一种羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用材料生产技术领域，特别涉及一种适用于烧烫伤创面护理的创伤 修复水凝胶敷料贴，本敷料贴可作为伤口敷料，可促进组织愈合，抗菌性能显著，细胞毒性 低，具有良好的生物相容性。
【背景技术】
[0002] 传统的创伤敷料是由天然植物纤维或动物毛类物质构成，如纱布、棉垫、羊毛、各 类油纱布。这类敷料只是暂时性的覆盖材料，都需在一定的时间内加以更换。然而，这些伤 口敷料在更换时容易发生与伤口相互粘黏的情况，因此在撕除敷料的同时有可能一并撕开 新生的上皮细胞或已逐渐愈合的伤口，导致使用者疼痛难耐，且相当不利于伤口之自然复 原。
[0003] 相较于传统的伤口敷料，水凝胶敷料能提供较佳的透气、透湿、阻隔细菌侵入以及 控制和吸收渗出液等特性，使得伤口处于良好细胞生长愈合环境。此外，水凝胶敷料能紧密 贴附于伤口处，且在更换敷料时不会粘黏伤口造成二次伤害，因此水凝胶敷料被广泛地应 用于医用领域中。
[0004] 水凝胶类敷料具有独特三维网状结构，能有效地将水分锁定在其中，使这类敷料 覆盖在创面上时，能缓慢释放水分，保持创面的微湿环境，促进创面愈合。
[0005] 壳聚糖（chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质（chitin)经过脱乙酰作用得到 的，化学名称为聚匍萄糖胺（1 _4)_2_氨基-B-D匍萄糖，自1859年，法国人Rouget首先得 到壳聚糖后，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性 等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生 化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。
[0006] 海藻酸是一类由褐藻提取的多糖，是0 -D-甘露糖醛酸（M单元）和a -L-古洛糖 醛酸（G单元）的无规嵌段共聚物。由于海藻酸钠（sodium alginate)的生物相容性、低毒 性和相对低廉的价格，被广泛地应用于药物释放体系和组织工程领域。
[0007] 羟丁基壳聚糖（HBCS)是壳聚糖经1，2-环氧丁烷醚化改性后的水溶性衍生物，羟 丁基的引入大大改善了壳聚糖的水溶性；海藻酸钠经高碘酸钠氧化制得的氧化海藻酸钠 (0SA)具有双醛基结构，可作为交联剂，两者经共混又可使得氨基与醛基发生希夫碱反应形 成化学交联。
[0008] 纳米银作为无机抗菌材料，由于其原子排列表现介于固体和分子之间的"介态"， 表现出量子效应、小尺寸效应和极大的比表面积。具有其他载银无机抗菌材料无法比拟的 抗菌活性，可以有效地杀灭细菌、真菌、支原体等致病微生物。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种羟丁基壳聚 糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴，制作这种水凝胶敷料贴所需要的原料都是 天然高分子材料，具有很高的生物安全性，制备工艺简单，对设备的依赖程度低，易于批量 生产，制作过程中不添加任何有毒有害物质，其中的水凝胶敷料能快速吸收创面渗液，具有 良好的舒适性，防水阻菌性。
[0010] 此种水凝胶敷料的特点是具有较强的抗菌性能和较低的细胞毒性，水凝胶敷料贴 敷在伤口上时可以阻绝外界细菌的入侵，也对伤口上存在的细菌有着较强的杀菌抑菌效 果，促进创面愈合；水凝胶敷料对动物细胞无毒副作用，具有良好的生物相容性。
[0011] 壳聚糖作为带正电电荷多糖，杀菌效果好，生物降解慢，炎症反应明显。海藻酸钠 降解慢，柔韧度不足。结合上述原料各自的特点，本发明通过合理的比例，在氨基与醛基的 发生化学交联作用，整合上述原料的优点，通过调整羟丁基壳聚糖、氧化海藻酸钠和纳米银 三者不同比例，满足较强的抗菌性能和较低的细胞毒性。
