新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及纤维素酸醋的绿色制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，在制剂成型的发展和生产中 起着极为重要的作用。肠溶包衣材料是药用辅料中重要的一类口服结肠祀向给药载体，运 类辅料在胃液（pH1. 5-3. 5)中不溶解，只在肠液（pH4. 7-6. 7)中溶解，可使包衣药物在肠 道中定位释放，可确保对酸较不稳定的药物不至被胃液破坏，还可避免药物对胃黏膜产生 强烈刺激引起恶屯、、呕吐等不良反应。
[0003] 径丙基甲基纤维素铁酸醋、醋酸径丙基甲基纤维素班巧酸醋、径丙基甲基纤维素 班巧酸醋等径丙基甲基纤维素衍生物被认为是最具前景的肠溶性薄膜包衣材料，其本身具 有可塑性，且成膜性能好，在小肠上段溶解性好，能够改善片剂外观，提高片剂强度等诸多 优点，已广泛应用于肠溶制剂、缓控释制剂和祀向制剂，是我国亟待开发应用的辅料品种之 〇
[0004] 目前国内外制备径丙基甲基纤维素铁酸醋、醋酸径丙基甲基纤维素班巧酸醋、径 丙基甲基纤维素班巧酸醋等径丙基甲基纤维素醋化衍生物主要采用冰醋酸-醋酸钢反应 体系，该工艺在工业化生产中存在许多弊端，例如反应介质对设备腐蚀性强、溶剂不可回 收、环境污染严重、产物游离酸含量过高等缺点，严重影响了产品的质量及性能。针对上述 缺点，近年来也发展了采用有机溶剂反应体系制备径丙基甲基纤维素醋化衍生物的新方 法，该方法主要采用二甲基甲酯胺（DMF)、二氧六环等有机溶剂为反应介质，4-二甲氨基化 晚（DMP)为催化剂进行反应，有效克服了产品酸残留量过大的缺点，但是仍然没有解决制 备工艺中存在的高毒、低稳定性、溶解能力有限及溶剂回收困难等缺点。因此，开发新型绿 色反应介质成为径丙基甲基纤维素衍生物药用辅料研发领域亟待解决的关键课题。 阳0化]离子液体作为一种新型的化学反应介质，具有良好的溶解性、可溶解物质范围广、 超低蒸气压、热稳定性高、分子可设计W及无毒、可循环利用等诸多优点，成为近年来化学 界广泛关注的一种重要新型绿色溶剂和催化剂，其应用于纤维素及其衍生物制备工艺领域 有着独特的优势。
[0006]
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于克服现有冰醋酸-醋酸钢或者有机溶剂反应体系技术中存在 的缺点，为工业化生产提供一种简便、高效的新型绿色反应介质下径丙基甲基纤维素醋化 衍生物的制备方法。
[000引为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下。
[0009] 新型绿色反应介质下径丙基甲基纤维素衍生物的制备方法，包括W下合成步骤： 步骤1醋化：将径丙基甲基纤维素、绿色反应介质、醋化剂加入到反应容器中，揽拌加 热进行醋化反应； 步骤2产物提取：反应结束后，冷至室溫，加入沉淀剂，过滤并洗涂沉淀物得到径丙基 甲基纤维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用。
[0010] 优选的合成工艺，步骤（1)所述的绿色反应介质是咪挫鐵盐离子液体中的一种或 者几种混配体系，所述绿色反应介质与径丙基甲基纤维素的用量比为5-50mL/g。
[0011] 优选的合成工艺，步骤（1)所述的醋化剂为邻苯二甲酸酢、乙酸酢、班巧酸酢、四氨 苯酢、4-甲基四氨苯酢、偏苯Ξ甲酸醉、顺下締二甲酸酢中的一种或者几种混配体系，所述 的酸酢与径丙基甲基纤维素投料比为0.2-40g/g。
[0012] 优选的合成工艺，步骤（1)所述的绿色反应介质为咪挫基离子液体，既作为合成反 应溶剂，又兼具催化剂功能，其结构式如下所示：
其中R1和R3各自相互独立的为具有1-20个碳原子的有机基团，R2、R4和R5各自独 立的为氨原子或者具有1-20个碳原子的有机基团，X为阴离子。
[0013] 优选的合成工艺，其中所述的阴离子为面族离子W及阴离子硫氯酸根、乙酸根、硫 酸根、硝酸根、四氣棚酸根、六氣憐酸根、对甲苯横酸根、Ξ氣甲横酸根。
[0014] 优选的合成工艺，步骤（1)所述的醋化反应溫度为室溫至130°C，反应时间为 0.2-24ho
[0015]优选的合成工艺，步骤（2)所述的沉淀剂为乙酸、正己烧、环己烧、石油酸、乙酸乙 醋、甲醇、乙醇、二氯甲烧、氯仿、丙酬、二氧六环、去离子水、稀盐酸、稀硫酸中的一种或者几 种混配体系，沉淀剂与所述醋化产物的用量比为10-1000mL/g。
[0016] 优选的合成工艺，步骤（2)所述的洗涂剂选自上述沉淀剂中的一种或者几种混配 体系。
[0017]本发明选用咪挫基离子液体作为反应介质，既作为合成反应溶剂，又兼具催化剂 功能。
[0018] 本发明的方法比现有制备径丙基甲基纤维素衍生物的技术方法综合成本低、符合 节能减排的方向，具有反应条件溫和，反应时间短，产物后处理简单，产物收率高，副反应 少，反应介质可回收并重复利用等优点。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 将10g径丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸盐（50血)，然后加入10g邻苯二甲酸酢后升溫至50°C反应2h;冷至室溫，在反应体系中加入适量的乙酸乙醋使产 物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸 及乙酸乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物径丙基甲基纤维素铁酸醋，经检 测得出酷化度为29. 0%，游离酸含量为0. 46%。
