一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种肠溶包衣材料的制备方法，尤其涉及一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法。
【背景技术】
[0002]醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)是羟丙基甲基纤维素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是一种性能优越的新型肠溶性包衣材料，已被日本、美国批准用于药品和食品。除用于肠溶衣之外，还可用于高分子载体制备药物的微囊、微球及缓释控释制剂等，具有性能稳定、保质期长的特点，比目前市场上优秀的HPMCP的保质期还延长一倍以上，成膜性能好，薄膜柔韧性适当不脆裂，溶解性好，安全可靠，不会像苯甲酸酯在消化分解时生成危险的苯甲酸类物质。
[0003]本品作为肠溶包衣材料其特点是成膜性好，不需要增塑剂，在小肠上部(十二指肠)溶解性好。对于增加药物的小肠吸收有其特点，是目前国内开发应用的首选辅料品种，市场前景比较好。
[0004]目前有微波辐射法和溶剂法制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，微波辐射法中微波辐射对人体具有危害，不利于工业生产；溶剂法耗用溶剂较多，毒性较大，危害健康，工业生产污染环境，操作步骤复杂，而且生产成本高。
【发明内容】
[0005]针对微波辐射法和溶剂法制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中存在的上述问题和不足，本发明提供了一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法。
[0006]本发明是这样来实现的，包括以下操作步骤:
一步升温:将冰醋酸82-120kg和醋酸酐55-75kg抽入不锈钢反应釜内，开启搅拌，再将无水乙酸钠20-30kg、丁二酸酐25-35kg、羟丙甲纤维素E50和ElOO配比50kg和高锰酸钾100-260g投入反应釜中，向反应釜内充入氮气，至反应釜内压力为0.05-0.25Mpa，打开蒸汽加热，将温度控制在30-40°C，保持0.5-2小时，使物料充分混合均匀。
[0007]二步升温:打开蒸汽加热，控制温度在52_60°C，反应0.5-2小时，酯化反应完全。
[0008]三步升温:打开蒸汽加热，控制温度在65_90°C，反应4-6小时，酯化反应完全。
[0009]洗涤:待反应完全，将洗涤釜内放入2000kg水，待反应结束时，打开反应釜下料口少许，让物料缓慢流入洗釜中，同时打开自来水阀门，向洗涤釜内加水，注意不能过快，物料遇水放热。洗涤两遍，废水排至污水处理池处理。
[0010]粉碎:将湿物料均匀进湿粉碎机粉碎，粉碎后成细颗粒状。
[0011]离心:将离心机滤布铺好，将粉碎后的湿颗粒投入一定量于离心机滤布中，按启动按钮，离心机启动，同时用纯化水继续洗涤物料，直至检验出水口 pH至中性为止。
[0012]烘干:将离心机脱水过的滤饼送至沸腾床干燥。
[0013]过筛:干燥后的物料过20目振动筛分筛，除去大颗粒与结块物料。
[0014]包装:将干燥后的物料经风冷机冷却后进行包装，包装袋为两层聚乙烯内袋，然后装入纸板桶中。
[0015]本发明的技术效果是:用本发明制得醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯质量好，副产物少，反应条件温和，黏度100-1OOOOmpa.s可调节，而且工业化生产操作简单，能耗低成本低，符合节能减排的方向。。
【具体实施方式】
[0016]为了便于说明，下面结合实施例详细阐明本发明。
[0017]实施例1
将冰醋酸I 1kg和醋酸酐65kg抽入不锈钢反应釜内，开启搅拌，再将无水乙酸钠25kg、丁二酸酐22kg、羟丙甲纤维素E50 25kg和羟丙甲纤维素ElOO 25kg和高锰酸钾160g投入反应釜中，向反应釜内充入氮气，至反应釜内压力为0.15Mpa,加热，将温度控制在40°C，保持I小时，升高温度至55°C，保持1.5小时，升高温度至75°C，反应5小时，下料洗涤、粉碎、离心、烘干、过筛、包装。
[0018]经检测得出甲氧基含量16.2% (质量分数，下同)，羟丙氧基含量9.4% (质量分数，下同)，乙酰基含量8.6% (质量分数，下同)，琥珀酰基含量10.9% (质量分数，下同)，黏度6500mpa.S。
