用于施加到粘膜的包含羟烷基甲基纤维素的组合物的制作方法_2

文档序号:9596521阅读:来源:国知局
基纤维素是径丙基甲基纤维素时,甲氧基%和径基丙氧 基%的测定根据《美国药典》扣SP35,"径丙甲纤维素(Hypromellose)",第3467-3469页) 进行。所获得的值是甲氧基%和径基丙氧基%。随后将运些值转换成甲氧基取代基的取代 度值巧和径基丙氧基取代基的摩尔取代度(M巧。在转换中已经考虑到了剩余量的盐。
[0020] W2重量%水溶液形式在20°C下所测量,本发明组合物中所采用的径烷基甲基纤 维素的粘度优选地是3到200,OOOmPa'S、更优选地20到200,OOOmPa'S、甚至更优选地20 到50,OOOm化?S、最优选地20到15,OOOm化?S、并且尤其是40到5,OOOmPa?S。乌氏粘度 测量扣t)belohdeviscositymeasurement)最多测定BOOmPa?S的粘度。超过BOOmPa?S 的粘度使用布氏粘度计度rookfieldviscometer)测定。关于制备2重量%HPMC溶液W 及乌氏和布氏粘度测量条件的描述在《美国药典》扣SP35,"径丙甲纤维素",第423-424页 和第3467-3469页W及在其中所提到的ASTMD-445和ISO3105中)中有所描述。
[0021] 本发明组合物的另一种基本成分是张力调节剂。可W在本发明组合物中包括一种 或多种张力调节剂W部分或完全实现与体液(例如鼻腔液或眼液)的张力,引起刺激水平 下降。药学上可接受的张力调节剂的实例包括(但不限于)氯化钢、氯化钟、右旋糖、木糖 醇、氯化巧、葡萄糖、甘油、甘露糖醇W及山梨糖醇。张力调节剂优选地W按组合物的总重量 计0. 1 %到10 %、更优选地0. 2 %到8. 0 %、甚至更优选地0. 3 %到6. 0并且最优选地0. 5 % 到4.0的量包括。在一个实施例中,张力调节剂是右旋糖和/或木糖醇。在另一个实施例 中,张力调节剂是氯化钢。在又另一个实施例中,张力调节剂是缓冲剂。合适的缓冲剂包括 (但不限于)有机酸盐,如巧樣酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、班巧酸、乙酸、邻苯二甲酸或憐酸 的盐。憐酸盐缓冲液尤其有用。憐酸盐缓冲液通常包含憐酸氨二钢或憐酸氨二钟或憐酸二 氨钢或憐酸二氨钟。另外,还可W使用氨基酸组分作为缓冲剂。所述氨基酸组分包括(但 不限于)甘氨酸和组氨酸。缓冲剂提供改良的抑控制。在一个实施例中,本发明组合物的 抑介于5. 0与8. 0之间、优选地介于6. 0与8. 0之间并且更优选地介于6. 0与7. 0之间。 在特定实施例中,本发明组合物的抑为约6. 5。
[0022] 已经意外地发现,包含上文进一步所述的径烷基甲基纤维素W及张力调节剂的本 发明组合物在比含有相同类型和量的径烷基甲基纤维素但不含张力调节剂的类似组合物 低的溫度下展现出热沉淀和/或热胶凝。或者,可W在张力调节剂存在下采用较低浓度的 上述径烷基甲基纤维素和/或具有较低粘度(W2重量%水溶液形式在2(TC下所测量)的 上述径烷基甲基纤维素,同时仍然在所需溫度下实现组合物的热沉淀和/或热胶凝。张力 调节剂与上文进一步描述的径烷基甲基纤维素组合的作用更详细地展示于实例中。
[0023] 本发明组合物适用于施加到粘膜,例如用于鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直 肠施加。
[0024] 在本发明的一个实施例中,所述组合物包含一种或多种生理活性剂,优选地一种 或多种药物、一种或多种诊断剂或一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的 生理活性剂。术语"药物"表示当向个体投与时具有有利的预防和/或治疗性质的化合物, 所述个体通常是哺乳动物,尤其是人类个体。适用于经粘膜传递(如鼻内、经颊、舌下、经阴 道、经眼或经直肠传递)或经由位于牙銀或嘴唇上的粘膜传递的生理活性剂在本领域中众 所周知。
