专利名称：氧化丁香烯用作抗真菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及氧化丁香烯(caryophyllene oxide)的新用途。
皮肤真菌和细菌感染为世界性的传染性疾病，它的发生随着广谱抗菌素的使用、环境污染、免疫抑制剂尤其是免疫缺失或抑制人群如爱滋病患者的大量增加而增加。其中甲癣(onychomycosis)最为常见，感染率10-40％，占指(趾)甲疾病的18-40％，占所有皮肤霉菌病(dermatophytose)的40％，而现有临床使用的外用或口服皮肤药又显得那样无能为力，如灰黄霉素(griseofulvin)作为一种治疗甲癣的常用药之一，口服18个月(趾甲癣)和12个月(指甲癣)有效率分别达到40％和70％，其中20％的患者在一年之后又复发；环己呲酮氨乙醇(ciclopirox)有效率也只有60％。造成这种情况的原因主要是现临床使用的抗真菌剂选择性差，负作用大、皮肤耐药性低、透甲能力(nail penetration)弱以及治疗周期长等。
本发明的目的是提供一种价廉、特效、杀细菌、耐药性好和透指(趾)甲能力强的新的抗真菌剂。
本发明目的的实现是基于发现氧化丁香烯有抗真菌和抗细菌特性，并具有良好的透甲能力，从而找到了一种新的抗真菌剂。
本发明的抗真菌剂特征是含有有效量的氧化丁香烯。
氧化丁香烯又叫氧化石竹烯，其分子式为CG15H24O，化学结构式为 它为白色晶体，分子量220.36，熔点45-59℃，凝固点＞230°F(110℃)。它是一种存在于许多植物挥发油，尤其是丁香油的倍半萜烯类(sesquiterpenoid)物质，也为植物如薄荷、醉鱼草、白桦、薰衣草、按树、五加树、木兰、鼠尾草、胡椒、杜鹃和大麻等植物挥发油的主要成分之一。在自然状态下，氧化丁香烯常与α-，β-etγ-J香烯(α-，β-etγ-caryophyllene)混合存在。
氧化丁香烯很久以来广泛用于人类食品添加剂，化妆品香精或香料和药物制剂佐药(drug adjuvant)，其无(微、弱)毒和很好的耐药性(药用口服或外用、刺激性、敏感性、光敏性、诱变性等)已被现代许多研究证实。1978年的美国专利丁香油香水是用氧化丁香烯和氧化双氢丁香烯的同系物配成；1994年研究发现该物质对由角叉菜胶引起的鼠爪浮肿有抗炎症作用；同年的工作则证实氧化丁香烯有杀死皮(癣)螨(室内空气中常见过敏源)作用；1994和1995年Cornwell P.A.和Barry B.W.以亲水的5-氟脲嘧啶和亲脂的雌二醇在皮肤的扩散分布统计证明氧化丁香烯是很好的皮肤助渗剂；另外，该物质的抗诱癌物、驱虫、抗食叶蚁及其共栖菌作用都被现代研究证实。
但是现有技术没有关于氧化丁香烯治疗真菌和细菌性皮肤病的报道，也没有其透甲能力方面的记载。
本发明用三十三种直接分离于皮肤病患者和正常人群的真菌和细菌研究发现了氧化丁香烯的体外抗真菌和抗细菌特性，继之，根据它的抗皮肤霉菌有效性，其良好的透甲能力被证实。
经证实，氧化丁香烯用作皮肤癣菌的抑制剂的抑制浓度优选为60-500μg/mL，其余为溶剂和/或其它辅剂。
氧化丁香烯是非特异性细菌杀菌剂，尤其是与腋臭和脚气有关的皮肤细菌的杀菌剂，能用于治疗脚气和腋臭。
氧化丁香烯在短期内很快地透过角蛋白甲，抑制或杀死致病真菌。
氧化丁香烯用作治疗甲癣的制剂的外用溶液重量百分浓度可为不小于1％，优选为3-8％，进一步优选为5-8％，其余为溶剂和/或其它辅剂。
氧化丁香烯可与任何本领域中常用溶剂或辅剂混合制成药剂。所述溶剂或辅剂例如二甲基亚砜、吐温85、无菌水或其混合物等。
