专利名称：抗真菌的联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及抗真菌的联合治疗，包括已知的如吡咯类或多烯类抗真菌药剂与Pneumocandin衍生的抗真菌药剂联合使用。更具体地说，本发明涉及抗真菌的联合治疗，包括吡咯类如氟康唑(以下称为FCZ)、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER 30346、SCH56592；多烯类如两性霉素B(以下称为AmB)、制霉菌素或其脂质体(1iposomal)和脂类形式如Abelcet、AmBisome和Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂如5-氟胞嘧啶；或多氧菌素如烟霉素，特别是烟霉素Z或其它甲壳质抑制剂，延长因子抑制剂如粪壳菌素及其类似物，甘露聚糖抑制剂如Predamycin，杀菌的/通透性诱导(BPI)蛋白质产物如XMP.97或XMP.127或复合碳水化合物抗真菌药剂如CAN-296与具有以下结构
的Pneumocandin衍生物或其药学上可接受的盐或其它药学上可接受的制剂联合使用。
这些联合治疗已经显示出对下列条件致病菌是有用的如隐球菌属(Cryptococcus spp.)、念珠菌属(Candida spp.)、曲霉属(Aspergillusspp.)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp.)、球孢子菌属(Coccidioidesspp.)、类球孢子菌属(Paracoccidioides spp.)、芽生菌属(Blastomycesspp.)、镰孢属(Fusarium spp.)、孢子丝菌属(Sporothrix spp.)、毛孢子菌属(Trichoporon spp.)、根霉菌属(Rhizopus spp.)、Pseudallescheriaspp.、皮肤真菌(dermatophytes)、拟青霉属(Paeciliomyces spp.)、链格孢属(Altemaria spp.)、弯孢霉菌属(Curvularia spp.)、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素(Penicillium spp.)、酵母属(Saccharomycesspp.)、暗色真菌(Dematiaceous fungi)和卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinil)。
本发明背景针对由这些致病因子如隐球菌属、念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢子菌属、类球孢子菌属、芽生菌属、镰孢属、孢子丝菌属、毛孢子菌属、根霉菌属、Pseudallescheria spp.、皮肤真菌、拟青霉属、链格孢属、弯孢霉菌属、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母属、暗色真菌和卡氏肺囊虫引起的条件致病的真菌感染有效的药剂的需要正不断增长。目前的治疗，即多烯类如两性霉素B，引起严重的副作用，而吡咯类，如氟康唑，仅仅是抑制真菌的。与棘白菌素有关的Pneumocandins是环状六肽，其抑制细胞壁1.3β-D-萄聚糖的合成。Pneumocandins已显示出对念珠菌属、卡氏肺囊虫、曲霉属、以及上述所列的其它真菌病原体有效的体内活性。然而，Pneumocandins本身对隐球菌类只具有弱的活性。
与抗真菌药物联合治疗可以为治疗隐球菌和其它真菌病原体提供另外的选择。
以前的研究已经评估了其它Pneumocandin衍生物与两性霉素B和氟康唑联合治疗新型隐球菌的效果(Abruzzo等.、Antimicrob.Agents Chemo.1995,39:1077-1081和Bartizal等，Antimicrob.AgentsChemo.1995,39:1070-1076)。然而，这些研究还没有证明用化合物Ⅰ作为Pneumocandin衍生物所发现的结果。
本发明详述本发明涉及抗真菌的联合治疗包括已知的抗真菌药剂如吡咯类或多烯类与Pneumocandin衍生的抗真菌剂联合使用。更具体地说，本发明涉及抗真菌的联合治疗包括吡咯类如氟康唑、voriconzole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER30346、SCH 56592；多烯类如两性霉素B、制霉菌素或其脂质体和脂类形式如Abelcet、AmBisome及Amphocil；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂如5-氟胞嘧啶；或多氧菌素如烟霉素，特别是烟霉素Z或其它甲壳质抑制剂，延长因子抑制剂如粪壳菌素及其类似物，甘露聚糖抑制剂如Predamycin，杀菌的/通透性诱导(BPI)蛋白质产物如XMP.97或XMP.127或复合碳水化合物抗真菌剂如CAN-296与具有下式结构
