包含醋酸琥珀羟丙甲纤维素的用于喷雾干燥的溶液以及制备固体分散体的方法
【专利说明】包含醋酸虎巧哲丙甲纤维素的用于喷雾干燥的溶液从及制 备固体分散体的方法
[0001] 发巧背景 阳00引 1.发明领域
[0003] 本发明设及包含醋酸班巧径丙甲纤维素的用于喷雾干燥的溶液W及制备固体分 散体的方法。
[0004] 2.相关技术描述
[0005] 包括W下步骤的制备固体分散体的方法作为制剂技术近来已经受到关注：将药物 和聚合物的混合溶液溶解在溶剂中，并去除溶剂W进行沉淀。
[0006] 例如，通过喷雾干燥水溶性不良药物和聚合物而获得的固体分散体具有改善的生 物利用度，运是因为药物的溶解性由于药物W无定形形式在聚合物载体中的分子分散而明 显表现出显著的增加。
[0007] 用于此类固体分散体的聚合物之一是醋酸班巧径丙甲纤维素（下文还称为 "HPMCAS")，其是通过引入总计四种取代基而获得的聚合物。两种取代基，即甲氧基（-0CH3) 和径基丙氧基（-OCsHeOH)，被引入纤维素骨架中W形成酸结构，而另两种取代基，即乙酷基 (-COCH3)和班巧酷基（-COC2H4COOH)，被引入W形成醋结构。
[0008] HPMCAS的每一取代基的含量列于第16版日本药典中（Japanese Pharmacopoeia 16th Edition)("醋酸班巧径丙甲纤维素"，官方专著，第16版日本药典的增刊I)，并如下 所示。
[0009] 表 1
[0012] *1摩尔取代度表示纤维素的每个葡萄糖环单元的每一所引入的取代基的摩尔平 均值。
[0013] 作为包含HPMCAS的固体分散体，例如，包含溶解性不良药物和HPMCAS(摩尔取代 度为0. 16至0. 35的商购的A巧的喷雾干燥的固体分散体是已知的（参见JP 11-116502A)。
[0014] 此外，提出了制备制剂的方法，其包括如下步骤：喷雾干燥泊沙康挫（其为水溶 性不良药物）和HPMCAS (摩尔取代度为0. 15至0. 34的商购的AS-MF和AS-MG)(参见JP 2011-516613T，其为WO 2009/129301A的日本国家阶段的专利申请公开）。还提出了制备制 剂的方法，其包括如下步骤：喷雾干燥伊曲康挫（其为水溶性不良药物）和HPMCAS (摩尔取 代度为 0. 15 至 0. 34 的商购的 AS-HG)(参见 JP 2004-067606A)。
[0015] 此外，还提出了喷雾干燥固体分散体的方法，所述固体分散体包含水溶性不良药 物W及径基丙氧基摩尔取代度为0. 25、班巧酷基摩尔取代度为0. 02 W上、乙酷基摩尔取 代度为0. 65 W上且乙酷基和班巧酷基的总摩尔取代度为0. 85 W上的HPMCAS(参见JP 2008-501009T，其为WO 2005/115330A的日本国家阶段的专利申请公开）。还提出了喷雾 干燥固体分散体的方法，所述固体分散体包含径基丙氧基摩尔取代度为0. 21 W下、甲氧基 摩尔取代度为1. 45 W下且乙酷基和班巧酷基的总摩尔取代度为1. 25 W上的HPMCAS (参见 W02011159626A)。
[0016] HPMCAS的径基丙氧基摩尔取代度为0.26 W下，重均分子量Mw为80, 000化至 350, OOODa,其1. 5重量％的丙酬溶液形式的浊度为41NTU W下，并且其2. 0重量％碱性 (0. 43重量％ )溶液形式的粘度为4. OmPa ? S W下（参见W02014/031422A)。
[0017] 发巧概沐
