专利名称：含活性化合物的骨胶接剂制备方法
技术领域：
本发明涉及含活性化合物的骨胶接剂及骨替代材料或由此生产的可植入药物胶粒的制备方法。
以丙烯酸酯类塑料为基材的骨胶接剂，骨替代材料及可植入药物胶粒早已为人熟知。在它们的生物相容性，优良的强度性能，就包埋的药物活性化合物的释放而言的有利性能方面，以及最后但并不是最不重要的一点，在它们的加工性方面，丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物材料被证明是适于使用的。
通常的骨胶接剂含有约50-75％wt.的一种固体组分和约25-50％wt.的液体组分，该固体组分含有一细分的丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物及如果必要还含有其它的添加剂，如聚合反应催化剂；X-射线对比介质，填料和染料；该液体组分含有一丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯单体及如果必要还含有其它添加剂，如聚合反应促进剂和稳定剂。在实际应用中，将固体组分和液体组分混合以形成液态或半固态的糊状物并将它制成所要求的形状，如果合适的话，或在肢体修补中用于移植点的胶接。组合物通过固液体组分混合诱发的聚合反应而硬化。
例如，在常规的包装中，一种骨胶接剂含有两袋各约40g的聚合物粉末和两安瓿各20ml的单体液体是十分常见的。该粉末是一种甲基丙烯酸甲酯与一种共聚物组分丙烯酸甲酯的微细珠粒状聚合物。在粉末中加入约0.5％的过氧化二苯甲酰作为催化剂。在制备过程中，少量叶绿素也可共聚到聚合物中以赋予该材料某些特征。粉末中另外还含有一种常见的X-射线对比介质，如二氧化锆。相应的液体组分中含有单体甲基丙烯酸甲酯，并在其中加入约0.7％的二甲基对甲苯胺作为聚合促进剂及少量的对苯二酚作为稳定剂。通常该液体中加入少量叶绿素显色以示区别。包装在聚乙烯袋中的粉末利用环氧乙烷杀菌消毒。该液体进行消毒过滤并转移至安瓿中。
当2份重量的粉末与1份重量的液体混合至一起时，过氧化二苯甲酰与二甲基对甲苯胺在液体中反应，这促使了单体的自由基聚合。混合物须特制以便在仅约1分钟后它可作为生面团状糊使用。这种糊状物在几分钟内保持可捏合，然后随着热量的散发开始硬化。在约5-10分钟后聚合反应基本结束。在聚合反应状态中，只要该糊状物仍可变形，它可制成任何要求的形状，也就是说，例如它可直接植入肢体以填补骨洞或在肢体修补中用作胶接，或者用于生产各种形状的胶粒，它在体外硬化并可用于植入肢体内任何需要的部位。
大量事实表明，含有医药活性化合物的骨胶接剂是必要的。因此，含有细胞促生素的骨胶接剂可用于骨瘤切除后的骨块伤口的恢复。含有抗菌素，防腐剂及，如果必要，还含有骨质生长促进物质的骨胶接剂在肢体修补中的胶接和骨质生成方面是有利的。含活性化合物的骨胶接剂的异形制品可植入软组织中作为活性化合物可缓慢释放的活性化合物局部存贮库。
例如，EP0,202,445A1中描述这样一种含有细胞促生剂的骨胶接剂及由它生产的具有特别有利释放性能的一种药物胶粒。从该专利说明书中可以看到特殊的活性化合物被掺合到骨胶接剂的基体材料中，也就是说在预聚物和/或单体中，作为一种细分的粉末，这样它在最终的聚合物中呈均匀分布。
然而实际上，在此人们发现，如果预先成形的骨胶接剂组分中的某一组分之一，特别是聚合物，已经含有药物活性化合物，或其中活性化合物分别包装以用于混合过程中的添加不能满足用于移植入人体的医药产品应具备的要求。这样一种含活性化合物的骨胶接剂或它的组分事实上不可能进行最终必要的消毒处理，而对相应的不含活性化合物的骨胶接剂利用常规的方法，如用γ射线辐射或用环氧乙烷蒸汽消毒是毫无困难的。此处提及的许多药物活性化合物对γ射线或环氧乙烷的作用是敏感的。特别是对细胞生长素这种敏感性也是如此，例如此处优选使用的活性化合物氨甲喋呤。其中添加有研磨得很细的活性化合物的该液体单体组分的消毒过滤最后导致活性化合物的分离，它基本上不溶于单体中。如果是所有这三种骨胶接剂组分的话，将相应地要求从消毒生产线上得到该药物活性化合物。显而易见，在完全无菌条件下生产医药活性化合物是相当昂贵的。
因此，过去的目标是开发一种可以以简单的方式生产无菌的含活性化合物的骨胶接剂或它们的母体和它们的二次产品的方法。
