抗真菌剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明的特征为棘白菌素类化合物，所述化合物可用于真菌感染的治疗。所述棘白菌素类化合物经修饰，以使它们可显示出(i)对抗一种或多种真菌种类或属的活性；(ii)增加的水溶性和/或两亲性；(iii)具有增加的治疗指数；(iv)局部给药的适应性；(v)静脉内给药的适应性；(vi)具有增加的分布的体积；和/或(vii)具有增加的清除半衰期。
【专利说明】抗真菌剂及其应用
[0001]发明背景
本发明涉及真菌感染的治疗领域。
[0002]对于新的抗真菌治疗的需求是有意义的，并且在医学领域是特别关键的。免疫力削弱的患者或许对当代卫生保健服务提供最大的挑战。在最近的30年期间，在这些患者中真菌感染的频率已有了很大的增加(Herbrecht, Eur.J.Haematol., 56:12，1996; Coxet al., Curr.0pin.1nfect.Dis., 6:422，1993; Fox, ASM News, 59:515，1993)。深部部位霉菌病(Deep-seated mycoses)在经历器官移植的患者和在接受侵袭性的癌症化学疗法的患者中不断地被观察到(Alexander et al., Drugs, 54:657, 1997)。与侵袭性真菌感染有关的最常见病原体为条件性病原酵母菌(opportunistic yeast),白假丝酵母{Candida,以及丝状真菌,烟曲霉{Aspergillus fumigatus) (Bow, Br.J.Haeinatol., 101:1，1998; ffamock, J.Antimicrob.Chemother., 41:95，1998)。估计每年有200，000名患者获得医院真菌感染(Beck-Sague et al., J.1nfect.Dis.,167:1247, 1993)。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的出现也加入到真菌感染的增加的数目中，其中实际上所有的患者在疾病的过程中感染了某些形式的霉菌病(Alexander et al.，Drugs, 54:657, 1997; Hood et al., J.Antimicrob.Chemother., 37:71，1996)。这些患者所遭遇的最常见的生物体是新型隐球菌{Cryp tococcus neoformans)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis cari/?ii),及白假丝酵母{C.albicans) (HIV/AIDS 监测报告(HIV/AIDS Surveillance Report), 1996, 7(2)，年末版(Year-End Edition) ; Polis, M.A.et al., AIDS:生物学、诊断、治疗和预告(AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment andPrevention),第四版，1997)。新的条件性真菌病原体如马尔尼菲青霉marneffei)、克鲁斯假丝酵母(P.krusei)、光滑假丝酵母{C.glabra ta)、荚膜组织胞衆菌{Histoplasma ,及粗球抱子菌{Coccidioides i遞?iiis)在全世界的免疫力削弱的患者中频繁被报告。
[0003]抗真菌治疗方案(regimens)的开发已成为一种持续的挑战。对于真菌感染的治疗，目前可获得的药物包括两性霉素B，一种与真菌膜留醇相互作用的大环内酯聚烯；氟胞喃唳(flucytosine), 一种干扰真菌蛋白和DNA生物合成的氟代喃唳,和各种唑类(如，酮康唑、伊曲康唑(itraconazole)和氟康唑)，其抑制真菌膜-留醇的生物合成(Alexanderet al., Drugs, 54:657, 1997)。即使两性霉素B具有广泛范围的活性并被视为抗真菌疗法的“金标准”，其应用由于输注-相关的反应和中毒性肾损害而受到限制(Wamock，J.Antimicrob.Chemother., 41:95，1998)。氟胞嘧唳的用法也由于耐药性微生物的发展及其窄的活性谱而受到限制。唑类的广泛应用正引起临床上的假丝酵母{Candida spp)耐药株的出现。由于与目前治疗有关的问题，存在对新的治疗的正在进行的探求。
[0004]当棘白菌素卡泊芬净(echinocandin caspofungin)于2001年被批准上市时，它代表在十年间被批准的第一种新的类型的抗真菌剂。从那时起，两种其它的棘白菌素抗真菌剂，阿尼芬净(anidulafungin)和米卡芬净(micafungin),已被批准以各种方式上市。在这种类型的化合物中的每一种药物通过抑制β_1，3-葡聚糖合酶(其为许多真菌细胞壁的葡聚糖的合成中的一种关键酶)起作用。所有这三种药物均用通过发酵获得的天然产物作为起始原料，经半合成制得。
[0005]棘白菌素为宽泛围的一组抗真菌剂，其典型地包括环状六肽(hexap印tide)和亲脂性尾端，其后者通过酰胺健附接于六肽核心。虽然许多棘白菌素为天然产物，这一类临床上相关的成员全部为半合成的衍生物。尽管天然存在的棘白菌素具有某种程度的抗真菌活性，但它们并不适合作为治疗剂，这主要是由于差的水溶性、不充分的功效，和/或溶血作用。已批准的棘白菌素为强烈努力产生衍生物的产物，其维持或改善对葡聚糖合酶的抑制作用，但不引起溶血作用。作为治疗剂，它们在其全身的半衰期、大的治疗窗口、安全特性，及与其它药物的相互作用的相对缺乏的方面是有吸引力的化合物。不辛地，这些化合物的差的水溶性和差的肠吸收已归因于将它们经静脉内输注的传递。尽管患者接受这些药物往往在住院时伴有严重的感染，患者由住院时的静脉内传递转变为在家中的口服传递的能力将是非常理想的，特别是考虑到治疗方案的进程通常超过14天。此外，口服棘白菌素可扩展这种药物类型的应用，以包括表现为患有轻度真菌感染的患者。