本发明的氧化丁香烯用作新的抗真菌剂，用于治疗皮肤霉菌病如头癣、体癣、甲癣、手癣和须癣，尤其是治疗甲霉菌病，具有特效、透甲能力强、杀细(防止细菌重复感染)、无(微、低)毒、皮肤耐药性好、消炎、助渗剂作用、抗诱癌物等优点。
下面通过具体实验详细说明本发明。实验用氧化丁香烯样品购于ALDRICH CHimie s·a·r·1·(SIGMA-ALDRICH-Chimie，1′lsle D′abeau chesnes，Fallavier，FRANCE)。
实验1本实验是为证实氧化丁香烯的抗真菌有效性。
一、研究方法1、供试皮肤致病真菌和培养基十七种皮肤致病真菌隶属皮肤癣菌、酵车型真菌和丝状霉菌(又叫条件致病真菌)，名单如下肤癣(藓)菌Dermatophyytes)Trichophyton rubrum(红色藓菌)Trichophyton mentagrophytes(须发藓菌)Trichophyton soudanense(苏丹奈斯发藓菌)Trichophyton violaceum(堇色藓菌)Trichophyton interdigitale(趾间发藓菌)Epidermatophton floccosum(絮状表皮藓菌)Microsporum canis(狗小孢菌)Microsporumgypseum(石膏状小孢霉)酵母型真菌(Pathogenic yeasts)Cryptococcus neoformans(新型隐球酵母)Pityrosporum ovale(卵瓶形酵母)Candida krusei(克鲁斯假丝酵母)Candida parapsilopsis(近平滑假丝酵母)Candida albicans(白假丝酵母，白色念珠菌)Torulopsis glabrata(光滑球拟酵母)丝状霉菌(Filamentous fungi or opportunists)Aspergillus fumigatus(烟典霉)Aspergillus flavus(黄典霉)Scopulariopsis brevicaulis(短柄帚霉)说明中译名苏丹奈斯发藓菌(Trichophyton soudanense)译自《拉汉微生物名词》(中国医药科技出版社)；趾间发藓菌(Trichophyton interdigitale)译自《拉汉医学词汇》(上海科技出版社，1981年)，其它真菌均译自《孢子植物名词及名称》(科学出版社，1990年)。
这些真菌是由Besancon CHR医院从皮肤病患者身上直接分离而来，但其中新型隐球酵母由HIV(human immunodeficiency virus)患者或爱滋病(AIDS)病人血液中分离(Angers University，France)；卵瓶形酵母由Pasteur institute提供。
这些供试菌接种和培养在沙氏琼脂培养基(Sabouraud Agar)(LaboratoryAES，Combourg，France)，配方组成如下肉汤胃蛋白酶胨 (Meat pepsic peptone) 10g葡萄糖 (Glucose) 20g琼脂(Agar)15氯霉素 (Chloramphenicol) 0.05g蒸馏水 (Distilled water) 1000mL(PH6.5)其中Pityrosporum ovale培养在DST改良配养基上，组成如下DST琼脂 (DST agar*) 40g吐温80 (Tween 80)20mL氯霉素 (Chloramphenicol) 0.05g蒸馏水 (Distilled water) 1000mL〔PH5-6(用1N HCl调节)〕注明*诊断性敏感试验抗菌素琼脂*(Diagnistic Sensivity Test DST)Antibiotic Agar(Laboratory AES，Combourg，France)配方如下蛋白胨 (Peptone