[00巧]本发明组合物尤其适用于鼻内传递一种或多种生理活性剂或用于经由位于 口腔中的粘膜传递,如在用于过敏性鼻炎、鼻塞和感染的疗法中、在糖尿病、偏头痛、 恶屯、、戒烟、急性疼痛缓解、夜尿症、骨质疏松、维生素B-12缺乏症的治疗中W及用于 投与鼻内流感疫苗所采用的药物,然而生理活性剂不限于运些实例。尤其优选的药 物是醋氨酪(acetaminophen)、盐酸氮拉斯汀(azelastinehy化ochloride)、二丙酸 倍氯米松一水合物化eclomethasonedipropionatemonohy化ate)、班巧酸舒马曲坦 (sumatriptansuccinate)、甲横酉《双氨麦角胺(dihydroergotaminemesylate)、丙酉畫 氣替卡松(fluticasonepropionate)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、布地奈 德(budesonide)、巧樣酸芬太尼(fentan}dcitrate)、酒石酸布托啡诺化Uto^hanol tartrate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、乙酸去氨加压素水合物(desmopressinacetate hy化ate)、娃降血巧素(salmoncalcitonin)、乙酸那法瑞林(nafarelinacetate)、 乙酸布舍瑞林化userelinacetate)、依降巧素(elcatonin)、催产素、膜岛素、慷 酸莫米松(mometasonefuroate)、雌二醇、胃复安(metoclopramide)、盐酸赛洛挫 口林(xylometazolinehy化ochloride)、异丙托漠锭水合物(ipratropiumbromide hy化ate)、盐酸奥洛他定(olopatadinehy化ochloride)、盐酸径甲挫嘟(oxymetazoline hy化ochloride)、右泛醇(dexpanthenol)、氨皮质酬(hy化ocortisone)、盐酸糞挫口林 (naphazolinehydrochloride)、盐酸苯肾上腺素(phen}fkph;rinehydrochloride)、马来 酸美化拉明(m巧yraminemaleate)、盐酸苯肾上腺素(phenyle地rinehy化ochloride)、 色甘酸钢(cromolynsodium)、盐酸左卡己斯汀(levoc油astinehy化ochloride)、维生 素B12、泼尼松龙间横基苯酸钢(pre化isolonesodiummetasulphobenzoate)、硝酸糞挫 口林(naphazolinenitrate)、盐酸四氨挫嘟(tetr址y化ozolinehy化ochloride)、马来酸 氯芬尼拉明(chlorpheniraminemaleate)、节索氯锭化enzethoniumchloride)、富马酉畫 酬替芬化etotifenfumarate)、二盐酸组胺(histaminedihy化ochloride)、夫沙芬净 (化sa化ngine)或其组合。精油的实例是薄荷醇、水杨酸甲醋、百里酪(thymol)、按树油、精 脑、茵芹、甜澄或其组合。已经意外地发现,在本发明组合物中存在某些生理活性剂可W进 一步降低发生热沉淀和/或热胶凝的溫度。
[00%] 在本发明的又另一个实施例中,所述组合物不包含选自药物、诊断剂、精油或适用 于美容或营养目的的生理活性剂的生理活性剂。包含上述径烷基甲基纤维素W及张力调节 剂但不包含另外生理活性剂的组合物适用于例如清洗和/或润湿鼻腔或作为人造泪液。
[0027] 用于经粘膜传递的组合物进一步包含液体稀释剂,其中至少55重量%并且最多 100%是水。本发明组合物可W另外包含有机液体稀释剂;然而,按有机液体稀释剂和水 的总重量计,本发明组合物应该包含至少55重量%、优选地至少65重量%、更优选地至少 75重量%、最优选地至少90重量%并且尤其至少95重量%的水和最多45重量%、优选地 最多35重量%、更优选地最多25重量%、最优选地仅最多10重量%并且尤其仅最多5重 量%的有机液体稀释剂。在一个实施例中,稀释剂由水组成。水通常是高质量级别的水, 如纯化水,例如美国药典(US巧纯化水、欧洲药典(PhEur)纯化水或注射用水(waterfor Injection;WFI)。
[0028] 如本文中所用的术语"有机液体稀释剂"意指在25°C和大气压下为液体的有机溶 剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子的 极性有机溶剂,所述杂原子如氧、氮或面素(如氯)。更优选的有机液体稀释剂是醇,例如多 官能醇,如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油;或优选地单官能醇,如乙醇、异丙醇或正丙 醇;或乙酸醋,如乙酸乙醋。更优选地,有机液体稀释剂具有1到6、最优选地1到4个碳原 子。有机液体稀释剂优选地是药学上可接受的,如乙醇或甘油。
[0029] 本发明组合物可W包含一种或多种任选的佐剂,如一种或多种悬浮剂、气味、风味 或口味改良剂、防腐剂、药学上可接受的表面
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