专利名称：：含雌二醇的药膏的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放至人或动物皮肤的含活性物质的药膏，该药膏包含乙基纤维素、松香的酯和月桂酸的压敏粘合剂。本发明还涉及该药膏的应用及其制造方法。含雌激素的药膏已问世一段时间了。然而，它存在下述缺点含有乙醇或者存在活性物质随着时间的推移而重结晶的潜在危险。德国专利DE-0S3205258和欧洲专利EP0285563给出了以药膏配方的形式同时投放雌二醇和乙醇的方案。然而，该药膏的制造成本很高，且由于其缺乏柔性，敷贴后，舒适性差。欧洲专利0285563描述了组合使用雌激素和孕激素的经皮治疗系统。该储库包含活性物质成分、可任意选择的膜、以及作为经皮吸收改善剂的乙醇。由于活性物质的释放主要由膜控制，该经皮治疗系统完全不同于本发明的含活性物质的药膏。在该公报描述的药膏中，粘合剂仅具有将药膏固定在皮肤上的功能。其可有助于控制活性物质的释放的事实并非其主要功能，而仅是可能并不希望的副作用。由于活性物质制剂存在于由不能渗透的衬底层和具有粘合剂层的膜组成的袋中，因此，称该药膏为“袋式药膏”。由于其结构复杂，需要将各组成部分分别制造，然后在另外的工序中将它们合在一起，因此，该药膏的制造成本很高。不同于本发明的单层系统，欧洲专利EP0275716描述了一种双层经皮系统，它可用于同时投放一种或多种溶解在或以微粒分散在聚合物层的雌激素。除活性物质外，压敏粘合剂层包含改善经皮吸收的物质。压敏粘合剂聚合物层可由聚丙烯酸酯、硅氧烷或聚异丁烯组成。欧洲专利EP0072251描述了一种柔性的吸收液体的医用绷带。附在柔性衬底层上的基底由以亲水性高分子多糖和/或聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和其他聚合物为基的亲水性基质以及碳水化合物、蛋白质、多元醇和其中包括激素的不同的活性物质的溶液或乳液为基的液相组成。该发明的主要特征是吸湿性粘合剂。欧洲专利EP0328806描述了无膜的经皮治疗系统，其基质由聚丙烯酸酯粘合剂、溶剂、渗透促进剂和雌激素及其衍生物和它们的组合组成。国际专利申请公报WO87/07138描述了具有衬底层、含活性物质的基质和被可除去的保护层覆盖的压敏粘合剂的雌二醇药膏。基质和压敏粘合剂用包括相当的工艺成本的操作即通过匀化、脱气、涂布、干燥和分离进行制备。根据实施方式，需通过另外的操作，用压敏粘合剂涂布衬底层。在另一工序中将各部分合在一起。由于该原因，该药膏的制造成本很高且复杂。美国专利US-PS4624665描述了在储库内包含微囊形式的活性物质的系统。该储库嵌入在衬底层和膜之间。系统的外缘具有压敏粘合剂。由于需将活性物质微包囊和均匀地分散在液相中，然后在后几步的操作中将其嵌入衬底层和膜之间，因此，该系统的结构和制造非常复杂。而且，接着必须给该系统配备粘合剂边缘并用保护层覆盖。欧洲专利EP0186019描述了活性物质药膏，其中，将可吸水溶胀的聚合物加至橡胶/粘合剂-树脂块中，雌二醇可从中释放。然而，业已发现，从这些活性物质药膏中释放的雌二醇是完全不够的，不能满足治疗要求。德国专利DE-OS2006969描述了药膏或显示全身作用的压敏粘合剂敷料，其中，避孕物质被掺和在粘合剂组分或粘合剂膜中。粘合剂膜可以是丙烯酸酯。德国专利DE-OS3933460描述了以具有与遇水溶胀的物质结合的至少一个丙烯酸衍生物或甲基丙烯酸的均聚物和/或共聚物为基的含雌激素的活性物质药膏。然而，业已发现，从包含部分或完全溶解的形式的活性物质的压敏粘合剂经皮治疗基质系统释放的活性物质完全不够；而且，它们存在活性物质随着时间的推移而重结晶的潜在危险。其结果，活性物质释放减少，含雌激素的药膏不再满足治疗的要求。因此，本发明的目的在于避免上述缺点，提供一种稳定的即不会重结晶的、含雌激素的药膏，该药膏可释放足够的活性物质且活性物质不会在储存过程中变化。更惊奇的是，业已发现，使用含雌激素的乙基纤维素、松香的酯和月桂酸的压敏粘合剂即可达到该目的。因此，上述目的可由主权利要求的含活性物质的药膏达到。从属权利要求涉及本发明主题的尤其优选的实施方式。这样，本发明涉及用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，该药膏由衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层组成，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和/或氢化的松香的酯以及月桂酸。