proteose) 10.00g牛肉膏 (Beef extract) 10.00g葡萄糖 (Glucose)2.00g氯化钠 (Sodium chloride)3.00g磷酸氢二钠 (Disodic phosphatee) 2.00g醋酸钠 (Sodium acetate) 1.00g腺嘌呤硫酸盐 (Adenine sulfate)0.01g鸟嘌呤盐酸盐 (Guanine chlorydrate)0.01g尿嘧啶 (Uracile)0.01g黄嘌呤 (Xanthine) 0.01g琼脂 (Agar) 12.00g100g
2、最小抑菌浓度MIC(minimal inhibitory concentration)的测定10％的药物溶液母液是由氧化丁香烯在55-60℃温度下，溶于DMSO(dimethylsulfoxide)(二甲基亚砜)，并稀释成不同浓度。
MIC的测定是在培养基中含有按几何级数浓度的药物，接种供试菌，经培养后，观察结果而得。0.05ml的DMSO药物溶液混合于9.95ml的热培养基中，冷却后，割取含有菌丝体和小分生孢子(byphae和microconidia)的菌落块(25-36mm2)，以菌落表面置于沙氏琼脂培养基。但对于酵母型真菌，丝状霉菌和Microsporum gypseum来讲，则制成均一经校对的孢子悬浮液(sporesuspension)、涂沫在培养基上。孵育时间随菌种而异，从2天到12天见表I。
3、最小杀菌浓度MFC(minimal fungicidal concentration)的测定10％的药物母液是氧化丁香烯在55-60℃的温度下，溶于一份吐温85，再加入4份等温无菌水，搅拌至冷却。
该药物溶液渐次稀释配成从60到500μg/ml的稀释液，挑取皮肤癣菌菌落块(25-36mm2)，加入到每个稀释液中，孵育22℃，从7小时和1，2，3，5，7天的培养时间隔中。从稀释液中，挑取2个菌落块，再接种在固体沙氏琼脂培养基上，22℃，7天。
值得说明的是，MIC和MFC值为真菌完全抑制或杀死的最小浓度，所有实验均重复4-5次，并设空白对照。
二结果从表I可以看出，所有的酵母型真菌和丝状霉菌在药物浓度500μg/ml以下，均不被氧化丁香烯所完全抑制。相反，该药物能有效地完全抑制所有供试皮肤癣菌，其最小抑菌浓度MIC60-300μg/ml。再者，以Tr.rubrum，Tr.mentagrophytes和Tr.interdigitale为三个供试菌的杀菌实验结果显示，氧化丁香烯在500μg/ml浓度下，为抗真菌抑制剂。
三、结论氧化丁香烯是一种对皮肤癣菌(dermatophytes)有特效的抗真菌剂，皮肤癣菌根据其形态和培养特征，可以分为三个菌属毛癣菌属(Trichophyton)，表皮癣菌属(Epidermophyton)和小孢子癣菌属(Microsporum)。它主要侵犯人体浅表的角质层，如皮肤、毛发和指(趾)甲，引起皮肤霉菌病(dermatophytose)，感染源多为癣症患者，有癣的家畜(狗、猫等)和染菌物。监床上常见的皮肤霉菌病有头癣(秃疮、癞头疮、白秃)、(scalp tinea，favus，ringworn and kerion)、甲癣(灰指甲)(onychomycose)、体癣(园癣、金钱癣)(circinate herpes，corporal tinea)、手癣(hand tinea)、足(脚)癣(plantar epidermophytose，Hong-Kong′sfoot，pes tinea)、须癣、(trichophytic sycosis)、毛囊炎(folliculitis，perifollicultis)，其以甲癣在监床上最为常见。实验2.