[0019]实施例2
将冰醋酸120kg和醋酸酐75kg抽入不锈钢反应釜内，开启搅拌，再将无水乙酸钠22kg、丁二酸酐26kg、羟丙甲纤维素E50 40kg和羟丙甲纤维素ElOO 1kg和高锰酸钾250g投入反应釜中，向反应釜内充入氮气，至反应釜内压力为0.2Mpa,加热，将温度控制在50°C，保持1.5小时，升高温度至60°C，保持1.5小时，升高温度至90°C，反应6小时，下料洗涤、粉碎、离心、烘干、过筛、包装。
[0020]经检测得出甲氧基含量13.5%，羟丙氧基含量6.2%，乙酰基含量11.4%，琥珀酰基含量 19.6%,黏度 320mpa.S。
[0021]实施例3
将冰醋酸120kg和醋酸酐75kg抽入不锈钢反应釜内，开启搅拌，再将无水乙酸钠22kg、丁二酸酐26kg、羟丙甲纤维素E50 43kg和羟丙甲纤维素ElOO 7kg和高锰酸钾260g投入反应釜中，向反应釜内充入氮气，至反应釜内压力为0.2Mpa,加热，将温度控制在50°C，保持
1.5小时，升高温度至60°C，保持2小时，升高温度至85°C，反应6小时，下料洗涤、粉碎、离心、烘干、过筛、包装。
[0022]经检测得出甲氧基含量14.1%，羟丙氧基含量7.2%，乙酰基含量12.5%，琥珀酰基含量 18.4%，黏度 120mpa.S。
[0023]实施例4
将冰醋酸90kg和醋酸酐65kg抽入不锈钢反应釜内，开启搅拌，再将无水乙酸钠28kg、丁二酸酐26kg、羟丙甲纤维素E50 1kg和羟丙甲纤维素ElOO 40kg和高锰酸钾120g投入反应釜中，向反应釜内充入氮气，至反应釜内压力为0.05Mpa,加热，将温度控制在35°C，保持0.5小时，升高温度至52°C，保持1.5小时，升高温度至70°C，反应4小时，下料洗涤、粉碎、离心、烘干、过筛、包装。
[0024]经检测得出甲氧基含量12.9%，羟丙氧基含量6.8%，乙酰基含量3.8%，琥珀酰基含量 6.7%,黏度 9560mpa.S。
[0025]上述实施例为本发明的优选实施方式，但不应理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化，这些简单的变化也应落入本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)酯化:将羟丙基甲基纤维素、冰醋酸、无水乙酸钠、醋酸酐、丁二酸酐和催化剂按比例加入到反应容器中，加热搅拌进行酯化反应； (2)提纯:反应完全后，将产物缓慢倒入水中并同时搅拌，洗涤产物，粉碎、烘干，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其特征在于加热采用三步升温法。
3.根据权利要求2所述的一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其特征在于:一步升温将温度控制在30-40°C，保持0.5-2小时；二步升温将控制温度在52-60°C，反应0.5-2小时；三步升温控制温度在65-90°C，反应4-6小时。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其特征在于所述的催化剂为高锰酸钾。
【专利摘要】本发明公开了一种制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，它包括酯化和提纯两步骤，酯化：将羟丙基甲基纤维素、冰醋酸、无水乙酸钠、醋酸酐、丁二酸酐和催化剂按比例加入到反应容器中，加热搅拌进行酯化反应；提纯：反应完全后，将产物缓慢倒入水中并同时搅拌，洗涤产物，粉碎、烘干，得到醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；加热采用三步升温法。本发明工业化生产操作简单、副产物少、反应条件温和，黏度100-10000mpa.s内可调，适用于不同应用需求。
【IPC分类】C08B13-00
【公开号】CN104558208
【申请号】CN201310525503
【发明人】武蛟, 毕勇, 刘传祥, 李 杰, 余伟, 夏叶青, 叶永超, 徐玉勋, 朱岩, 陈晓雪
【申请人】安徽山河药用辅料股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月31日