专利名称：99mTc脑灌注显像剂药盒ECD的一步法制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射性元素锝(Tc)的脑灌注显像剂药盒ECD的制备工艺。
在核医学上利用零价配合物99mTc-ECD穿过BBB进入脑中达到显像的目的。ECD结构中含有双-SH和双-NH基，在合适的环境下与99mTc配位，形成99mTc-ECD配合物，其结构为 标记反应式为TcOx99m·nH2O←TcO4-99mSn2+ECDTc99m-ECD]]>水解锝～20％ ～80％在这一反应中如还原剂足量，且不加其它任何试剂时，可生成两种产物，一种是所需的Tc-ECD配合物，另一种为副产物还原水解锝，在pH6-7时两者比例为80％和20％，为达到临床应用的目的，必须将99mTc-ECD的产率提高到90％以上。为此需要添加其它辅助剂，如GH，EDTA等。当ECD配体与TcO配位时，需将配体中的N原子上H进行去质子化，形成零价配合物，这就要求介质的pH在6以上。因此ECD药合制备的首要条件是标记时和标记后溶液的pH值应≥6。另外，ECD配体水中溶解度小，一般制成盐酸盐形式，其水溶液的pH值为pH～3，当pH升高时配体沉淀速度加快，而且ECD上酯基(-COOEt)亦将发生水解、氨解反应，因此ECD又需在较低的pH下保存，这就给ECD药盒的制备带来了一定难度，现在国内外均用二步法(A，B瓶)来解决，国外将ECD、SnCl2·2H2O、EDTA和甘露醇在较低pH下制成药盒A，将pH缓冲溶液制成药盒B，分别保存。在标记时，再将二瓶加在一起使pH升高，立即加入99mTcO4-，放置一段时间即可使用。国内两步法药盒的标记程序也较复杂，给核医药工作者带来很多麻烦，如药物由A瓶转移至B瓶时，会造成损失，当B瓶溶解后加入A瓶中增加了操作的烦琐，或由于A、B瓶混淆造成误操作，同时还会影响显像质量和药物的稳定性能。
本发明的目的是提供一种制备简单、操作方便、性能稳定、标记快速的新型脑灌注显像剂药盒。
本发明是通过一步法制备工艺来实现的。ECD一步法药盒制备工艺的关键是保护Sn2+不失效，同时防止ECD发生水解，而且pH必须保持在6.0～6.6之间，因此在生产过程中采用了一系列低温，隔绝空气等手段来保证上述条件的实现。一步法ECD药盒的组成为ECD 0.2-2.5mgSnCl2·2H2O 20-150μgGH 5-50mgNa2HPO40.2-20mgNaH2PO40.2-20mg甘露醇 2-50mg制备工艺如下1、溶液配制将ECD、GH、SnCl2·2H2O及稳定剂甘露醇在低温下0-4℃溶于无菌生理盐水注射液中(充入氮气隔绝空气)，低温条件使ECD水解速度减慢，尽量减少水解产物含量，氮气环境阻止了Sn2+的氧化。
2、过滤分装将上述溶液用0.22μm无菌滤膜过滤，然后以1ml量分装到10ml西林瓶中，分装时间尽可能缩短，且保持在0-4℃。
3、冷冻干燥将上述制品采用液氮速冻方法冷冻，以减少ECD的水解物，放入冷冻干燥机内，干燥过程应在0℃以下进行，保持48小时后再进入后干燥期(产品含水量＜3％)。产品为白色冻干粉末，真空或氮气下封盖。
4、储存应在尽可能的低温下保存(-18-4℃)。
本药盒的标记做法是将1-5ml新99mTcO4淋洗液(370-3700 MBq)注入ECD药盒中，摇匀后放置15分钟即可进行测定、使用。标记率大于90％。
本发明对药盒进行了稳定性研究1、温度对药盒的影响将ECD药盒分别放置在＜0℃、4℃、40℃，不同时间取出，测定标记率，结果表明＜0℃放置十二个月，4℃放置七个月，40℃放置一周，标记率均为＞90％。
2、99mTc-ECD标记物的稳定性标记剂量10-100mCi，体积1-5ml新99mTcO4淋洗液(370-3700MBq)注入ECD药盒中，摇匀后分别放置2小时，4小时，6小时，测出的标记率均≥90％。
3、临床验证对一步法药盒和两步法药盒作显像质量和药物稳定性试验，经上百例临床验证表明，一步法ECD药盒和两步法ECD药盒制备的99mTc-ECD在显像功能上完全一致，在使用和稳定性方面一步法ECD药盒均优于两步法ECD药盒。
根据以上试验证明，本发明具有下列优点Sn2+在制备过程中不易失效，ECD不易发生水解，ECD药盒性能稳定，显像质量高，制备工艺简单，操作方便，标记速度快。
本发明的实施例如下将ECD 0.2～2.5mg，SnCl2·2H2O 20～150μg，GH 5～50mg，Na2HPO40.2～20mg，NaH2PO40.2～20mg，甘露醇2～50mg，溶于无菌生理盐水注射液中，并在该容器中加入经过过滤的高纯氮气，使溶液与空气隔绝，此容器再置于酒精浴槽中，将它恒定在0～4℃，然后将此溶液无菌过滤，进行分装，在冷冻干燥机内0℃以下冷冻干燥48小时，再进入后干燥期。制品为白色冻干粉末，真空或氮气下保存，产品应在-18～4℃的低温下储存。
权利要求
99mTc脑灌注显像剂药盒ECD的一步法制备工艺，其特征为在低温和隔绝空气的条件下，将ECD 0.2～2.5mg，SnCl2·2H2O 20～150μg，GH5～50mg，Na2HPO40.2～20mg，NaH2PO40.2～20mg，甘露醇2～50mg，在pH6.0～6.6，0～4℃，溶于无菌生理盐水注射液中，用氮气隔绝空气，将此溶液用0.22μm无菌滤膜过滤，分装，放在冷冻干燥机内0℃以下进行48小时冷冻干燥，制品为白色冻干粉末，真空或氮气下保存于西林瓶中，产品在-18～4℃的低温下储存。
全文摘要
本发明涉及放射性元素锝(Tc)的脑灌注显像剂药盒ECD的制备工艺，为克服两步法制备工艺存在的操作麻烦，显像质量、稳定性能不理想的问题，本发明提供了一步法的制备工艺，在低温和隔绝空气的条件下，将ECD，SnCl
文档编号A61K51/02GK1141197SQ96102850
公开日1997年1月29日 申请日期1996年4月11日 优先权日1996年4月11日
发明者朱霖, 洪涛, 张继红, 孟凡敏 申请人:北京耐思达新技术发展公司