本实验为获得氧化丁香烯的抗细菌特征(Antibacterial property)。
一、方法1、供试细菌菌珠和培养基供试菌名单如下供试皮肤细菌的中译名、编号及来源细菌菌珠 编号国际编号来源脚正常区系细菌(Microflora of normal feet)Moraxella sp. (莫拉氏菌属)H7SV1 / *Acinetobacter sp. (不动杆菌属)H5DC1 / *Alcaligenes sp. (产碱杆菌属)H4TV1 / *和脚气有关的细菌 (Causative species of the foot odour)Micrococcus luteus(藤黄微球菌) 1C5 / *Micrococcus sedentarius(固着微球菌)△ 7B5 / *Corynebecterium sp.group B(棒杆菌属B族)16C3 / *Corynebacterium sp.group D2(棒杆菌属D2族) 19C1/ *Corynebacterium sp.group C(棒杆菌属C族)3C3 / *Staphylococcus epidermidis(表皮葡萄球菌) 1S2 / *Staphylococcus hominis(人型葡萄球菌)△ 8S2 / *Staphylococcus cohnii(科氏葡萄球菌)6S3 / *腋部正常区系细菌(Microflora of the normal axilla)Micrococcus luteus(藤黄微球菌) CIP 53.45 ATCC93.41Staphylococcus haemolyticus(溶血葡萄球菌)△CIP 81.56 ATCC29.970Staphylococcus xylosus(木糖葡萄球菌)△ CIP 81.66 ATCC29.971Staphylococcus epidermidis(表皮葡萄球菌) CIP 55.109 NCTC98.55和腋臭有关的细菌(Causative specie of the axillary odour)Corynebacterium xerosis(干燥棒杆菌)CIP 52.16 / *①有符号“*”者，为Docteur MARSHALL(Leeds University，England)提供的菌株。②CIPCollection of Institute Pasteur(法国巴斯德医学院收藏标本)③ATCCAmerican Type Culture Collection(美国典型培养物收藏标本)④NCTCNational Collection of Type Culture London(英国伦敦典型培养物收藏标本)⑤以上中译名均来自《细菌名称》，科学出版社，1980年。⑥中译名有“△”符号者，是发明人按拉丁文译出的。
所有供试细菌都接种培养在琼脂肉肠培养基上(nutrient broth)(bioMérieux，Marcy I′Etoile，FRANCE)，配方组成如下肉汤(Meat extract) 1g酵母菌提取物(Yeast extract) 2g蛋白胨 (Peptone)5g氯化钠 (Sodium chloride)5g琼脂(Agar) 15g蒸馏水 (Distilled water)100mL(PH7.4±0.2)2.最小抑菌浓度MIC的测定经校对的均一细菌悬浮液，涂沫在琼脂肉汤培养基上，孵育和观察结果时间37℃，24小时。
3.最小杀菌浓度MBC(minimal bactericidal concentration)的测定18ml浓度从100到500μg/ml的氧化丁香烯药物稀释溶液，加入2ml细菌悬浮液。37℃，24小时孵育后，该药物溶液再接种于固体琼脂肉汤培养基上，37℃，30小时，孵育和观察细菌生长与否。
二、结果十六种供试细菌对氧化丁香烯的敏感性差别很大。在与脚气有关的细菌中，除葡萄球菌(Staphylococcus)在低于500μg/ml的浓度下耐药外，其它细菌如棒杆菌(Corynebacterinm)和微球菌(Micrococcus)均能被很好地抑制。与腋臭有关的细菌干燥棒杆菌(Corynebacterium xerosis)也为敏感菌。杀菌实验表明，该药物是细菌杀菌剂。
氧化丁香烯的MIC和MBC见表II。
三、结论氧化丁香烯为非特异性细菌杀菌剂，特别是与脚气和腋臭有关的细菌，做为外用药能用于治疗脚气和腋臭。
实验3本实验为氧化丁香烯的透甲能力测定实验。
