用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，并 且设及一种向个体投与生理活性剂的方法。
【背景技术】
[0002] 如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公 知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。 然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离 开鼻腔，运会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停 留较长一段时间，但是软膏和凝胶的准确剂量难W计量并且难W后续传递到鼻腔内的所需 位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那 么也会出现类似问题。
[0003] 为了解决运个问题，欧洲专利EP0 023 359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的 粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90%由有效粒子直径为20到 250ym的粒子组成。在37°C±0.2°C下，针对包含纤维素的低碳数烷基酸的组合物的2% 水溶液所测定，其粘度是5到SOOOmPa，s。纤维素的低碳数烷基酸优选地是甲基纤维素、径 丙基纤维素或径丙基甲基纤维素。据说酸取代度为0. 1到6、尤其是0. 4到4. 6的那些是优 选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且W流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉 末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP023 359提出用粉末状组合物 填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面 上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风W喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔 内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。
[0004] 鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的W上所提到的不足之处，本发明的目的 是提供一种可W容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
【发明内容】
阳〇化]本发明的一个方面是一种用于施加到粘膜的组合物，其包含张力调节剂、径烷基 甲基纤维素和液体稀释剂，其中所述径烷基甲基纤维素的DS是1. 6到2. 7并且MS是0. 40 至IJ1. 30,其中DS是甲氧基的取代度并且MS是径基烷氧基的摩尔取代度，并且至少55重 量％的所述液体稀释剂是水。
[0006] 本发明的另一个方面是一种包含W上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设 计成用于通过喷雾或W滴剂形式释放组合物。
[0007] 本发明的又另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中W上所 提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。
【附图说明】
[0008] 图I示出了如何确定本发明组合物的沉淀溫度和胶凝溫度。
【具体实施方式】
[0009] 出人意料地，已经发现，本发明组合物展现出最高37°C、典型地最高35°C并且更 典型地最高33°C的沉淀溫度。一般来说，本发明组合物还展现出最高37°C、典型地最高 35°C的胶凝溫度。本发明组合物的沉淀溫度一般是至少12°C、典型地至少15°C、更典型地 至少20°C并且最典型地至少24°C。本发明组合物的胶凝溫度一般是至少24°C、典型地至少 26°C、更典型地至少28°C并且最典型地至少30°C。
[0010] 本发明组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5°C或 20°C下（即，在通常储存和/或施加组合物的溫度下）的低粘度有助于例如W滴剂形式或 通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。 组合物的溫度在其施加到粘膜之后增加。
[0011] 在沉淀溫度下，径烷基甲基纤维素开始从溶液中沉淀下来，运增加了径烷基甲基 纤维素对粘膜的粘着性，并且因此增加了张力调节剂和通常存在的生理活性剂对粘膜的粘 着性。径烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂被浓缩成与粘膜最紧密交 界的小沉淀层。沉淀事件发生在低于热胶凝事件的溫度下。
