使用羟丙基壳聚糖治疗甲真菌病的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通过局部施用组合物治疗甲真菌病的方法，所述组合物含有羟丙基壳 聚糖作为唯一的活性成分。
【背景技术】
[0002] 甲真菌病是指甲上一种难以根除的真菌感染，其需要通过口服途径或通过组合物 的局部应用使用抗真菌剂，所述组合物适合附着于指甲表面并保持足以将抗真菌剂释放至 指甲（作用部位)的一段时间。
[0003] 使用特比萘芬进行口服药物治疗，实际上在世界范围内将其认作治疗甲真菌病的 黄金标准，并且据报道实现了38%的患者的完全治愈。口服特比萘芬的替代品是伊曲康唑 和氟康唑，也是通过口服途径施用，据报道不那么有效。特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑这些 药物中，没有一个不具有罕见却严重的，有时甚至是致命的不良事件（A jit C， Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity.Am J Med Sci . 2003 ； 325 : 292-5 ； Sl0l*dal L, Spigset 0.Heart failure induced by noncardiac drugs.Drug Saf.2006；29:567-86)〇
[0004] 为了避免由口服抗真菌剂引起的严重不良事件的风险，已经开发了包括环吡酮 胺、阿莫罗芬和噻康唑的局部治疗:其中环吡酮胺是最有效的试剂，根据所使用的不同载体 (vehicle)取得了12.7%或5.8%的治愈率。
[0005] W0 02/07683A1公开了作为指甲油(nail varnish)组合物中的成膜剂的水溶性壳 聚糖，其本身没有任何抗真菌活性，但是与抗真菌剂协同作用以增强它们的抗真菌活性，因 此适合作为具有增强的抗真菌性能的局部抗真菌组合物的成分。
[0006] 根据WO 02/07683A1中公开的内容制备的，包含环吡酮胺作为活性成分，羟丙基壳 聚糖作为成膜剂，乙酸乙酯作为渗透增强剂，十六十八烧醇(cetostearyl alcohol)作为塑 化剂，乙醇和水作为溶剂系统的指甲溶液(nail solution)，在每日应用持续48周外加12周 的随访之后，取得了 12.7%的患者治愈率，既优于包含羟丙基壳聚糖、乙酸乙酯、十六十八 烷醇、乙醇和水的载体(治愈率1.3%)，也优于不含羟丙基壳聚糖的环吡酮胺的市售溶液 (治愈率5? 8% ) (Baran R,Tosti A,Hartmane I et al .An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2009,23:773-781)〇
[0007] 在为了记录局部抗真菌组合物治疗甲真菌病患者的功效而进行的非常严格的关 键性研究中，需要记录试验药物相比其自身载体的优势（superiority)，所述载体具有除了 活性成分外的成分的相同的定性-定量配方。在那些研究中，载体的结果总是无任何活性， 取得"完全治愈"终点的载体组患者在环吡酮胺研究的患者中约为〇.〇%至0.9% (Gupta AK，Fleckman P,Baran R.Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol .2000;43:70-80)，在使用了 前述的羟丙基壳聚糖、乙酸乙酯、十六十八烷醇、乙醇和水的溶液的患者中为1.3% (Baran R，Tosti A,Hartmane I et al.An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol，2009,23:773_781)，在局部特比萘芬/阿莫罗芬研究中为0.8% 和0?0%(Elewski B，Ghannoum MA，Mayser P et al.Efficacy,safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis:results from three randomized studies using doubleblind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs.J Eur Acad Dermatol Veneorol，2011，D0I:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)〇
[0008] 现已出人意料地发现，包含羟丙基壳聚糖作为成膜剂和合适的溶剂系统的简单指 甲溶液，当将其向需要甲真菌病治疗的患者施用持续至少6个月到至少一年时，尽管在组成 中没有任何抗真菌剂，该简单指甲溶液在甲真菌病的治疗中是有效的。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是一种通过局部施用组合物治疗甲真菌病的方法，所述组合物含有 羟丙基壳聚糖作为唯一的活性成分，以及药学上可接受的赋形剂和/或佐剂。
[0010] 可以在本发明的方法中使用的指甲局部组合物基本上由：
[0011] a)羟丙基壳聚糖，
[0012] b)水，
[0013] c)至少一种低级烧醇（lower alkanol)组成。
[0014] 对于本发明的目的，将术语"基本上由......组成(consist essentially of)"解释 为一种半封闭术语，是指不包含实质上影响本发明的基本特征和新颖特征的其他成分（因 此可以包含任选的赋形剂）。
[0015]根据本发明的方法中所使用的组合物不需要含有活性成分，所述活性成分在相当 大比例的患者中有效根除真菌和改善指甲外观。此外，根据本发明的方法中所使用的组合 物不需要存在任何渗透增强剂，具有防止将患者和环境暴露于抗真菌剂的明显优势，所述 渗透增强剂引导任何抗真菌剂有效渗透进入并穿过指甲板(nail plate)。
[0016]本发明的方法中所使用的组合物包含羟丙基壳聚糖，即，一种水溶性的成膜剂，作 为组分a)。根据定义(例如参见DIN 55945(12/1988))，成膜剂为粘合剂的组分，所述成膜剂 对于膜的形成是必要的，所述膜即薄层或覆盖物。在上下文中，术语"水溶性的"是指成膜剂 与水充分相容，以至于在20°C，一份成膜剂可溶于100份或更少，优选50份或更少，更优选30 份或更少，最优选1 〇份或更少的水中。
[0017 ] 组分a)的量优选为总组合物的0.1至10% w/w，更优选0.3至2 % w/w;组分a)的量优 选高于0.3%w/w。
[0018] 根据本发明所使用的组合物进一步包含水作为组分b)。根据本发明组分b)优选的 量为总组合物的10至40 % w/w，更优选18至30 % w/w。
[0019] 根据本发明所使用的组合物进一步包含作为溶剂的低级烷醇或低级烷醇的混合 物作为组分c)。低级烷醇优选为&-(： 4-烷醇，并且可以选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。
[0020] 优选地，在根据本发明的组合物中存在的与水组合使用的低级烷醇的总量是这样 的，当将制剂应用于指甲后，所述总量提供可接受的制剂干燥时间。可接受的干燥时间，即， 摸上去变干所需要的时间，为少于约两分钟。
[0021] 通常使用适合于带来以上强调的性能的量的组分c)。优选地，组分c)以总组合物 的45至95 % w/w，更优选60至80 % w/w的量存在于根据本发明的组合物中。
[0022] 优选借助于刷子、抹刀或任何涂抹器，将根据本发明所使用的组合物应用于受感 染的手指甲和/或脚趾甲的表面以形成薄层，并放置干燥0.5-2分钟。在应用了组合物之后， 在至少6个小时内，更优选在至少12个小时内，最优选在24个小时内应避免冲洗指甲，以防 止因指甲暴露于水而造成药物损失。应用应当每日重复一次，持续6个月到一年的最短时 间，所述应用优选在睡前，淋浴并干燥后进行。至少6个月的应用时间推荐用于治疗感染