(keratinic penetration facility and eficacy againstthe dermatophytes causative of onychomycosis)。
一、研究方法该方法是根据羊蹄甲角蛋白(ovine hoof horn keratin)和人指(趾)甲结构和组织的相似性，以及甲床微生态环境的特殊性设计的。
1、实验用抗真菌剂氧化丁香烯溶液0.5，1，3，5和8％(caryophyllene oxide solution 0.5％，1％，3％，5％and 8％)氧化丁香烯在55-60℃的温度下，溶于混合溶剂(吐温85无菌蒸馏水，1∶4)得。
氧化丁香烯指甲胶膜5％和8％(caryophyllene oxide nail lacquer5％and 8％)(赋形剂Eudragit RL 100或者acrylates和cationicmethacrylate copolymere 10％，acetone35.6％，methylene chloride53.4％，Citroflex-2或triiethyl citrate 1％)下列三种是监床上常用的治疗甲癣的首选抗真菌剂，市场上有售的商业产品，在本发明中做为对照实验，和氧化丁香烯比较透甲能力和抑菌效果。
Ciclopiroxolamine(6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2-(1H)-pyridone ethanolamine)solution1％(环吡司乙醇胺溶液1％)(Mycoster，Pierre Fabre medicament，SINBIO Laboratory，Boulogne，France)Ciclopirox(6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2-(1H)-pyridone)nail lacquer8％(环己吡酮氨乙醇指甲胶膜8％)(Mycoster，Pierre Fabre medicament，SINBIO)。
Amorolfine([4{3-[p-(1，1-dimethylpropyl)phelnyl]-2-methyl-propyl}-2，6-cis-dimethylmorpholine hydrochloride]naillacquer 5％(amorolfine指甲胶膜5％)(Locéryl，ROCHE，Neuilly-sur-Seine，FRANCE)。
2、供试菌供试菌为四个甲癣，尤其是霉菌型甲癣(dermatophytic onychomycose)最常见的致病真菌。
Trichophyton rubrum(红色藓菌)
Trichophyton mentagrophytes(须发藓菌)Trichophyton interdigitale(趾间发藓菌)Epidermophyton floccosum(絮状表皮藓菌)3、角蛋白甲(ovine hoof horn keratin)的制备羊蹄(ovine hoof)来源于新屠宰的棉羊，角蛋白甲园片取材于蹄甲外侧中央均匀发亮坚硬的组织，刮掉内侧软组织，洗净风干后，氧化乙烯(ethylene oxide)清毒灭菌，最后制成的角蛋白甲直经1.3cm，厚度1.3-1.5mm。其形态特征接近于人指(趾)甲平均值。
4、实验系统的设计和甲癣的模拟侵染直经55mm的有机培养皿置于直经99mm的大培养皿内，后者盛有少量无菌水，以保持内部空气水分饱和状态和防止真菌脱水干燥。角蛋白甲园片外侧朝下放在同样大小的消毒滤纸(1～2张)上，甲癣致病真菌接种体(blockinoculum)(16-25mm2)轻按在角蛋白甲上面即内侧。
5、三种“局部”用药同时用药(timely treatment)供试菌感染和用药同时进行，孵育10天，22℃。
先前用药(pretreatment)角蛋白甲用药，孵育四天，22℃，真菌感染，再培养10天，22℃。
滞后用药(post-treatment)角蛋白甲感染真菌，培养5-6天，用药，再培养10日，22℃。
6、抗真菌剂剂量和供试真菌的“饲喂”药物溶液用微量注射器注入角蛋甲下面的无菌滤纸中，每二天一次，每次20μl；指甲胶膜型抗真菌剂用小刷子涂沫在角蛋白外侧，每二天一次。
供试真菌用液体沙氏培养基“饲喂”(配方如下)，每二天一次，每次20μl，浸润在菌落上面。