乙基纤维素是由氯乙烷与碱纤维素反应而制得的纤维素醚。在结构方面，一般认为，纤维素分子是由氧桥连接的葡糖酐或纤维素二糖的链。这些葡糖酐与氧桥的长链非常稳定并具有良好的挠性。这些特性在本发明的含雌二醇的药膏中被用来使压敏粘合剂产生足够的粘合力，因为在使用完后将药膏剥离皮肤时，要求不留任何残留物。压敏粘合剂包含5-25重量％，最好为8-14重量％的乙基纤维素。松香的酯的例子包括例如甲酯、丙三醇酯、季戊四醇酯、用马来酸改性的季戊四醇酯、用马来酸改性的丙三醇酯、和三甘醇酯。松香酯在含雌二醇的压敏粘合剂中所占的比例为50-90重量％，最好为60-80重量％。压敏粘合剂可仅包含氢化松香的酯，也可另包含非氢化的松香的酯。尤其优选的松香的酯包括氢化松香的三甘醇酯、丙三醇酯和季戊四醇酯。月桂酸是具有12个碳原子的基本羧酸。它可帮助雌二醇透过皮肤。其机理仍不清楚。月桂酸在压敏粘合剂中所占的比例为1-20重量％，最好为2-15重量％。不会重结晶、可释放足够的活性物质的含雌二醇的药膏的储库包含雌二醇及其药学上可接受的衍生物，它单用或与孕激素组合使用，其总浓度占所有储库组分的1-15重量％，即摩尔比为1∶1-1∶10。含雌二醇的储库可包含至少一种选自抗老化剂、增塑剂、抗氧化剂和吸收促进剂的组分。合适的增塑剂是本领域的技术人员熟知并描述在例如德国专利DE3743946中的那些。通常，增塑剂在含雌二醇的储库中所占的比例可高达5重量％。此外，含活性物质的储库还包含浓度可高达1重量％的抗老化剂。它们是本领域的技术人员熟知的并描述在例如德国专利DE3743946中。不能渗透的衬底层和可除去的保护层的材料也是本领域的技术人员熟知的(例如描述在德国专利DE3843239中)。含雌二醇的储库可由溶液或熔融物制成。而且，储库可由数层组成。当储库对皮肤的自粘性不够时，可在药膏中设置另外的无活性物质的压敏粘合剂层或者环绕四周的压敏粘合剂边缘。这将确保经皮药膏在整个敷贴过程中粘附在皮肤上。含雌二醇的经皮药膏的尤其优选的结构是基质系统，其中，如通常所知，基质控制活性物质的释放并遵照Higuchi的√t定律。然而，应理解，膜系统很可能在特殊情况下具有优势。在该情况下，控制活性物质的释放的膜位于储库和压敏粘合剂层之间。经皮药膏的厚度取决于治疗要求并可相应的进行调整。通常厚度在0.03-0.6mm之间。实施例1通过捏合，将75.0g氢化松香的三甘醇酯(Hercules公司生产的StaybeliteEster3E)和10.0g氢化松香的丙三醇酯(Hercules公司生产的StaybeliteEster10E)在100℃混合5分钟。然后加入2.5g雌二醇和2.5g月桂酸。继续捏合30分钟。加热至140℃后，分几份加入10.0g乙基纤维素N50NF(Hercules产品)，接着继续捏合2.5小时。在热熔涂布线(模涂布系统)上，将由此得到的含活性物质的粘合剂物料涂布在可除去的保护层(Kalle公司生产的HostaphanRN100，在其一侧上涂布了硅氧烷)上，使含活性物质的储库的涂布量为80g/m2。将不能渗透的衬底层(聚酯片，厚度15μm)层压在该储库上。接着，冲压出16cm2的活性物质药膏。实施例2和3按与实施例1相同的方法制造，但原料和使用量按表1(制造配方)所示。分析方法按USPXXII中所述的转瓶法，于37℃在0.9％盐溶液中测定16cm2大小的经皮药膏的活性物质的释放。为测定对豚鼠的渗透，将豚鼠的皮肤夹在Franze氏渗透池上。将面积为2.54cm2的含雌二醇的药膏粘在皮肤上，于37℃测定活性物质的释放(接受介质0.9％盐溶液)。(文献UmeshV.BanakarPharmaceuticaldissolutiontesting(1stedition1991))。关于重结晶的试验是通过对着光进行肉眼观察而进行的。结果见表2。表1组合物(单位g实施例乙基纤维素N50NFStaybeliteEster3E10E月桂酸雌二醇110.075.010.02.52.5210.070.010.07.52.5313.065.59.010.02.5</table></tables>表2分析结果实施例雌二醇含量μg/16cm2体外释放μg/16cm2·4h豚鼠皮肤渗透量μg/16cm2·24h重结晶1233200320032006458431368179157180无无无根据德国专利39334603200112595相当多</table></tables>上表显示，与根据德国专利DE3933460的比较例相比，对豚鼠皮肤的渗透性得到明显改善。