现在人们已发现由聚合物固体组分，液体单体组分和基于液体组分的重量，其含量不超过50％wt.的一种有机溶剂的药物活性化合物溶液组成的骨胶接剂就加工性，硬化性能和机械强度而言实际上并不显示出什么变化。利用这种组合物和工艺，对这种活性化合物溶液在它与单体组分或固体组分掺和前进行消毒过滤是可能的，这样可以以一种简单的方式提供所有三种骨胶接剂组分都是无菌的骨胶接剂。
本发明因此涉及一种含活性化合物的骨胶接剂及由此生产的骨替代材料或可植入的药物胶粒的制造方法，该骨胶接剂由约50-75％wt.的固体组分和约25-50％wt.的液体组分组成，其中固体组分含有细分的丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物，及如果必要，还含有其它添加剂如聚合催化剂，X-射线对比介质，填料和染料，液体组分含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯单体，及如果必要，还含有其它添加剂如聚合促进剂和稳定剂，两者混合以生成液体状以至半固体状糊状物，如果必要制成所要求的形状并接着固化，这种骨胶接剂的特点是活性化合物溶解于一种有机溶剂中，依据液体组分，其含量不超过50％wt.，用这种溶液与液体组分或固体组分混合。
基于丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯的各种常用的骨胶接剂和常用的初始材料，按照本发明都可用于本制备方法。这种类型的骨胶接剂已商品化。专家已熟悉了它们的组成和它们的制备工艺特征。
要制备一种含活性化合物的骨胶接剂，按照本发明建议首先将药物活性化合物溶解于一种有机溶剂中并随后将这种活性化合物与液体单体组分或该骨胶接剂的细分的聚合物固体组分混合。活性化合物溶液可利用消毒过滤毫无困难地进行消毒杀菌，这样含有活性化合物的骨胶接剂的所有组分，即包括活性化合物溶液因此都可进行消毒杀菌，很容易消毒杀菌并在无菌条件加工得到随时可用的骨胶接剂。
各种常用的有机溶剂都基本上适合用于提供活性化合物溶液。溶剂的有利选择是在一方面对选用的药物是易溶的，这样可制备一种最高可能浓度的溶液，并且在另一方面与液体单体组分易于互溶以形成一均相的那些溶剂。基于液体单体组分计，选择溶剂的量不要超出50％wt.。这保证当组分混合以形成随时可用的骨胶接剂时，加工性能，硬化特点及固化后的骨胶接剂的机械强度不会改变。这样基于液体组分计，优选含量为5-25％wt.，特别是10-15％wt.的溶剂量。
药物活性化合物的使用量根据它的具体活性，医药的使用说明及骨胶接剂或骨替代材料或所要由此生产的药物胶粒使用所要求的具体等级而确定。作为一般的原则，基于整个固胶接剂的量，药物活性化合物的含量为0.1-5％wt.是足够的；在个别情况中，特别是对于生产可植入的药物胶粒，活性化合物的含量也可以比较高，例如可达到40wt.。
按照本发明以这种方式可引入到该骨胶接剂中的各种药物活性化合物在一个方面，从它们的活性等级的观点来看，它们在骨胶接剂中，在骨代用材料中及在可植入的药物胶粒中应是适当的，并且在另一个方面它们对骨胶接剂中的组成及在硬化过程温度的升高应充分稳定。优选的可能活性化合物为细胞生长素类，如氨甲喋呤，Cisplatin，环磷酰胺，氟尿嘧啶，doxorubicin及诸如此类，生物抗生素类，如艮他霉素，林肯霉素，万古霉素，teicoplanin及诸如此类，此外还有消毒剂和骨质生长促进物质。按照本发明所述的方法特别适用于制备含有细胞生长素类的骨胶接剂及制备利用过去方法不可能进行最后消毒处理的骨胶接剂。细胞生长素氨甲喋呤已证明是特别适用的和有利的。
令人惊奇的是，人们在此发现按照本发明的方法制备的含氨甲喋呤骨胶接剂的释放性能比按以前的方法仅把氨甲喋呤以一种细分固体的形式混合到骨胶接剂组分中的骨胶接剂的释放性能好得多。其释放特性大约相当于其中加入了添加剂如氨基酸，特别是如在EP0,202,445A1中描述的，添加精细分散颗粒改善活性化合物的释放的含氨甲喋呤骨胶接剂的释放特性。因此在按照本发明的方法制备的骨胶接剂中可以省去这类添加剂，而不会导致在释放特性方面损失。