的化合物或其药学上可接受的盐或其它药学上可接受的制剂联合使用。
特别是，这一联合治疗已经显示出对这些条件致病菌如隐球菌属、念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢子菌属、类球孢子菌属、芽生菌属、镰孢属、孢子丝菌属、毛孢子菌属、根霉菌属、Pseudallescheria spp.、皮肤真菌、拟青霉属、链格孢属、弯孢霉菌属、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母属、暗色真菌和卡氏肺囊虫是有用的。
化合物Ⅰ在美国专利号5,378,804中被公开。它的制备在该专利和美国专利号5,552,521中被描述。
期望有其它的Pneumocandin衍生物，如那些在美国专利号5,516,756中公开的并且在共同未决的申请07/936,558、07/936,561、08/058,657、08/055,996、08/378,687、和60/006,505中公开的，将被用于联合治疗。
吡咯、多烯或其它的抗真菌药剂可以口服或胃肠外给药。化合物Ⅰ优选胃肠外给药，但并不限于此途径，也可由其它途径如口服、肌肉内或皮下给药。
如以下所示，使用所有药剂的低抑制(sub-inhibitory)浓度联合治疗导致增强作用。这些作用在体外和体内使用新型隐球菌(C.neoformans)、白色念珠菌(C.albicans)和烟曲霉(A.fumigatus)的临床和环境菌株能被证明。
本发明结合下列非限制性实施例被进一步描述。
实施例已发现化合物Ⅰ与AmB和FCZ针对新型隐球菌的联合治疗导致体外对新型隐球菌菌株的活性增强。也发现化合物Ⅰ与AmB针对白色念珠菌和烟曲霉的联合治疗导致在体外的活性增强。这点已为使用液体培养基微量稀释(microdilution)技术所表明，该技术是由NCCLS(M27-T方案)提出的用于抗真菌敏感性试验的标准方法。化合物Ⅰ的低抑制浓度与AmB的低抑制浓度和FCZ的低抑制浓度联合使用。AmB和化合物Ⅰ最小的抑制浓度(MICs)定义为在其中没有生长的最低药物浓度。FCZ MIC定义为与无抗真菌剂的对照组相比导致可见浊度低于或等于80％抑制的最低药物浓度。
抗真菌敏感性试验的结果显示，当两性霉素B以某种浓度(0.0075、0.015和0.03μg/ml)与化合物Ⅰ以某种浓度(4.8和16μg/ml)相结合时，菌落形成单位(CFUs)显著减少。此外，化合物Ⅰ的应用，通过以某种浓度(0.25、0.50和1.0μg/ml)减少CFU数量，显著增强了氟康唑的活性。
在体外进行了另外的药物联合试验以评估化合物Ⅰ与AmB和FCZ针对临床分离菌株的联合作用。针对白色念珠菌、烟曲霉和新型隐球菌，化合物Ⅰ和AmB之间没有拮抗作用证据。分部抑制指数(FIC)为约0.50或更低，表示有增效或协同的活性。结果提示化合物Ⅰ能增强FCZ和AmB的活性，并且表明对那些在化合物Ⅰ单独使用时较少敏感或不敏感的真菌，而在联合治疗方案中化合物Ⅰ却有有效的作用。
针对播散性念珠菌病、曲霉病和隐球菌病用化合物Ⅰ与AmB或与FCZ结合进行药物相互作用和效果研究。结果显示以高的、使用的或较低的浓度联合均没有不利的作用，并且不论用AmB还是用FCZ与化合物Ⅰ结合均没有药效的拮抗作用。针对白色念珠菌，0.03mg/kg和更低剂量的化合物Ⅰ加上0.03mg/kg和更低(剂量)的AmB似乎比两种药剂的任何一种单独使用都更有效。当FCZ以0.31mg/kg和更低的剂量与0.03mg/kg的化合物Ⅰ相结合时，同样的结果被发现。针对烟曲霉，用滴定在0.03和2mg/kg之间的化合物Ⅰ和在0.03和0.5mg/kg之间的AmB联合治疗，可见到功效显著改善(ED值10到＞800倍)。用0.008mg/kg化合物Ⅰ与0.12mg/kg AmB联合(使用)可见到存活明显改善超过所述化合物单独使用。
与用化合物Ⅰ和AmB在体外的药物联合研究中发现的一样，FIC值是约0.50，在体内也提示增效或协同的活性。此外，在针对小鼠中隐球菌病的研究中，用FCZ与化合物Ⅰ联合没有见到药效的拮抗作用。用化合物Ⅰ和FCZ以某种浓度联合治疗新型隐球菌，观察到功效上有益的作用。
对于上述公开，可以认为本领域的技术人员会对其进行修改。例如，认为用吡咯类(除氟康唑以外)和Pneumoeandin衍生物(除化合物Ⅰ以外)联合治疗对由已识的真菌病原体所引起的真菌感染也可以是有效的。因此，意味着上述实施例应解释为说明性质的并且此处公开的本发明仅受下列权利要求限制。
权利要求
1．治疗真菌感染的方法，该方法包括给予治疗学上有效量的Pneumocandin衍生物和吡咯类、多烯类、嘌呤核苷酸抑制剂、嘧啶核苷酸抑制剂、甘露聚糖抑制剂、蛋白质延长因子抑制剂、杀菌的/通透性诱导蛋白质产物或多氧菌素。
2．权利要求1的方法，其包括给予治疗学上有效量Pneumocandin衍生物和多烯类。
3．权利要求1的方法，其包括给予治疗学上有效量Pneumocandin衍生物和吡咯类。