[001引能够溶解药物和聚合物二者的任何溶剂用于固体分散体的制备中。JP 11-116502A、JP 2011-516613T、JP 2004-067606A、JP 2008-501009T 和 W02011/159626A 中 所述的每一种HPMCAS均在溶剂中具有低的溶解度，从而在溶液中存在未溶解的或半溶解 的物质。通常，将溶解有药物和HPMCAS二者的溶液过滤W在涂覆或喷雾干燥之前去除未溶 解的物质。然而，当未溶解的物质的量过大时，过滤器被堵塞。即使当不使用过滤器时，用 于喷雾干燥的喷嘴也可能被堵塞。根据W02014/031422A，当HPMCAS的1. 5重量％丙酬溶液 形式的浊度过低（不超过10NTU)时，其不适于长期使用，归因于分子量MW降低。
[0019] 鉴于前述内容，完成本发明。根据本发明，可W提供用于喷雾干燥的溶液，其具有 高透光度并显著降低未溶解物质的产生。此外，通过使用所述用于喷雾干燥的溶液制备固 体分散体时，可W降低由未溶解物质引起的堵塞并改善溶出。
[0020] 本发明人已经进行了广泛的研究W解决上述问题。因此，已经发现在溶剂中具有 改善的溶解度且由此具有高透光度的HPMCAS可W通过关于HPMCAS的四种取代基，选择特 定范围的径基丙氧基摩尔取代度而获得，由此完成本发明。
[0021] 在本发明的一方面，提供了包含径基丙氧基摩尔取代度为0.40 W上的醋酸班巧 径丙甲纤维素（HPMCAS)、溶剂和药物的用于喷雾干燥的溶液。在本发明的另一方面，提供了 用于制备固体分散体的方法，其包括从所述用于喷雾干燥的溶液中去除溶剂的步骤。
[0022] 根据本发明，与常规情况相比，HPMCAS在溶剂中的更高的溶解度导致高透光度W 及在通过过滤器去除未溶解的物质期间降低堵塞。 阳似]优洗连施方案的详沐
[0024] 下文将进一步详细地描述本发明。
[0025] 根据本发明，HPMCAS的径基丙氧基摩尔取代度为0. 40 W上，优选为0. 40至1. 50， 更优选为0. 40至1. 0,还更优选为0. 40至0. 90。当径基丙氧基摩尔取代度小于0. 40时，在 HPMCAS于溶剂中的溶液中存在未溶解的或半溶解的物质，从而其可能堵塞过滤器或喷嘴。
[0026] 可W通过在"醋酸班巧径丙甲纤维素"，官方专著，第16版日本药典的增刊I中描 述的方法分析包括径基丙氧基在内的HPMCAS的每一取代基的含量。
[0027] 对于HPMCAS在溶剂中的溶解度，HPMCAS的10重量％丙酬溶液（丙酬是通常用于 制备固体分散体的溶剂）的透光度优选为50% W上，更优选为60% W上，还更优选为70% W上，特别优选为80% W上。
[0028] HPMCAS的丙酬溶液的透光度如下测量。在20°C下向90g丙酬添加 IOg HPMCAS之 后，使用揽拌奖W约40化pm的速率将所得的混合物揽拌3小时，从而制备HPMCAS的10重 量％丙酬溶液。使用装备有720皿滤光片和20mm比色皿的测量透光度的设备（光电比色 计"PC-50"，Kotaki Manufac化ring Co.制造）测量所得的溶液的透光度。将蒸馈水用作 对照，并且将设备调节至使蒸馈水的透光度为100%。
[0029] 作为HPMCAS中的除径基丙氧基之外的取代基之一的甲氧基的摩尔取代度不受特 别的限制。甲氧基的摩尔取代度优选为0. 70至2. 90,更优选为1. 00至2. 40,还更优选为 1.4 至 1.9。
[0030] HPMCAS中的乙酷基的摩尔取代度也不受特别的限制。乙酷基的摩尔取代度优选为 0. 10至2. 50,更优选为0. 10至1. 00,还更优选为0. 40至0. 96。
[0031] HPMCAS中的班巧酷基的摩尔取代度不受特别的限制。班巧酷基的摩尔取代度优选 为0. 10至2. 50,更优选为0. 10至1. 00,还更优选为0. 10至0. 60。
[0032] 含有2重量％的HPMCAS的稀（0.1mol/L)氨氧化钢水溶液在20°C的粘度优选为 1. ImPa ? S 至 20mPa ? S，更优选为 1. SmPa ? S 至 3. 6mPa ? S。当粘度小于 1. ImPa ?