已证明特别适合于氨甲喋呤的溶剂为2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋南(THF)，二恶烷，乙二醇，丙二醇或它们的混合溶剂。2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮及DM-SO和丙二醇1∶1的混合物是特别优选的。
氨甲喋呤可以二钠盐的形式或也可以自由酸的形式使用。活性化合物在上述溶剂中的溶解度是在氨甲喋呤使用量的常用范围内，也就是说基于骨胶接剂的总量为0.1-4％wt.，溶剂的量可以毫无困难地选择在，如单体量的十分之一。
当氨甲喋呤溶液加入液体单体并与它相混时，活性化合物以精细分散固体颗粒的形式从液体混合物中沉降出来。人们认为活性化合物由于在骨胶接剂中以这种精细分散形式存在，而比常用的混合法提高了释放特性。
当然活性化合物的释放也可受到影响，且如果需要，可利用已知的和常用的添加剂来进一步改善其释放特性。这种可能的添加剂为氨基酸类，如精氨酸和羟基磷灰石，或碳酸氢钠，如果可能，以粒径低于100μm的精细分散形式添加。活性化合物的初始释放浓度特别可利用这类添加剂来调节。
固体组分，通常为甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸甲酯共聚物的珠状聚合物形态，粒径在5-250μm之间，含有一种聚合催化剂，如过氧化二苯甲酰。另外它还可含有X-射线对比介质，如二氧化锆，用于区别的染料，如叶绿素，及填料，并且如果需要还可含有其它添加剂。常用的添加剂为，如具有骨感应或骨传导作用的磷酸钙类，诸如，特别是羟基磷灰石和磷酸三钙盐。所有这些添加剂的含量可在一相对宽的范围内变化并根据骨胶接剂或相应的二次产品使用要求的特殊等级而确定。通常，基于固体组分，它很少超出30％wt.。液体单体组分甲基丙烯酸甲酯，通常含有常用数量的一聚合促进剂，如二甲基对甲苯胺，及含有对苯二酚作为稳定剂。另外染料和其它有利的添加剂也可加入。固体组分可利用γ射线辐射或环氧乙烷毫无困难地进行消毒杀菌，液体组分和活性化合物溶液可各自进行消毒过滤。两者组分可在无菌条件下分别转移至相应的容器中。
含活性化合物的骨胶接剂可以以由三种主要组分分别包装组成一套的形式很方便地提供。组分(a)包括固体组分，固体组分含有一精细分散的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物及如果必要还含有其它添加剂，如聚合催化剂，X-射线对比介质，填料和染料，固体组分的量约为骨胶接剂的50-75％wt.。组分(b)包括液体组分，液体组分含有丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体，并且如果必要还含有其它添加剂，如聚合加速剂和稳定剂，液体组分的量约为骨胶接剂的25-50％wt.。组分(c)包括一种有机溶剂的活性化合物溶液，基于液体组分，组分(c)的量不会超出50％wt。
各组分的数量最好互相协调一致以便三个包装的总量能够互相结合在一起。按照所设想的预期应用及按照是需要低粘度，中粘度或高粘度胶接剂来协调各组分的量是必要的。此处的固态组分已利用辐射或环氧乙烷进行最后的杀菌消毒处理，而且液体单体组分和活性化合物溶液已分别进行消毒杀菌过滤并在无菌条件下转移至合适的包装中。
利用一设备完成这一套骨胶接剂组分的混合和/或利用是很便利的。相应的设备是众所周知和常用的。相应的设备最好让骨胶接剂的混合在真空状态中进行并利用一骨胶接剂注射管结合使用胶接剂。
随时可用的含活性化合物的骨胶接剂的制备及其进一步加工以一种完全类似于过去的骨胶接剂体系的制备方法来进行，不同之处在于活性化合物溶液事先和液体单体组分混在一起并相互混合，及接着仅把聚合物粉末加入到这种混合物中。相似地，首先混合聚合物粉末与活性化合物溶液并随后加入单体也是可能的。经过各组分的充分混合后，由于其中含有催化剂，聚合反应开始；组合物在几分钟内保持为液态或可塑形变状况；此后形成硬化的最终产品。
含活性化合物的骨胶接剂可在液态或塑性阶段以常见的方式用于植入修补骨块。外科医生也可将该组合物加工制成任何要求形状和尺寸的一定形状的制品，而且在硬化后，将这些颗粒植入到待治疗的身体部位作为活性化合物局部存贮库。这种药物胶粒也可以予先加工的形式很方便地提供。