[0012] 为了实现上述发明目的，本发明采取了如下技术措施：
[0013]-种羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴，其制备方法的步 骤如下：
[0014] (1)、将医用无纺布完全浸泡在10ml 18_25wt%氧化海藻酸钠水溶液中，负载交联 剂，泡lOmin后取出置于培养皿中，并将未负载上的氧化海藻酸钠水溶液转移至培养皿中， 全部滴加在医用无纺布上；
[0015]医用无纺布规格优选为60g/m2,尺寸优选为3cmX3cm。
[0016] (2)、在10ml 16-30wt%羟丁基壳聚糖水溶液中滴加2-8ml 50 y g/ml纳米银胶体 溶液并均匀搅拌，得混合溶液A ;
[0017] (3)、将混合溶液A均匀涂布在经步骤1处理好的医用无纺布上，静置5-10分钟， 水凝胶交联完成，与医用无纺布层结合成一个整体。将这一整体转移到带压敏胶的医用胶 带上，所述的医用胶带为防水透气的PU膜医用胶带，将未结合水凝胶的医用无纺布层与医 用胶带的压敏胶粘合在一起，然后，为了防止水凝胶被污染，将隔离纸（离型纸）覆盖在水 凝胶上，得到了羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴，将其密封在包装 袋中后，y-射线灭菌。
[0018]本发明的敷料贴在制备水凝胶的过程中就直接将载体医用无纺布加入，使交联后 的水凝胶与医用无纺布层结合成一个整体，比起将制备好的水凝胶溶液涂布于医用无纺布 上交联成水凝胶，其优势在于：其一是将医用无纺布浸泡在交联剂中增大了交联剂的反应 面积，提高了交联效率；其二是将交联剂固定在无纺布上，可形成第一层网络结构，而后与 后加入的羟丁基壳聚糖形成互穿式的第二层网络，使得水凝胶的结构更稳定，从而更好地 发挥其医用效能。
[0019]优选的，羟丁基壳聚糖采取如下方法制备：称取lg壳聚糖（脱乙酰度不低于 90% )粉末分散于10ml 50wt%的NaOH溶液中进行碱化处理，队保护，室温搅拌24h，过滤， 挤出多余碱液。加入20ml 95wt%异丙醇水溶液搅拌24h，至碱化壳聚糖在异丙醇体系中完 全分散开。量取5ml 1，2-环氧丁烷滴加入反应容器内，室温反应lh，升温至50°C后继续反 应6h。反应完毕，冷却至室温，向反应液中滴加10wt% HC1溶液调节体系pH至中性。待 混合液变为澄清透明，滤去不溶物，乙醇沉淀过夜，离心（12000rpm，lOmin)，沉淀常规干燥。 (参考文献：中国海洋大学，2011，硕士论文，李晶晶，P25)。
[0020] 优选的，氧化海藻酸钠采取如下方法制备：取2g海藻酸钠配成质量分数为4%的 水溶液，加入lg高碘酸钠避光氧化8h后加入lml乙二醇终止氧化反应30min，加入lg NaCl 充分混合后加入30ml乙醇使其沉淀析出，旋蒸，用去离子水溶解产物，用渗析袋（规格为 14000道尔顿）截留下分子量大于14000的氧化海藻酸钠，每6h换一次去离子水，渗析24h 后，再用乙醇将沉淀析出，抽滤，冷冻干燥即得。
[0021] 使用渗析袋后得到的氧化海藻酸钠分子量较大，产物粘度更大，加快交联速率。
[0022] 优选的，纳米银胶体溶液采用如下方法制备：磁力搅拌下，在180ml硝酸银溶液 (0. 0157g硝酸银溶于180ml去离子水，即0.0 lg银）中加入lg海藻酸钠，形成稳定胶体溶 液后，逐滴加入20ml柠檬酸三钠溶液（质量分数3% )，得到浓度为50 y g/ml浅黄色纳米 银胶体溶液。
[0023] 采用上述方式制备的具有抗菌性和细胞安全性的水凝胶敷料贴，所使用的医用胶 带自带自粘功能，且水凝胶层以无纺布为介质可以与医用胶带粘附在一起，使得水凝胶敷 料不会轻易解体。
