粒状复合物、速释片及其制备方法【专利说明】粒状复合物、速释片及其制备方法[0001]发明背景1.发明领域[0002]本发明涉及各自包含低取代羟丙基纤维素的用于医药、食品等领域的粒状复合物及速释片；以及它们的制备方法。[0003]2.相关技术描述[0004]近年来，亟需开发口腔速崩片，诸如老年人或婴儿的具有差的吞咽能力的患者可以在没有水的情况下易于服用该片剂。口腔速崩片不是仅限于具有差的吞咽能力的患者，而是对于任何患者均是便利且有用的，这归因于它是在没有水的情况下就可以服用的剂型。[0005]口腔速崩片需要在口腔中具有短的崩解时间以及足以在生产或运输期间抵挡破损的片剂硬度。此外，由于在打开后暴露于潮湿环境时吸收水分，口腔速崩片有时具有降低的硬度和延长的崩解时间，因此在医疗现场期望口腔速崩片具有优异的储存稳定性，使该片剂在打开后仍具有与成品时的同样高的片剂硬度和同样短的崩解时间。[0006]作为制备口腔速崩片的方法，有已知的冷冻干燥法、加热制片（thermaltableting)法等。这些方法需要特殊设备，因为用于药物生产的典型的压缩成型设备不适用于这些方法。因此，亟需开发在不使用特殊技术或设备的情况下制备口腔速崩片的方法。直接干法制片作为制备口腔速崩片的方法最近已受到关注。直接干法制片是包括以下步骤的方法：将药物和添加剂简单混合，添加润滑剂时进一步混合，然后将所得的混合物压缩成型成片剂。该方法是高生产性的，因为其既不需要特殊技术也不需要特殊设备，此外，其既不包括制粒步骤也不包括干燥步骤。[0007]JP2010-189384A公开了使用糖或糖醇及低取代羟丙基纤维素水性分散体的制粒方法。[0008]发明概沐[0009]在JP2010-189384A的方法中获得的口腔速崩片在崩解性方面是优异的，但还期望改进可模制性。此外，崩解时间在储存期间有时增加，从而期望进一步改进储存稳定性。[0010]鉴于前述内容，完成本发明。目的是提供在粘合性能和崩解性方面优异且在储存稳定性方面也优异的粒状复合物和速释片。[0011]本发明人已研宄了包含低取代羟丙基纤维素和D-甘露醇的粒状复合物。因此，已出人意料地发现包含药物和含有低取代羟丙基纤维素和具有小的D-山梨醇含量的D-甘露醇的粒状复合物的口腔崩解片在崩解性方面是优异的，并且在储存稳定性方面也是优异的，完成本发明。[0012]在本发明的一个方面，提供了粒状复合物，其包含具有羟基丙氧基取代度为5重量％至16重量％的低取代羟丙基纤维素和D-甘露醇，其中所述D-甘露醇包含0.9重量％以下的D-山梨醇。在另一方面，提供了包含所述粒状复合物和药物的速释片。在本发明的其他方面，提供了制备粒状复合物的方法，其包括步骤：将羟基丙氧基取代度为5重量％至16重量％的低取代羟丙基纤维素、第一D-甘露醇和水混合以获得水性分散体，并且制粒且同时向第二D-甘露醇中添加所述水性分散体，其中所述第一D-甘露醇和所述第二D-甘露醇包含0.9重量％以下的D-山梨醇。在本发明的其他方面，提供了制备速释片的方法，其包括制备粒状复合物的方法所包括的每一步骤，将所述粒状复合物与药物混合以获得混合物的步骤，以及将所述混合物制成片剂的步骤。[0013]根据本发明，在不使用特殊方法或特殊设备的情况下，所述粒状复合物可提供具有高硬度和优异崩解性、在潮湿条件下没有降低硬度且不增加崩解时间、以及优异储存稳定性的速释片。因此，在医药、食品等领域中对于包含多种类型的药物的片剂的口服给药，可以制备可顺利服用且易于处理的片剂。根据本发明，粒状复合物是非离子的，并且具有低吸湿性，从而其与药物相互作用少并适于制备稳定性优异的速释片。[0014]优诜实施方案详沐[0015]D-甘露醇通常通过氢化作为原料的易于获得的果糖而制备。因为果糖的氢化不是立体特异的，因此其产生几乎等量的D-甘露醇和山梨醇。因此，在氢化之后，在另一步骤中分离和纯化D-甘露醇，随后将其以产品形式提供。