交联羧甲基纤维素钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及交联羧甲基纤维素钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 交联羧甲基纤维素钠，CASN〇:74811-65-7是常用的药用辅料之一，适用多种片剂 和胶囊，是超级崩解剂之一。交联羧甲基纤维素钠为白色至乳白色、细分散、几乎无味、无臭 的吸湿性粉，不溶于水，不溶于普通溶剂，具有很强的疏水性，高吸水性，遇水膨胀。交联 羧甲基纤维素钠能够使药片迅速崩解，增加药物的溶出提高药物的生物利用度。
[0003] 交联羧甲基纤维素钠传统的合成工艺通常是将天然原料纤维素先交联，再与氯乙 酸甲酯反应。经过离心，洗涤，干燥粉碎后就做成交联羧甲基纤维素钠。传统的合成工艺较 复杂，要求高，既要在无水条件下，还要加交联剂。
[0004] 中国专利申请CN201010240193公开一种溶剂法由羧甲基纤维素钠制备药用辅 料交联羧甲基纤维素钠的方法，其特征是方法步骤为：a、室温下，将取代度为0. 8~0. 9 的羧甲基纤维素钠加到溶剂和水的混合液中，溶剂与水的体积比为10 : 1，搅拌升温至 40°C_50°C;b、用质量分数为15% -30%硫酸将上述溶液pH调至2-4,进行交联反应，交联分 两个阶段：第一阶段，在40°C-50°C反应0. 5-2.Oh;第二阶段，在65°C_75°C反应2. 0-4.Oh; c、过滤，得滤饼依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液及水各洗一次，再用质量分数为60%乙醇洗 两次，于70°C-90°C下干燥，粉碎，过200目筛，得到药用辅料交联羧甲基纤维素钠。本发明 的优点是：在硫酸水溶液催化下于含水有机溶剂中进行自交联反应，反应条件温和，交联程 度易于控制。
[0005] 中国专利申请CN201210045152公开交联羧甲基纤维素钠的制备方法，它包括以 下步骤：在羧甲基纤维素钠溶液中加入无机酸催化剂使反应体系变成酸性，反应后加入交 联剂，排氧充氮，先预聚然后聚合，得到交联羧甲基纤维素溶液，接着滴加碱化的乙醇-水 溶液，得到交联羧甲基纤维素钠溶液，然后干燥得到交联羧甲基纤维素钠粉末。本发明使用 二氧化硅纳米复合材料二氧化硅-丙烯酸羟丙酯为交联剂，使用羧甲基纤维素钠为原料， 在碱性条件下发生交联，制得交联羧甲基纤维素钠，本发明制备的交联羧甲基纤维素钠具 有透光度高、粘度高，溶胀度高等特点，具有极大的工业应用价值。
[0006] 虽然中国专利申请CN201010240193的工艺可以在硫酸水溶液催化下于含水有机 溶剂中进行自交联反应，但存在以下缺陷：1、需要采用二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜等沸点高、极性大、毒性也较大的溶剂；2、产率低；3、其所得产品的水中可溶物含量 尚。
[0007] 因此，当前交联羧甲基纤维素钠的制备难点在于如何在降低产品水中可溶物的同 时提尚广品的广率。
【发明内容】
[0008] 为了克服现有技术不足，本发明一方面提供一种既不要加交联剂，也可在适当含 水的条件下进行反应，操作简单，收率高，稳定可靠的交联羧甲基纤维素钠的制备方法；本 发明另一方面提供一种制得的产品的水中可溶物极低，而且通过控制羧甲基纤维素钠的不 同黏度范围，可以分别制备适用于难溶性药物和易溶性药物的两种特性的交联羧甲基纤维 素钠的制备方法。
[0009] 交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其包括以下步骤：
[0010] 步骤1)将羧甲基纤维素钠投入到乙醇中得到混悬液；
[0011] 步骤2)配置硫酸乙醇溶液；
[0012] 步骤3)将步骤2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步骤1)制得的混悬液中，然后加热 混合物、搅拌；
[0013] 步骤4)离心过滤步骤3)得到的混合物，洗涤滤饼；
[0014] 步骤5)将碱溶液加入到步骤4)得到的滤饼中，然后在捏合混炼机中混合，混合后 投入到乙醇中搅拌，离心滤干、干燥、粉碎、过筛。
[0015] 在步骤1)中，所述羧甲基纤维素钠的粘度可为2000~2400mpa.s或者3000~ 3600mpa.s(1 %B)，所述羧甲基纤维素钠的pH值可为6. 6~6. 9 ;所述羧甲基纤维素钠的粘 度优选3600mpa.s，pH值优选6. 8。