类似地，在本发明的实施例中完全未出现重结晶。权利要求1.用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏，包含衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层，所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成，其特征在于，所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和/或氢化的松香的酯以及月桂酸。2.如权利要求1所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含5-25重量％，最好为8-14重量％的乙基纤维素。3.如权利要求1所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含50-90重量％，最好为60-80重量％的松香的酯。4.如权利要求3所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含1-20重量％，最好为2-15重量％的月桂酸。5.如权利要求4所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂包含单独的或与孕激素组合的雌二醇或其药学上可接受的衍生物，其比例为1-15重量％，最好为1.5-5.0重量％。6.如权利要求1-5中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库的组分不能透过衬底层。7.如权利要求1-6中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，松香的酯选自甲酯、丙三醇酯、季戊四醇酯、用马来酸改性的季戊四醇酯、用马来酸改性的丙三醇酯以及三甘醇酯。8.如权利要求1-7中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库包含雌二醇或其药学上可接受的衍生物，它们与孕激素组合，其摩尔比为1∶1-1∶10。9.如权利要求1-8中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库包含至少一种选自抗老化剂、增塑剂、抗氧化剂和吸收促进剂的组分。10.如权利要求1-9中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，压敏粘合剂是溶剂基压敏粘合剂或热熔体压敏粘合剂。11.如权利要求1-10中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库由数层组成，并具有无活性物质的另外的压敏粘合剂层。12.如权利要求1-11中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，控制活性物质释放的膜位于储库和压敏粘合剂层之间。13.如权利要求1-12中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，储库四周具有环绕的压敏粘合剂边缘。14.如权利要求1-13中任一项所述的含活性物质的药膏，其特征在于，含活性物质的药膏的厚度在0.03-0.6mm之间。15.权利要求1-14中任一项所述的含活性物质的药膏的应用，其特征在于，作为用于人和兽医学的治疗目的的制剂以及化妆品。全文摘要用于控制雌二醇或其药学上可接受的衍生物单独地或与孕激素组合释放的含活性物质的药膏,包含衬底层、含活性物质的储库和可除去的保护层,所述含活性物质的储库结合在压敏粘合剂上并通过使用压敏粘合剂而制成,其特征在于,所述压敏粘合剂包含乙基纤维素、非氢化的和/或氢化的松香的酯以及月桂酸。文档编号A61K31/565GK1172430SQ95197296公开日1998年2月4日申请日期1995年12月18日优先权日1995年1月12日发明者赖因霍尔德·梅科尼,弗兰克·塞伯兹申请人:Lts洛曼治疗体系有限公司