专利名称：新牛黄的制造方法
技术领域：
本发明涉及按天然牛黄的主要化学成分及其比例制造人工牛黄的制造方法，尤其是新牛黄的制造方法，属人工制造的医用配制品。
天然牛黄是一种名贵中药材，是生长在哺乳类动物牛胆囊中的结石，按文献记载，其主要化学成分及含量如下总胆红素12.9-55.8％总胆酸 7.43-10.0％牛磺酸 0.66-1.07％胆固醇 2.5-4.3％氨基酸 15.5-17.6％游离胆红素 0.6-1.0％微量元素2.3-2.6％卵磷脂 1.0-2.0％天然牛黄的总胆红素含量高达65％以上，游离胆红素最高不超过1.0％，其存在形式是以一种结合形式存在。
我国目前使用的人工牛黄是延用1971年卫生部颁全国统一配方及标准。据了解上海中药一厂在原人工牛黄的基础上，将原人工牛黄中的淀粉改用动物胆汁干粉作为充填物形成人工牛黄的新配方，于1995年4月获卫生部批准文号并投入生产。该产品为原人工牛黄的代用品，但其总胆红素含量不超过1.0％，而且只是游离胆红素，因而不能代替天然牛黄入药。
本发明的目的是提供一种新牛黄的制造方法，采用胆红素聚合酶-H的酶法先制成聚合分子胆红素，再与钙等盐或其硷结合成大分子聚合型胆红素盐类，之后配以其他成分制成新牛黄。
采用该方法制造的新牛黄产品，具有天然牛黄的主要化学成分的结构状态和理化性质，符合中华人民共和国药典(1992年版)对天然牛黄理化性质的检测规定，在制药工业上可以代替天然牛黄。
本发明新牛黄的制造方法如下1、聚合型胆红素盐类的制备方法(1)用胆红素粉制备方法将胆红素加入稀硷性乙醇水溶液中使其溶解，用稀酸调PH至中性，加入一定量的胆红素聚合酶-H，室温下作用30分钟左右，再加入钙盐(或镁、锌盐)充分搅拌，然后反复水洗过滤后，将过滤物在室温下真空干燥，即得聚合型胆红素钙盐(或镁、锌盐)。
(2)用胆汁直接合成方法将牛、猪或羊的鲜胆汁(或冷冻保存的)以两层纱布过滤，向滤液中加入强硷溶液至PH11-11.5，加热至沸以水解，冷却至室温后调PH至中性，再加入一定量的胆红素聚合酶-H，室温下作用30分钟左右，再加入低浓度氢氧化钙(或镁、锌硷)溶液，加热至沸数分钟，冷却后过滤，水洗过滤物除去杂质后将过滤物真空干燥，即得聚合型胆红素盐类。
2、新牛黄的配制按下述配方将各成分按配比加入充分混合均匀即得新牛黄产品。
配方(按重量比)聚合型胆红素盐类 40-65％胆酸 7.0-10.0％牛磺酸0.5-1.5％胆固醇1.0-2.0％游离胆红素0.5-0.7％各种氨基酸3.0-5.0％微量元素 1.0-2.0％胆汁干粉 加至100％
实施例1用胆红素粉制备聚合型胆红素盐类。
取胆红素500g加入95％乙醇500ml充分混合，再加入10mmolNaOH溶液100L，充分搅拌至溶液呈棕色透明，再用稀盐酸调PH至中性，加入胆红素聚合酶-H25万单位，充分混合，室温下作用30分钟，再加入1mol的CaCl2溶液1L充分搅拌10分钟后，通过400目以上的过滤布过滤除去液体，将过滤物再以水洗-过滤-水洗-过滤-真空干燥，可得含总胆红素80％以上的聚合型胆红素钙盐600g。
实施例2用胆汁直接合成聚合型胆红素盐类。