液体沙氏培养基(bioM éieux，Marcy I′Etoile，FRANCE)酪蛋白胰腺酶消化物(Pancreatic digest of casein(bio-Trypcase)5g动物组织胃蛋白酶消化物(Peptic digest of animal tissue(bio-Thione)5g右旋糖(葡萄糖)(Dextrose)20g蒸馏水(Distilled water) 10000mL(PH5.7)7、角蛋白甲的再培养上述实验结束，即感染和用药后的角蛋白甲孵育10日，因为从准备实验看，继续培养(直至40天)，观察结果是相同的，角蛋白甲再置在固体沙氏培养基上，孵育7天，22℃值得强调的是，该实验中药物剂量和液体培养基的多少应严格掌握和操作，其用量随不同的剂型和药物形态做修改，以保证药物和培养基不会在角蛋白甲园片四周扩散混合，而且，空白对照和重复实验次数是必须的。
二、结果(表III，IV，V)1、皮肤癣菌的敏感性所有四个供试真菌Tr.rubrum和Tr.mentagrophytes最敏感，相比之下Tr.interdigitale的耐药性强。这与它们的抗真菌特性是一致的表I)。
2、氧化丁香烯的透甲能力及有效性氧化丁香烯能够很快地穿过羊蹄角蛋白，到达真菌繁殖生长区(相当于病灶)。1％的溶液外用有较弱的抑制或几无消退作用，3-5％的药物溶液则呈现明显的或完全的抑制作用，8％的氧化丁香烯溶液对所有的供试真菌有完全抑制或完全消退作用。
3、三种不同用药的效果差异真菌侵染前，抗真菌剂已扩散入甲内，这解释了先前用药实验中，真菌的繁殖和生长更困难或者氧化丁香烯显得更有效；另一方面，在滞后实验中，达到完全消退真菌生长的药物浓度的增加，反映了治疗已侵染真菌角蛋白甲的困难性，但这种实验方法更合理，更接近人体监床实际。
4、不同抗真菌剂和药物剂型间透甲能力的比较从实验结果看，三种商业上使用的抗真菌剂也能透过角蛋白甲，但在该实验条件下，它们不能完全抑制皮肤癣菌的生长，显然，氧化丁香烯的透甲能力优于ciclopiroxolamine，ciclopirox和amorolfine。就药物剂型而言，氧化丁香烯溶液的透甲能力稍强于指甲胶膜，但无显著差异。
5、角蛋白甲的真菌学评价所有侵染和用药的角蛋白甲再培养呈阳性。可以认为，10天的用药显然不够，在监床上，已报导的治疗甲癣的时间是漫长的，一般是6-12个月，但氧化丁香烯在该实际条件下表现出的优于cilopiroxolamine，ciclopirox和amorolfine的透甲能力和抑制有效性，证明氧化丁香烯是一种短期或超短期治疗甲癣的新抗真菌药物。
三、结论氧化丁香烯能够穿过羊蹄角蛋白，迅速到达皮肤癣菌生长繁殖部位(甲内病灶)，这种透甲的有效性，将会导致，体内(in vivo)理想的治疗效果。5-8％的药物溶液或8％的指甲胶膜，在10天的施药周期内，其透入甲内的有效药物量，足以抑制或杀死致病真菌，这是监床上经常使用的外用药浓度。氧化丁香烯是一种短期治疗甲癣，尤其是甲霉菌病(dermatophyticonychomycose)的外用皮肤新药。
表I氧化丁香烯对皮肤致病直菌的最小抑菌浓度(μg/ml)(CMI at μg/ml of caryophyllene oxide against various pathogenicfungi of the skin)皮肤癣菌(Dermatophytes)Trichophyton rubrum(27℃，7天) 60Trichophyton mentagrophytes(27℃，7天) 80Trichophyton soudanense(27℃，7天) 60Trichophyton violaceum(27℃，7天)80Trichophyton interdigitale(27℃，7天)300Epidermophyton floccosum(27℃，7天) 120Microsporum canis(27℃，5天) 120Microsporum gypseum(27℃，2天) 80酵母型真菌(pathogenic yeasts)Cryptococcus neoformans(37℃，3天) ＞500Pityrosporum ovale(37℃，2天)＞500Candida krusei(37℃，2天)＞500Candida parapsiloopsis(37℃，2天)＞500Candica albicans(37℃，2天) ＞500Torulopsis glabrata(27℃，2天) ＞500丝状霉菌(Filamentous fungi or