4．权利要求1的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其药学上可接受的盐。
5．权利要求2的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其药学上可接受的盐。
6．权利要求3的方法，其中Pneumocandin衍生物是
或其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的方法，其中吡咯类选自氟康唑、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER 30346、SCH 56592；多烯类选自两性霉素B、制霉菌素或其脂质体(1iposomal)和脂类形式；嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂为5-氟胞嘧啶；多氧菌素是烟霉素Z，延长因子抑制剂是粪壳菌素和其类似物以及甘露聚糖抑制剂是Predamycin。
8．权利要求7的方法，其中吡咯是氟康唑。
9．权利要求7的方法，其中多烯是两性霉素B。
10．权利要求1的方法，其中感染是由选自下列的真菌病原体引起的隐球菌属(Cryptococcus spp.)、念珠菌属(Candida spp.)、曲霉属(Aspergillus spp.)、组织胞浆菌属(Histoplasma spp.)、球孢子菌属(Coccidioides spp.)、类球孢子菌属(Paracoccidioides spp.)、芽生菌属(Blastomyces spp.)、镰孢属(Fusarium spp.)、孢子丝菌属(Sporothrixspp.)、毛孢子菌属(Trichoporon spp.)、根霉菌属(Rhizopus spp.)、Pseudallescheria spp.、皮肤真菌(dermatophytes)、拟青霉属(Paeciliomyces spp.)、链格孢属(Altemaria spp.)、弯孢霉菌属(Curvulariaspp.)、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素(Penicillium spp.)、酵母属(Saccharomyces spp.)、暗色真菌(Demaiaceous fungi)或卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinil)。
11．权利要求2的方法，其中感染是由选自下列的真菌病原体引起的隐球菌属、念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢子菌属、类球孢子菌属、芽生菌属、镰孢属、孢子丝菌属、毛孢子菌属、根霉菌属、Pseudallescheria spp.、皮肤真菌、拟青霉属、链格孢属、弯孢霉菌属、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母属、暗色真菌或卡氏肺囊虫。
12．权利要求3的方法，其中感染是由选自下列的真菌病原体引起的隐球菌属、念珠菌属、曲霉属、组织胞浆菌属、球孢子菌属、类球孢子菌属、芽生菌属、镰孢属、孢子丝菌属、毛孢子菌属、根霉菌属、Pseudallescheria spp.、皮肤真菌、拟青霉属、链格孢属、弯孢霉菌属、Exophiala spp.、Wangiella spp.、青霉素、酵母属、暗色真菌或卡氏肺囊虫。
13．权利要求10的方法，其中真菌病原体选自隐球菌属、念珠菌属或曲霉属。
14．权利要求11的方法，其中真菌病原体选自隐球菌属、念珠菌属或曲霉属。
15．权利要求12的方法，其中真菌病原体选自隐球菌属、念珠菌属或曲霉属。
全文摘要
本文描述抗真菌的联合治疗包括已知的抗真菌药剂如吡咯类或多烯类与Pneumocandin衍生的抗真菌剂联合使用。更具体地说,本发明涉及抗真菌的联合治疗,包括吡咯类如氟康唑、Voriconazole、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、ER30346、SCH56592;多烯类如两性霉素B、制霉菌素或其脂质体和脂类形式如Abelcet、AmBisome和Amphocil;嘌呤或嘧啶核苷酸抑制剂如5－氟胞嘧啶;或多氧菌素如烟霉素,特别是烟霉素Z或其它甲壳质抑制剂,延长因子抑制剂如粪壳菌素及其类似物,甘露聚糖抑制剂如Predamycin,杀菌的/通透性诱导(BPI)蛋白质产物如XMP.97或XMP.127或复合碳水化合物抗真菌剂如CAN－296与此处描述的Pneumocandin衍生物联合使用。
文档编号A61K31/7048GK1235554SQ97199420
公开日1999年11月17日 申请日期1997年9月9日 优先权日1996年9月12日
发明者K·F·巴蒂扎尔, G·K·阿布鲁佐, A·M·弗拉特赖 申请人:麦克公司