专利名称：用于制备无依赖性癌症止痛药的中草药组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种内服中草药癌症止痛药物，更具体地说，涉及一种用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物及其制剂。
众所周知，引起疼痛的原因多种多样，特别是癌症疼痛是一个世界性的普遍问题，由于肿瘤的发生率在世界各地都有明显增长的趋向，已成为各国居民死亡的重要原因之一，严重威胁人类的生命和健康。1993年的统计数字表明，我国每年死于癌症的人数已由70万上升到约130万。世界卫生组织(WHO)和我国卫生部都已将癌症止痛列为急需解决的重点问题之一。有效的止痛治疗(尤其是对于晚期癌症病人的止痛治疗)已列入世界卫生组织癌症综合规划中的四项重点问题之一。世界卫生组织提出要解除癌症病人的痛苦，提高癌症病人生活质量，并提出了对癌症病人的疼痛推行三级阶梯疗法。我国卫生部也于1993年以卫药发(1993)第22号文提出“癌症病人三级止痛阶梯法指导原则”，提出要在2000年消灭癌症疼痛。按照该文提出“口服、按时、按阶梯”给药的原则，给予轻、中、重度癌症疼痛病人的代表性药物分别是阿斯匹林、可待因、杜冷丁、丁丙诺啡、二氢埃托啡、吗啡口服片等一系列镇痛药。这类镇痛药多为麻醉药品，一般是在对癌痛的性质、原因作出正确的评估后，根据病人的疼痛程度和病因适当地选择相应的镇痛剂，剂量由小到大，镇痛作用由弱到强地给药。使用这类药物的三级阶梯疗法可以对癌痛病人在一定时间内起到止痛作用。然而，这类药物皆具有较严重的缺点，也就是具有较大的副作用，特别是具有依赖性和耐受性。随着病人状况的恶化，给药量越来越大，从而使病人迅速产生对这类麻醉性镇痛药的耐受性，又反过来促使不断地增加临床使用剂量，从而形成了一种恶性循环。众所周知，大量使用阿片类止痛药物必定导致患者生理机能的改变，例如食欲下降等。同时还会导致免疫机能降低，对进一步的治疗十分不利。而且由于患者的体质下降，对这类麻醉性药物的依赖性越来越明显。所以，这类麻醉性药物的长期使用越来越引起人们的担心。因此，目前世界上所有国家都迫切希望研究出一种无依赖性而且止痛迅速的止痛药物。
本发明的目的是针对现有各种止痛药物的缺点，提供一种能使各类具有疼痛症状的病人(特别是癌痛病人和药物依赖患者)迅速止痛，副作用小并且完全没有依赖性的全中草药成分的组合物及其制剂。
本发明人基于上述目的，对有关中医理论进行了深入研究，获得了如下认识。中医理论认为，疾病的过程是正气与邪气矛盾双方互相斗争的过程，邪胜于正则病进，正胜于邪则病退，因而治疗疾病就是要扶助正气，祛除邪气，改变邪正双方的力量对比，使之有利于疾病向痊愈方面转化。中医理论认为，癌性疼痛是由于邪毒内蕴、毒瘀互结，导致气血瘀滞，痰湿胶结而成症结。又由于邪毒浸淫、肿瘤增大造成压迫，从而导致血行瘀滞，经络壅塞。中医理论中很重要的一种观点是“不通则痛”，由于癌症本身使机体形成的气滞、血瘀、寒凝、血虚，导致患者产生剧烈的疼痛。而药物依赖性患者，由于脏腑功能衰退，造成整个机体功能衰退，从而使得在脱离麻醉性药物的作用时产生剧烈的疼痛。因此中医认为，癌症中晚期患者及药物依赖性患者的疼痛症状均是由于正气亏损和邪气胜于正气的缘故。而从人的复杂机体本身来说，脾为后天之本，气血生化之源。脾胃虚弱，则气血生化无源，造成气血亏虚。气虚则无力推动血液运行，从而导致气滞血瘀等病变。血瘀则引起脉络不通，不通则产生疼痛。可见疼痛之源均为正气衰与邪气胜。因此，为了能从根本上消除疼痛，必须在用于止痛的组方中注意扶正培本，达到正气存内，治标固本，从而既能使疼痛消除，又不会产生药物依赖。本发明人基于上述对中医理论的认识并结合传统配方进行了深入研究和多年的动物试验和临床试验，终于找到了一种能使各类疼痛症患者，特别是癌痛病人和药物依赖患者迅速止痛，副作用小并且完全没有依赖性的全中草药成分的组合物及最佳制剂。由于这一研究结果，至此便完成了本发明。