opportunists)Aspergillus fumigatus(37℃，2天) ＞500Aspergillus flavus(37℃，2天)＞500Scopulariopsis brevicaulis(27℃，2天)＞500表II氧化丁香烯对皮肤细菌的最小抑菌浓度MIC(μg/ml)和最小杀菌浓度MBC(μg/ml)(MIC and MBC at μg/ml of caryophyllene oxide againstcommensal bacteria of the skin)细菌菌株 MICMCB脚正常区系细菌(Microflora of the normal feet)Moraxella sp.H7SV160100Acinetobacter sp.H5DC1＞500 ＞500Alcaligenes sp.H4TV1 ＞500 ＞500和脚气有关的细菌(Causative species of the foot odout)Micrococcus luteus 1C5100 300Micrococcus sedentarius 7B5 130 200Corynebacteriun sp.groupe B16C3 180 200Corynebacterium sp.groupe D219C1 200 200Corynebacterium sp.groupe C3C3＞500 ＞500Staphylococcus epidermidis 1S2＞500 ＞500Staphylococcus hominis 8S2＞500 ＞500Staphylococcus cohnii 6S3＞500 ＞500腋部正常区系细菌(Microflora of the normal axilla)Micrococcus luteus CIP 53.45 100 300Staphylococcus heemolyticus CIP81.56 200 200Staphylococcus xylosus CIP81.66 500 ＞500Staphylococcus epidermidis CIP55.109 ＞500 ＞500和腋臭有关的细菌(Causative specie of the axillary odour)Corynebacterium xerosis CIP52.16 100150表III氧化丁香烯的同时用药透甲实验与结果解释(penetration by hoof infection and timely treatment)<
续表III
表III和表IV注释0完全抑制，+重要抑制，++部分抑制，+++没有任何抑制或相当于对照实验表IV氧化丁香烯的先前用药实验与结果解释(penetration by hoof infection and pretreatment)
表V氧化丁香烯的滞后透甲实验与结果解释(penetration by hoof infection and post-treatmen
续表V
表V注释0完全消退，X重要消退，XX部分消退，XXX没有任何消退或相当于对照实验
权利要求
1.一种抗真菌剂，其特征是含有有效量的氧化丁香烯。
2.如权利要求1的抗真菌剂，其特征是用作皮肤癣菌的抑制剂，其中氧化丁香烯的浓度60-500μg/mL。
3.如权利要求1的抗真菌剂，其特征是用作治疗甲癣的外用溶液药剂，其中氧化丁香烯的浓度为3-8％(wt)。
4.如权利要求1至3之一的抗真菌剂，其特征是其余成分为溶剂或其它辅剂。
5.如权利要求4的抗真菌剂，其特征是所述其余成分为二甲基亚砜、吐温85、或其混合物水。
6.一种氧化丁香烯的用途，其特征是用于抗真菌。
7.如权利要求6的用途，其特征是所述真菌为皮肤癣菌。
8.如权利要求6的用途，其特征是用于治疗皮肤霉菌病。
9.一种氧化丁香烯的用途，其特征是用于抗细菌。
10.如权利要求9的用途，其特征是所述细菌为棒杆菌、微球菌或干燥棒杆菌。
全文摘要
本发明公开了氧化丁香烯的抗真菌和杀细菌特性，尤其是它对皮肤癣菌有特效抑制作用。氧化丁香烯为治疗皮肤霉菌病，尤其是短期治疗甲霉菌病的新的抗真菌剂，它具有透甲能力强、杀细菌、皮肤耐药性好、消炎、助渗剂作用、抗诱癌物等特点。
文档编号A61K31/335GK1130062SQ9511943
公开日1996年9月4日 申请日期1995年12月29日 优先权日1995年12月29日
发明者杨得坡, 若埃尔·米叶-克莱尔, 让-皮埃尔·肖蒙 申请人:杨得坡