[0016]D-甘露醇现在由多个制造商生产，并且其纯化程度根据制造商而不同。甚至由相同的制造商生产的D-甘露醇有时也具有不同的纯化程度。[0017]为了实现上述目的，本发明人已进行了广泛的研宄，并且集中于作为糖醇之一的在D-甘露醇中以杂质形式略微存在的D-山梨醇的含量。[0018]粒状复合物所包含的D-甘露醇中的D-山梨醇含量小于0.9重量％，优选0.3重量％以下。当该含量大于0.9重量％时，在包含该粒状复合物和药物的速释片的储存期间，崩解时间增加。[0019]可以使用欧洲药典7.5(EUROPEANPHARMACOPOEIA7.5)中D-甘露醇部分中所述的液相色谱法来测量D-甘露醇中的D-山梨醇含量。例如，其可以如下测量：在0.5mL/min的进料速率和85°C的柱温箱温度的条件下，同时使用RezexRCM-MonosaccharideCa2+(8%)300X8mm(Phenomenex的产品）作为柱，使用RID(差示折光率检测器）作为检测器，并且使用超纯水作为流动相。[0020]根据本发明，可以通过在制粒的同时向第二D-甘露醇中添加通过混合低取代羟丙基纤维素、第一D-甘露醇和水而制备的水性分散体，从而制备粒状组合物。[0021]应注意，粒状复合物所包含的D-甘露醇中的D-山梨醇含量是水性分散体所包含的第一D-甘露醇中的第一D-山梨醇含量和加入该水性分散体的第二D-甘露醇中的第二D-山梨醇含量的总和。[0022]待溶解在水中的第一D-甘露醇的平均粒径不受特别限制，只要其可溶于水中。其优选为5ym至500ym，更优选10ym至100ym。平均粒径小于5ym的D-甘露醇是工业上不易获得的。平均粒径大于500ym的D-甘露醇可导致崩解性和粘合性能降低，这归因于存在不溶解的部分。[0023]加入水性分散体的第二D-甘露醇的平均粒径优选为5ym至200ym，更优选为5ym至100ym，还更优选为10ym至50ym。当平均粒径小于5ym，流动性或崩解性可能降低。当其大于100um，粘合性能可能降低。[0024]第一D-甘露醇和第二D-甘露醇各自的平均粒径是基于体积的粒径，并且可以通过使用激光衍射的粉末尺寸测量法来测量。其可以使用例如ffiLOS&RODOS(JapanLaserCorp.的产品）来测量。[0025]在所得的粒状复合物中，水性分散体所包含的第一D-甘露醇和加入该水性分散体的第二D-甘露醇的总量优选为80重量％至99重量％，更优选90重量％至98重量％。当总量小于80重量％时，在口腔中的质感可能降低，或者药物制剂的稳定性可能降低，这是由于其他添加剂的量的增加导致了吸湿性增加。当总量大于99重量％时，可能无法获得预期的粘合性能或崩解性。[0026]在所获得的粒状复合物所包含的D-甘露醇的总量中，水性分散体所包含的第一D-甘露醇的量优选为1重量％至50重量％，更优选5重量％至30重量％。当该量小于1重量％时，粘合性能或崩解性可能降低。当该量大于50重量％，不溶解的部分可能变大，或者在摄取期间不溶解的部分可能沉淀或导致阻塞。[0027]低取代羟丙基纤维素是水不溶性聚合物并通过吸水而膨胀。其具有基本的纤维素骨架并且包含少量的引入其中的羟基丙氧基。它的羟基丙氧基取代度为5重量％至16重量％，更优选5重量％至9重量％。当羟基丙氧基取代度小于5重量％时，吸水膨胀性低，以至于不能获得预期的崩解性，并且粘合性能也降低。当羟基丙氧基取代度大于I6重量％时，水溶性增加，不能获得预期的崩解性，并且通过模制获得的片剂的崩解时间延长，尽管膨胀性增加且粘合性能改善。使用第16版日本药典（TheJapanesePharmacopoeia,SixteenthEdition)的"低取代轻丙基纤维素"中所述方法测量羟基丙氧基取代度。[0028]低取代轻丙基纤维素的平均粒径优选为5ym至100ym，更优选1当前第1页1 2 3 4