[0024] 采用上述方法制备的具有抗菌性和细胞安全性的水凝胶敷料贴，其水凝胶层是与 创面直接接触的，而水凝胶的原料都是天然高分子经化学改性制得的，安全性已得到证实， 且水凝胶的主要原料氧化海藻酸钠充当交联剂，不需要另外加入对人体有危害的交联剂或 其他辅助材料。
[0025] 采用上述方法制备的医用创伤敷料的制备工艺简单，不需特殊或昂贵的设备即可 实现规模化的生产和成型。
[0026] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0027]制备所得的羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴的安全性大 幅度提高，对动物细胞的毒副作用很小，能够阻绝外界的细菌入侵伤口，且自身有较强的杀 菌抑菌效果。
【附图说明】
[0028]图1为实施例4中测试的羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料 贴的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0029] 下面，申请人将结合实施例和附图对本发明的产品及其制备过程、作用原理进行 详细描述。本领域技术人员应该理解，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明 的权利要求范围。
[0030] 主要材料与试剂：
[0031] 羟丁基壳聚糖为申请人自制：称取lg壳聚糖（脱乙酰度不低于90% )粉末分散 于10ml 50wt%的NaOH溶液中进行碱化处理，队保护，室温搅拌24h，过滤，挤出多余碱液。 加入20ml 95wt %异丙醇水溶液搅拌24h，至碱化壳聚糖在异丙醇体系中完全分散开。量取 5ml 1，2_环氧丁烷滴加入反应容器内，室温反应lh，升温至50°C后继续反应6h。反应完 毕，冷却至室温，向反应液中滴加l〇wt% HC1溶液调节体系pH至中性。待混合液变为澄清 透明，滤去不溶物，乙醇沉淀过夜，离心（12000rpm，lOmin)，沉淀常规干燥。（参考文献：中 国海洋大学，2011，硕士论文，李晶晶，P25)。
[0032] 氧化海藻酸钠为申请人自制：取2g海藻酸钠配成质量分数为4%的水溶液，加入 lg高碘酸钠避光氧化8h后加入lml乙二醇终止氧化反应30min，加入lg NaCl充分混合后 加入30ml乙醇使其沉淀析出，旋蒸，用去离子水溶解产物，用渗析袋（规格为14000道尔 顿）截留下分子量大于14000的氧化海藻酸钠，每6h换一次去离子水，渗析24h后，再用乙 醇将沉淀析出，抽滤，冷冻干燥即得。
[0033] 使用渗析袋后得到的氧化海藻酸钠分子量较大，产物粘度更大，加快交联速率。
[0034]纳米银胶体溶液为申请人自制：磁力搅拌下，在180ml硝酸银溶液（0. 0157g硝酸 银溶于180ml去离子水，即0.0 lg银）中加入lg海藻酸钠，形成稳定胶体溶液后，逐滴加入 20ml柠檬酸三钠溶液（质量分数3% )，得到浓度为50 y g/ml浅黄色纳米银胶体溶液。
[0035] 本纳米银胶体溶液由硝酸银被柠檬酸三钠还原制得，同时加入了海藻酸钠作为稳 定分散剂，使纳米银颗粒悬浮不沉积，增大了纳米银颗粒的比表面积，使其抗菌活性增强。
[0036] 实施例1 :一种羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料贴，其制备 方法的步骤如下：
[0037] 1、将规格为60g/m2的医用无纺布（3cmX 3cm)完全浸泡在10ml 25wt%氧化海藻 酸钠水溶液中，负载交联剂，泡l〇min后取出置于培养皿中，并将未负载上的氧化海藻酸钠 水溶液转移至培养皿中，全部滴加在医用无纺布上；
[0038] 2、在10ml