[0016] 在步骤1)中，所述羧甲基纤维素钠与乙醇的用量比（g/mL)可为1 : 8~1 : 12， 优选1 :10。
[0017] 在步骤2)中，所述配置硫酸乙醇溶液是指98wt%的硫酸与乙醇按体积比1:15混 合而制得溶液；
[0018] 在步骤3)中，所述加热混合物是指将混合物加热至63~71摄氏度，搅拌6~9 小时；
[0019] 在步骤4)中，所述洗涤滤饼的方法如下：加入滤饼重量10~12倍的纯化水，搅拌 洗涤10分钟后离心过滤、再加乙醇搅拌洗涤10分钟、离心滤干；
[0020] 在步骤5)中，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等中的至少一种；所述 无机碱水溶液的浓度可为15wt%~25wt% ;
[0021] 在步骤5)中，将碱溶液加入到步骤4)得到的滤饼中，投入到捏合混炼机中、混合 20分钟取出，投入到乙醇中搅拌反应10分钟，离心滤干、100摄氏度真空干燥4~6小时、 粉碎、过200目筛。
[0022] 在一些实施例中，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其包括以下步骤：
[0023] 步骤1)将粘度为3600mpa.s，pH值为6. 8的羧甲基纤维素钠Ig投入到乙醇IOmL 中得到混悬液；
[0024] 步骤2)将浓度为98wt%的硫酸ImL加入到15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；
[0025] 步骤3)将步骤2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步骤1)制得的混悬液中，然后加 热，持续搅拌30分钟，混合物升温到65摄氏度，并在65摄氏度下搅拌8小时；
[0026] 步骤4)离心过滤后步骤3)得到的混合物，往滤饼中加入12mL的水、搅拌后再离 心过滤，再加乙醇搅拌洗涤10分钟、离心滤干；
[0027] 步骤5)将浓度为15wt%的碳酸钠溶液ImL加入步骤4)得到的滤干物中，投入到 捏合混炼机中、混合20分钟取出，投入到15mL乙醇中搅拌反应10分钟，离心滤干、100摄氏 度真空干燥5小时、粉碎、过200目筛。
[0028] 在另一个实施例中，所述交联羧甲基纤维素钠的制备方法，其包括以下步骤：
[0029] 步骤1)将Ig粘度为2400mpa.s，pH值为6. 6的羧甲基纤维素钠投入到IOmL乙醇 中得到混悬液；
[0030] 步骤2)将ImL浓度为98wt%的硫酸加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；
[0031] 步骤3)将步骤2)得到的硫酸乙醇溶液加入到步骤1)制得的混悬液中，然后加 热，持续搅拌60分钟的混悬液升温到70摄氏度，并保持在70摄氏度7小时；
[0032] 步骤4)将步骤3)所得的混合物离心过滤后，往滤饼中加入IOmL的水、搅拌后再 离心过滤，再加乙醇搅拌洗涤10分钟、离心滤干；
[0033] 步骤5)将ImL浓度为25wt%的碳酸氢钠溶液加入步骤4)得到的滤干物中，投入 到捏合混炼机中、混合20分钟取出，投入到15mL乙醇中搅拌反应10分钟，离心滤干、100度 真空干燥5小时、粉碎、过200目筛。
[0034] 与现有技术相比，本发明具有以下突出的优点：
[0035] 本发明既不用加交联剂，也可在适当含水的条件下进行反应，操作简单，收率高 (高于90 % )，工艺稳定可靠；产品水中可溶物极低（低于3 % )，远低于药典限度标准 (10% );另外通过控制羧甲基纤维素钠的不同黏度范围，可以制得不同沉降体积比的交联 羧甲基纤维素钠，可以分别适用于难溶性药物和易溶性药物的特性超级崩解剂。
【具体实施方式】
[0036] 检测方法：
[0037] 体积平均粒径：
[0038] 仪器：马尔文激光粒度仪，型号：Mastersizer 2000,测定法：湿法，进样器： Scirocco2000,搅拌器速度：2000rpm，分散介质：纯化水，遮光度：8% -20%。
[0039]黏度（cp):
[0040] 仪器：Brookfield旋转粘度计，型号：DV-II，浓度：2% (纯化水），转子：1号，转 速：20rpm〇
[0041] 实施例1交联羧甲基纤维素钠的制备
[0042] 1、将粘度为3600mpa.s，pH值为6. 8的羧甲基纤维素钠（Ig)投入到乙醇（IOmL) 中得到混悬液；
[0043] 2、将浓度为98wt%的硫酸（ImL)加入15mL乙醇中得到硫酸乙醇溶液；