将新鲜或冷冻保存的牛胆汁，以两层纱布过滤，取此胆汁100kg加入N NaOH6.5L调PH11-11.5，加热至沸以水鲜，5分钟后停火冷却至室温调PH至中性，加入胆红素聚合酶-H2.5万单位，充分搅拌30分钟后，向溶液中加入50mmol Ca(OH)2溶液1L，再加热至沸维持5分钟，冷却后以400目滤布过滤，反复数次，除去杂质将过滤物真空干燥，可得含总胆红素80％以上的聚合型胆红素钙盐60g。
将实施例所得聚合型胆红素盐类，按配方与其他成分按配比混合均匀后可得新牛黄产品。
本发明所得新牛黄的药物稳定性、药效及毒理作用与人工牛黄、天然牛黄对比实验结果如下1、新牛黄的动物毒性实验(1)急性毒性实验＞2.0g/kg体重，相当于临床用药的333倍，急性毒性(LD50)毒性分级属于基本无毒。
(2)长期毒性实验新牛黄对大鼠的血尿常规，肝、肾功能及心、肝、肾、肺、脾的组织均无影响。
2、新牛黄的药效实验在镇静、解热、抗炎及抗痉作用上与天然牛黄相一致并强于人工牛黄。在抗痉作用上优于天然牛黄。
3、新牛黄的稳定性(1)留样观察放置室温6个月，其性状、鉴别实验及含量(总胆红素及总胆酸)测定无变化。
(2)化学动力学实验采用恒温加速试验法，予测新牛黄在室温下有效期5.2年以上。
产品质量经吉林省药品检验所检验各项指标均符合92年版中国药典标准规定。
权利要求
1.一种新牛黄的制造方法，其特征在于将聚合型胆红素盐类与胆酸、牛磺酸、胆固醇、游离胆红素、各种氨基酸、微量元素、胆汁干粉混合而成，其配方(按重量比)为聚合型胆红素盐类 40-65％胆酸 7.0-10.0％牛磺酸0.5-1.5％胆固醇1.0-2.0％游离胆红素0.5-0.7％各种氨基酸3.0-5.0％微量元素 1.0-2.0％胆汁干粉 加至100％
2.如权利要求1所述的新牛黄制造方法，其特征在于聚合型胆红素盐类可用胆红素粉制备将胆红素加入稀硷性乙醇水溶液中使其溶解，用稀酸调PH至中性，加入一定量的胆红素聚合酶-H，室温下作用30分钟左右，再加入钙盐(或镁、锌盐)充分搅拌，然后反复水洗过滤后，将过滤物在室温下真空干燥，即得聚合型胆红素钙盐(或镁、锌盐)。
3.如权利要求1所述的新牛黄制造方法，其特征在于聚合型胆红素盐类可用胆汁直接合成将牛、猪或羊的鲜胆汁(或冷冻保存的)以两层纱布过滤，向滤液中加入强硷溶液至PH11-11.5，加热至沸以水解，冷却至室温后调PH至中性，再加入一定量的胆红素聚合酶-H，室温下作用30分钟左右，再加入低浓度氢氧化钙(或镁、锌硷)溶液，加热至沸数分钟，冷却后过滤，水洗过滤物除去杂质后将过滤物真空干燥，即得聚合型胆红素盐类。
全文摘要
本发明涉及按天然牛黄的主要化学成分及其比例制造新牛黄的制造方法，属人工制造的医用配制品。本发明新牛黄是采用胆红素聚合酶-H的酶法先制成聚合分子胆红素，再与钙等盐或其硷结合成大分子聚合型胆红素盐类，之后配以其他成分制成新牛黄。用该方法制造的新牛黄产品，具有天然牛黄的主要化学成分的结构状态和理化性质，符合中华人民共和国药典(1992年版)对天然牛黄理化性质的检测规定，在制药工业上可以代替天然牛黄。
文档编号A61K35/37GK1153635SQ9511958
公开日1997年7月9日 申请日期1995年12月4日 优先权日1995年12月4日
发明者郭福琦 申请人:郭福琦