[0020] 实施例2 将10g径丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸盐（50血)，然后加入20g邻苯二甲酸酢后升溫至60°C反应5h;冷至室溫，在反应体系中加入适量的乙酸乙醋使产 物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸 及乙酸乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物径丙基甲基纤维素铁酸醋，经检 测得出酷化度为34. 86%，游离酸含量为0. 57%。 阳OW 实施例3 将10g径丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸盐（50血)，然后加入6g邻 苯二甲酸酢后室溫反应5h;反应完毕后，在反应体系中加入适量的乙酸乙醋使产物沉淀， 常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸 乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物径丙基甲基纤维素铁酸醋，经检测得出 酷化度为26. 9%，游离酸含量为0. 69%。 阳0巧实施例4 将10g径丙基甲基纤维素溶于、1-締丙基-3-甲基咪挫氯盐（50血)，然后加入5g班 巧酸酢及30mL醋酸酢后升溫至40°C反应4h;冷至室溫，在反应体系中加入适量的乙酸乙 醋使产物沉淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用 稀盐酸及乙酸乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物醋酸径丙基甲基纤维素班 巧酸醋，经检测得出乙酷基含量为8. 5%，班巧酷基含量12. 9% (质量分数，下同)，游离酸含 量为 0. 23〇/〇。 阳〇2引 实施例5 将10g径丙基甲基纤维素溶于1-乙基-3-甲基咪挫醋酸盐（50血)，然后加入10g班巧酸酢后升溫至50°C反应8h;冷至室溫，在反应体系中加入适量的乙酸乙醋使产物沉 淀，常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙 酸乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物径丙基甲基纤维素铁酸醋，经检测得 出酷化度为24. 17%，游离酸含量为0. 40%。
[0024]实施例6 将10g径丙基甲基纤维素溶于1-下基-3-甲基咪挫氯盐（100血)，然后加入6g班 巧酸酢后升溫至80°C反应5h;冷至室溫，在反应体系中加入适量的乙酸乙醋使产物沉淀， 常压过滤，滤液回收后减压浓缩并真空干燥后可重复利用；过滤产物依次用稀盐酸及乙酸 乙醋洗涂并过滤，置于真空烘箱干燥即得目标产物径丙基甲基纤维素铁酸醋，经检测得出 酷化度为18. 13%，游离酸含量为0. 14%。 阳0巧] 上述实施例为本发明较佳的实施工艺，但本发明的实施方法并不受上述实施例的限 审IJ，其它的任何符合本发明的设计思想与原理的技术方案改变、结构修饰、替代、组合、简化 等均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法，其特征包括以下合成工 乙： 酯化：将羟丙基甲基纤维素、绿色反应介质、酯化剂加入到反应容器中，搅拌加热进行 酯化反应； 产物提取：反应结束后，冷至室温，加入沉淀剂，过滤并洗涤沉淀物得到羟丙基甲基纤 维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用； 步骤（1)所述的绿色反应介质是咪唑鑰盐离子液体中的一种或者几种混配体系，所述 绿色反应介质与羟丙基甲基纤维素的用量比为5-50 mL/g。2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1)所述的酯化剂为邻苯二甲酸 酐、乙酸酐、琥珀酸酐、四氢苯酐、4-甲基四氢苯酐、偏苯三甲酸醉、顺丁烯二甲酸酐中的一 种或者几种混配体系，所述的酸酐与羟丙基甲基纤维素投料比为〇. 2-40 g/g。3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1)所述的绿色反应介质为咪唑 基离子液体，既作为合成反应溶剂，又兼具催化剂功能，其结构式如下所示： 其中R1和R3各自相互独立的为具有1-20个碳原子的有机基团， R2、R4和R5各自独立的为氢原子或者具有1-20个碳原子的有机基团， X为阴离子。4. 根据权利要求4所述的咪唑基离子液体，其中所述的阴离子为卤族离子以及阴离 子硫氰酸根、乙酸根、硫酸根、硝酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸 根。5. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1)所述的酯化反应温度为室温 至130 °C，反应时间为0. 2-24 h。6. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2)所述的沉淀剂为乙醚、正己 烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六环、去离子水、稀盐 酸、稀硫酸中的一种或者几种混配体系，沉淀剂与所述酯化产物的用量比为10-1000 mL/g。7. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2)所述的洗涤剂选自权利要求 7所述的沉淀剂中的一种或者几种混配体系。
【专利摘要】本发明公开了一种新型绿色反应介质下羟丙基甲基纤维素衍生物的制备方法。该方法将羟丙基甲基纤维素、绿色反应介质及酯化剂加入到反应容器中，搅拌加热进行酯化反应；反应结束后，冷至室温，加入沉淀剂，过滤并洗涤沉淀物得到羟丙基甲基纤维素衍生物，滤液经减压浓缩并真空干燥后可重复利用。本发明综合成本低，具有反应条件温和，产物后处理简单，产物收率高，副反应少，反应介质可回收并重复利用等优点。
【IPC分类】C08B13/00
【公开号】CN105330754
【申请号】CN201510829090
【发明人】唐汝培, 孙超然, 吕兴富, 孙建刚
【申请人】泰安瑞泰纤维素有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月25日