[0006]发明概述
本发明以可具有增加的水溶性的棘白菌素抗真菌剂的衍生物为特征。更特别地，本发明的特征在于棘白菌素类化合物，其经修饰以使它们可显示出(i)对抗一种或多种真菌种类或属的活性；(ii)增加的水溶性和/或两亲性；(iii)具有增加的治疗指数；(iv)局部给药的适应性；(V)静脉内给药的适应性；(vi)具有增加的分布的体积；和/或(vii)具有增加的清除半衰期。
[0007]本发明的特征为式(I)化合物:
【权利要求】
1.一种通过式(I描述的化合物:
2.权利要求1的化合物，其还通过式(Ia)来描述:
3.权利要求1或2的化合物，其中X1J3'X4、X5和X6之一选自N(CH3) 3+和N(CH2CH3) 3+。
4.权利要求1的化合物,其还通过式(Ib)来描述:
5.一种通过式(II)描述的化合物:
6.权利要求5的化合物，其还通过式(IIa)来描述:
7.权利要求5或6的化合物，其中X8>X9和X10之一选自N(CH3) 3+和N(CH2CH3) 3+。
8.权利要求5的化合物，其还通过式(IIb)来描述:
9.权利要求1或5的化合物，其中所述化合物选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物I O、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22或其药学上可接受的盐。
10.一种通过式(III)描述的化合物:
11.权利要求10的化合物，其中XpX3、X4、XjPX6之一选自N (CH3) 3+和N (CH2CH3) 3+。
12.权利要求1-11的任一项的化合物，其中所述化合物具有增加的两亲性或水溶性。
13.权利要求1-11的任一项的化合物，其中所述化合物具有增加的消除半衰期。
14.权利要求1-11的任一项的化合物，其中所述化合物具有增加的分布体积。
15.权利要求1-11的任一项的化合物，其中所述化合物具有增加的治疗指数。
16.一种药用组合物，其包含权利要求1-15的任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求16的药用组合物，其包含权利要求1-15的任一项的化合物的乙酸盐或盐酸盐。
18.—种治疗患者的真菌感染的方法,所述方法包括给予所述患者足以治疗所述感染的量的权利要求16或17的药用组合物。
19.权利要求18的方法，其中所述药用组合物经静脉内给予。
20.权利要求18的方法，其中所述药用组合物经局部给予。
21.权利要求18-20的任一项的方法，其中给予所述药用组合物以治疗所述患者血流感染或组织感染。
22.权利要求18的方法，其中所述感染选自头皮癣、体癣、脚癣、甲癣、甲周癣、变色性皮癣、鹅口疮、阴道念珠菌病、呼吸道念珠菌病、胆道念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病、全身性念珠菌病、粘膜与皮肤念珠菌病、曲霉病、毛霉病、副球孢子菌病、北美芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、孢子丝菌病、真菌性鼻窦炎或慢性副鼻腔炎。
23.权利要求18的方法,其中所述真菌感染为白假丝酵母{Candidaalbicans')、]Qi平滑假丝酵母{C.parapsi I os is)、光滑假丝酵母{C.glabra ia)、季也蒙假丝酵母(C
、克鲁斯假丝酵母、C.1rw1Sei)、热带假丝酵母、C.1ropica/is)、葡萄牙假丝酵母 iC.Jwsiiafliae)、烟曲霉(Aspergillus /應igaiws)、黄曲霉 C4./Yaras)、土曲霉 Cl terries)、黑曲霉(A.、亮白曲霉 Cl caflt/iofe)、棒曲霉(A.cIavatus)或赭曲霉(A ochraceus)的感染。
24.一种预防患者的真菌感染的方法，所述方法包括给予所述患者足以预防所述感染的量的权利要求16或17药用组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述药用组合物经静脉内给予。
26.权利要求25的方法，其中所述患者正准备接受侵袭性医学措施，所述患者为免疫力削弱的，或所述患者正经历长期抗生素疗法。
27.权利要求18-26的任一项的方法，其中所述药用组合物包含化合物1，或其药学上可接受的盐。
28.一种预防、稳定或抑制真菌生长或杀死真菌的方法，所述方法包括使所述真菌或真菌容易生长的的部位与权利要 求1-15的任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
【文档编号】A61P31/10GK103889221SQ201280021321
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月3日
【发明者】K.D.小詹姆斯, C.P.劳德曼, N.B.马尔卡, B.拉哈克里什南 申请人:西蔡德制药公司