[0012] 在本发明组合物的胶凝溫度下热胶凝触发了使传递系统的功效达到最大的额外 现象：热胶凝化组合物的高粘度主要部分有助于本发明组合物在粘膜上停留。按照惯例， 已经发现，径烷基甲基纤维素、尤其是径丙基甲基纤维素非常适用于各种应用，提供增稠、 冷冻/解冻稳定性、润滑性、水分保留和释放、成膜、修饰释放、质地、稠度、保形性、乳化、结 合、胶凝W及悬浮性质。然而，如随附实例中所示，如径丙基甲基纤维素的径烷基甲基纤维 素在哺乳动物的鼻腔（如人类的鼻腔）内遭到的溫度下通常未给组合物提供足够的增稠作 用。径烷基甲基纤维素的一种与众不同的性质是已知其在水中展现出反向热胶凝；换句话 说，径烷基甲基纤维素当W2%的浓度溶解时，在超过50°C的溫度下胶凝，并且如果再次冷 却到20°C或更低的溫度，那么形成液体。在约5°C下在水中单独溶解到2重量％的大部分 径烷基甲基纤维素将沉淀并且随后在比人类的正常体溫高至少约l〇°C下胶凝。
[0013] 在本发明中，特定径烷基甲基纤维素是用于经粘膜传递的组合物的基本组分。径 丙基甲基纤维素是纤维素的衍生物。纤维素由0-1，4糖巧键结的D-化喃葡萄糖重复单元 组成，在本发明的上下文中，所述重复单元称为脱水葡萄糖单元，未经取代的纤维素的重复 单元由下式表示：
Cl)
[0015] 示出了脱水葡萄糖单元中的碳原子的编号。提及脱水葡萄糖单元中的碳原子的编 号是为了指明共价键结到相应碳原子的酸取代基的位置。在径烷基甲基纤维素中，纤维素 主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的径基中的至少一部分被甲氧基和径基烧氧 基的组合取代。径基烷氧基通常是径基甲氧基、径基乙氧基和/或径基丙氧基。径基乙氧 基和/或径基丙氧基是优选的。通常，在径烷基甲基纤维素中存在一种或两种径基烷氧基。 优选地，存在单一种类的径基烷氧基，更优选地径基丙氧基。径烷基甲基纤维素的说明性实 例是径乙基甲基纤维素、径丙基甲基纤维素和径下基甲基纤维素。最优选地，所述径烷基甲 基纤维素是径丙基甲基纤维素。纤维素主链上在脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的径基 不被除甲氧基和径基烷氧基W外的任何基团取代。
[0016] 本发明组合物中所用的特定径烷基甲基纤维素的基本特征是甲氧基和径基烧氧 基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的径基的取代度。每脱水葡萄糖单元中甲氧基的平 均数量表示为甲氧基的取代度DS。在DS的定义中，术语"经甲氧基取代的径基"在本发明 内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的甲基化径基，而且包括键结到纤维素 主链的径基烷氧基取代基的甲基化径基。
[0017] 径基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位和6位的径基的取代度由径基烷氧基 的摩尔取代度MS表示。MS是径烷基甲基纤维素中每脱水葡萄糖单元的径基烷氧基的平均 摩尔数。应了解，在径基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的径基烷氧基的径基可W进一 步通过甲基化试剂和/或径基烷基化试剂酸化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的 多个连续径烷基化酸化反应产生侧链，其中多个径基烷氧基通过酸键彼此共价键结，每个 侧链作为整体形成纤维素主链的径基烷氧基取代基。因此，在MS的情况下，术语"径基烧氧 基"必须解释为将径基烷氧基当作径基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一径基烷氧基 或如上所述的侧链，其中两个或更多个径基烷氧基单元通过酸键结而彼此共价键结。在此 定义内，径基烷氧基取代基的末端径基是否进一步甲基化不重要；关于MS的测定，甲基化 和非甲基化径基烷氧基取代基均包括在内。
[0018] 本发明组合物中所采用的径烷基甲基纤维素的DS是1. 6到2. 7并且MS是0. 40 到1. 30。优选地，径烷基甲基纤维素的DS是1. 6到2. 3,更优选地1. 70到2. 20。优选地， 径烷基甲基纤维素的MS是0. 50到1. 20,更优选地0. 60到1. 10。可W将DS的任何优选范 围与MS的任何优选范围组合。最优选地，径烷基甲基纤维素的DS是1. 70到2. 20并且MS 是0. 60到1. 10。DS和MS的总和优选地是至少2. 0、更优选地至少2. 3、最优选地至少2. 4 并且优选地最多3. 2、更优选地最多3. 0、最优选地最多2. 9。
[0019] 甲氧基的取代度值巧和径基烷氧基的摩尔取代度（M巧可W通过用舰化氨 蔡塞尔裂解狂eiselcleavage)径烷基甲基纤维素和后续定量气相色谱分析来测定 (G.己特姆斯（G.Bartelmus)和R.凯特勒巧.Ketterer)，《分析化学》化Anal.Qiem.)， 286(1977) 161-190)。当径烷基甲