优选为大约0.05mg/cm2～1mg/cm2皮肤。
10.权利要求7或9的用途，其中组合物由如下组成的药用垫来输送a)50％～75％(重量)的一层或多层无纺织物材料；b)25％～50％(重量)的可由无纺织物材料输送的液体组合物，该液体组合物含有0.01～10％，优选1％～7％(重量)的橙皮甙元或其药用盐。
11.一种药用垫，其组成为a)50％～75％(重量)的一层或多层无纺织物材料；b)25％～50％(重量的可由无纺织物材料输送的液体组合物，其含有i)0.01％～10％(重量)的橙皮甙元或其药用盐；ii)局部用水性载体。
12.权利要求11的药用垫，其中液体组合物含有大约1％～7％(重量)的橙皮甙元或其药用盐。
13.一种液体配药装置，其构成是a)带嘴的液体容器；b)软的多孔头的涂布器和液体容器的终端；c)在容器嘴处固定涂布器的工具；和d)可自液体容器经涂布器输送到皮肤上的液体组合物，该液体组合物含有0.01％到10％的橙皮甙元或其药用盐。
14.权利要求13的配药装置，其中液体组合物含有1％～5％的橙皮甙元或其药用盐。
15.一种用于局部施用于哺乳类皮肤上治疗痤疮的组合物，该组合物包括a)安全有效量的具有如下结构的橙皮甙元或其药用盐； b)安全有效量的一种或多种选自环丙孕酮乙酸酯，过氧化苯甲酰，红霉素和壬二酸的化合物。
全文摘要
本发明涉及治疗哺乳类皮肤和头皮的痤疮和控制皮脂的方法，该方法包括服用具有式(I)的橙皮甙元或其药用盐。
文档编号A61P17/00GK1123523SQ94192122
公开日1996年5月29日 申请日期1994年4月11日 优先权日1993年4月20日
发明者R·瓦伦, A·T·阿卡迪里 申请人:普罗克特和甘保尔公司