多重响应性羟丙基纤维素接枝共聚物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于聚合物领域，具体涉及一种多重响应性羟丙基纤维素接枝共聚物及其 制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 羟丙基纤维素（HPC)是一种半合成型高分子聚合物，它是天然纤维素经过碱化和 环氧丙烷反应改性而成的水溶性的非离子型纤维素醚类衍生物。HPC具有热塑性、胶结能 力、乳化能力、发泡能力以及悬浮能力、增稠能力，其浓溶液可以形成液晶，具有良好的成膜 性，故而广泛用于医药、食品、化妆品等行业。特别是在生物医药领域，由于HPC优异的生物 相容性，可以用作药物的包衣材料、缓释材料、成膜材料、粘结剂、稳定剂、增稠剂、悬浮剂、 凝胶剂以及片剂崩解剂等（刘瑞刚，马林等.CN101921368A. 2010. 12. 22)。此外，羟丙基纤 维素还是一种环境响应性的高分子，具有接近人体温度的LCST (最低临界溶解温度），其溶 解性可以在42 °C时发生转变。
[0003] 聚（甲基丙烯酸N，N-二异丙基氨基乙酯）Η)ΡΑΕΜΑ是一种pH响应性（pKa = 6.3)的弱碱聚合物，其分子结构单元中同时存在亲水性的叔胺基、羰基和疏水性的乙基、 异丙基等烷基基团，两类基团在空间结构上互相匹配。在不同PH条件下，Η)ΡΑΕΜΑ的胺基 质子化的程度不同，导致I 3DPAEMA亲水/亲油平衡及相转变温度随pH而改变，并且这种变 化是可逆的。当溶液的pH>pKa时，H)PAEMA在水溶液中由相对舒展的无规线团状态转变 为非水溶性颗粒，出现相分离，使溶液产生混浊现象；而当溶液的pH〈pKa时，Η)ΡΑΕΜΑ又 可以重新溶解在水溶液中变为无规线团构象。I 3DPAEMA良好的生物相容性和与人体肿瘤 组织及细胞器内pH (5. 5~6. 5)非常接近的相转变pH，使其在药物输送、可控释放、智能 表面、生物传感器等领域有广泛的应用（Biomacromolecules 2013, 14,2713-2723 ;Chem. Commun. , 2010, 46, 4136 - 4138 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6109 - 6114) 〇
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种多重响应性羟丙基纤维素接枝共聚物及其制备方法。
[0005] 本发明所提供的羟丙基纤维素接枝接枝共聚物，即羟丙基纤维素接枝聚（甲基丙 烯酸N, N-二异丙基氨基乙酯）共聚物（HPC-g-roPAEMA)的结构通式如式I所示：
[0006]
【主权项】
1. 式I所示聚合物：
所述式I中，&选自H或式II所示基团，R2选自H或式II所示基团，且RJPR 2中至 少有一个选自式II所示基团；n = 200-300 ;m = 5-66 ; 所述式II中，x = 2-4。
2. 权利要求1所述的式I所示聚合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 制备羟丙基纤维素大分子引发剂HPC-Br :将羟丙基纤维素和溴异丁酰溴于有机溶 剂中混合后进行反应，得到HPC-Br ; 2) 制备羟丙基纤维素接枝共聚物HPC-g-PDPAEMA:在催化剂存在下，将甲基丙烯酸 N，N-二异丙基氨基乙酯、1，1，4,7, 10, 10-六甲基三亚乙基四胺和步骤1)中所得HPC-Br于 有机溶剂中混合进行ATRP活性聚合反应，得到HPC-g-PDPAEMA。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述有机溶剂选自二氯 甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种； 所述羟丙基纤维素和溴异丁酰溴的摩尔比为1 : (〇. 016-0. 32); 所述反应的反应温度为25-35°C，反应时间为5-48h ; 所述羟丙基纤维素的重均分子量为70000-110000。
4. 根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述混合按如下步 骤进行：先将羟丙基纤维素溶解于有机溶剂中，并将其在-l〇°C - 5°C下放置20-40min，再 将溴异丁酰溴加入其中混合即可。
5. 根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，还包括对 所述反应后的体系依次进行减压蒸馏干燥和重新溶解于二次蒸馏水中进行透析冻干的步 骤； 所述减压蒸馏温度为15°C -35°C ; 所述透析是采用透析袋进行的，所述透析袋的截留分子量为3000-14000 ; 所述透析的温度为25-35°C，时间为2天-7天； 所述冻干的温度为-20--50°C。
6. 根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述催化剂 为Cufc和/或CuCl ; 所述HPC-Br、所述甲基丙烯酸N，N-二异丙基氨基乙酯、所述1，1，4, 7, 10, 10-六甲基三 亚乙基四胺和所述催化剂的摩尔比为27: (10-400) : (1-3) : (1-3); 所述ATRP活性聚合反应的反应温度为25-35°C，反应时间为5-48h ; 所述有机溶剂选自异丁醇、异丙醇和丙酮中的至少一种。
7. 根据权利要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，还包括对得 到的HPC-g-PDPAEMA进行纯化的步骤，具体如下：所得HPC-g-PDPAEMA用异丁醇稀释，得到 稀释液，并将所述稀释液通过装有碱性氧化铝的层析柱，得到层析液，并将所述层析液减压 蒸馏浓缩，得到浓缩液，最后，将所述浓缩液滴入过量正己烷中沉淀，得到沉淀物，并对所得 沉淀物进行真空干燥； 所述HPC-g-PDPAEMA和异丁醇的体积比为1 : (1-10); 所述减压蒸馏的温度为40°C -60°C ; 所述浓缩液和正己烷的体积比为1 : (3-30); 所述真空干燥的温度为35°C -60°C。
8. 权利要求1所述的式I所示聚合物在生物医用领域方面的应用。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述生物医用领域为制备抗癌药物输送、 可控释放、生物传感器和智能涂层的产品中的任一种。
【专利摘要】本发明公开式I所示聚合物及其制备方法与应用，结构通式如式I所示，R1和R2均选自H或式II所示基团，且两者中至少一个选自式II所示基团；n＝200-300；m＝5-66；x＝2-4。制备方法如下：1)在有机溶剂中，将羟丙基纤维素和溴异丁酰溴进行反应，得到HPC-Br；2)在催化剂存在下，将DPAEMA、HMTETA和HPC-Br于有机溶剂中混合进行ATRP活性聚合反应，得到HPC-g-PDPAEMA。能实现接枝长度和接枝密度均可控。其具有良好的温度和pH双重敏感性，且相转变温度和相转变pH接近于人体温度和人体肿瘤组织及细胞器内的pH，在生物医用领域有巨大的潜在应用价值。
【IPC分类】C08F251-02, A61P35-00, A61K47-34, C08F220-34, A61K9-107
【公开号】CN104804142
【申请号】CN201510174042
【发明人】车宁, 刘瑞刚, 康宏亮, 黄勇
【申请人】中国科学院化学研究所
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月13日