实施例将125g氨甲喋呤酸溶解于1升2-吡咯烷酮中，溶液经0.2μm的聚四氟乙烯(Teflon)过滤器进行消毒杀菌过滤并在无菌条件下转移至各个体积为1ml的棕色针剂瓶中，并将瓶密封。
该氨甲喋呤溶液用一已消毒的注射器从瓶中移出并与10ml的甲基丙烯酸甲酯混合。于是氨甲喋呤以精细分散状态沉降出来。
把含有15.5g PMMA/PMA共聚物(94/6)，3g羟基磷灰石粉末(2-5μm)和2g二氧化锆粉末的组合物的骨胶接剂粉末加入该悬浮液中。
该单体和聚合物中含有二甲基对甲苯胺和过氧化二苯甲酰引发体系。
完全混合后，胶接剂即可使用。
权利要求
1.含活性化合物的骨胶接剂及骨替代材料或由此生产的可植入的药物胶粒的制备方法，骨胶接剂由约50-75％wt.的固体组分和约25-50％(重量)的液体组分组成，该固体组分含有精细分散的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物，以及如果需要，还可含有其它添加剂，如聚合催化剂，X-射线对比介质，填料和染料；该液体组分含有丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体，以及如果必要，还可含有其它添加剂，如聚合加速剂和稳定剂，这两种组分相互混合以形成一液态至半固态糊状物，制成所需的形状，如果必要，接着硬化，其特征在于活性化合物溶解于一有机溶剂中，基于液体组分，活性化合物溶液的量不超过50％wt.，并且这种溶液与液体组分或该固体组分混合。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于基于液体组分，溶剂含量为5-25％wt.，优选为10-15％wt.。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于固体组分利用射线辐射和/或环氧乙烷进行最后的消毒杀菌处理，液体组分和活性化合物溶液进行消毒杀菌过滤。
4.按照权利要求1-3所述的方法，其特征在于活性化合物为细胞生长素类，抗生素类，防腐剂类或骨质生长促进物质类。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于使用氨甲喋呤作为活性化合物。
6.按照权利要求1-5所述的方法，其特征在于使用2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，四氢呋喃、二恶烷，乙二醇，丙二醇或它们混合物作为溶剂。
7.制备含活性化合物的骨胶接剂之用的一组物料，由下列三个独立包装组成(a)一固体组分，它含有一精细分散的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物，以及如果需要，还含有其它的添加剂，如聚合催化剂，X-射线对比介质，填料和染料，固体组分的含量约为骨胶剂重量的50-75％wt.，(b)一液体组分，它含有丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体，以及如果必要，还含有其它添加剂，如聚合加速剂和稳定剂，液体组分的含量约为该骨胶接剂重量的25-50％wt.，及(c)一种有机溶剂的活性化合物溶液，基于液体组分，其含量不超过50％wt，以及如果必要，还包括一用于骨胶接剂混合和/或应用的装置。
8.按照权利要求7所述的物料，其特征在于包装单元(a)已利用辐射和/或环氧乙烷进行过最后的消毒杀菌处理，包装单元(b)和(c)的组分已进行过消毒杀菌过滤。
9.按照权利要求8所述的物料，其特征在于包装单元(c)含有氨甲喋呤作为活性化合物。
全文摘要
本发明涉及一种含活性化合物及骨替代材料或由此生产的可植入的药物胶粒的骨胶接剂的制备方法。该骨胶接剂由一固体组分和一液体组分组成。活性化合物溶解于一有机溶剂中，该活性化合物溶液的含量，基于该液体组分，不超过50％wt，并将这种溶液与该液体组分或该固体组分混合。
文档编号A61L24/06GK1126618SQ9511628
公开日1996年7月17日 申请日期1995年9月14日 优先权日1994年9月17日
发明者H-W·佛朗兹, B·尼斯 申请人:默克专利股份有限公司