从而，本发明提供了一种用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物，其特征在于，它含有下列成分药名 重量份(一般量)(优选量)淫羊藿 8-1210细辛 4-7 5杜仲 8-1210茯苓 16-24 20党参 12-18 15炒枣仁 16-24 20山药 8-1210肉桂 4-8 6白芍 12-18 15炮姜 8-1210香附 6-10 8陈皮 8-1210白术 12-18 15山楂 8-1210焦山楂 8-1210何首乌 12-18 15本发明用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物可以制成各种剂型，例如汤剂、散剂、丸剂、膏剂等等，所有各种剂型均包含在本发明的范围内。其中优选为汤剂，汤剂的见效速度要比其他各种剂型快得多。在制成汤剂的情况下，熬制时加入的水量以最终药液每ml含有220-300mg干药成分为准，优选是每ml含有260mg干药成分为准。
从而，本发明提供了一种无依赖性中草药止痛汤剂，其特征在于，它是以上述中药成分与水熬制而成，熬制时加入的水量以最终药液每ml含有220-300mg干药成分为准，优选是每ml含有260mg干药成分为准。
下面结合本发明的组合物中各种主要成分的药理进一步解释本发明。
在本发明的组方中，肉桂温中补阳，散寒止痛，具有中枢性及末梢性扩张血管的作用，能增强血液循环。细辛具有散寒止痛之功效，小剂量的细辛油具有镇静作用，细辛水煎剂还具有镇痛作用，细辛醇提取液可用于局部麻醉。杜仲补肝肾，强筋骨，并且有一定镇痛作用。白芍养血敛阴，柔肝止痛。香附疏肝理气止痛。山楂活血化瘀止痛。本方中又配以益气健脾之党参、白术、茯苓；补益心肾之淫羊藿、炒枣仁等。因此，本方能在达到止痛作用的同时，注意扶正培本，从而达到正气存内，治标固本，不但使疼痛得以消除，同时有利于机体的恢复。由于本发明的组合物不是通过麻醉性药物来止痛而主要是通过舒筋活血、通经化瘀、疏肝理气、益气健脾等作用来止痛，从而能显著地加快机体的恢复，增强机体活力，从根本上消除疼痛的根源，因此能克服患者对药物的依赖性。
与现有技术的同类药物相比，本发明的组合物具有如下优点从中医中药的理论来说，本发明的组合物具有扶正祛邪、疏通经络、益气养血的功效，从而可使药物依赖患者完全康复而不再需要依赖药物，并且不产生任何后遗症。对于中、后期癌症患者也能达到较长时间的止痛，明显地改善病人的生活质量，起到较明显辅助疗效的作用。从现代医药学的观点来说，本发明的组合物能够改善患者在心、肺、脑血管系统的血液循环，提高身体的免疫力，修复体内已受损害的各个器官并恢复它们的正常功能，改进体内的新陈代谢，调整内分泌系统的生理平衡。从而能使药物依赖患者增强对营养的吸收和对积毒的排除，最终不但能使药物依赖患者完全克服对药物的依赖，并能使其身体完全康复。对于中、后期癌症患者在能达到较长时间止痛的同时，还能明显地增强其体质，从而起到明显辅助疗效的作用。
以下举出实施例和对比试验来进一步解释本发明。下面举出的实施例属于本发明最佳实施方案的汤剂。因此，本发明不受该实施例的限定。另外，为了简便起见，在下面的实施例和对比试验中，将本发明的最佳实施方案—汤剂称为康赛德止痛汤。
实施实施1.—康赛德止痛汤的配制按下列配方称取各种经过洗净和切碎的干爆的中药成分 重量(g)淫羊藿10细辛 5杜仲 10茯苓 20党参 15炒枣仁20山药 10肉桂 6白芍 15炮姜 10香附 8陈皮 10白术 15山楂 10焦山楂10何首乌15将这些中药成分混匀，置于一个药锅中，加入2100ml水，在用猛火煮沸后即转为小火煎煮，以能维持沸腾状态为准，如此小火煎煮30分钟，然后用细砂布过滤，获得药液727ml，相当于每ml药液含260mg干药成分。此即为本发明的无依赖性止痛汤剂。以下简称为康赛德止痛汤。另外，为了进行较大规模的临床试验，按上述比例配制了较大量的康赛德止痛汤，配制时仍按每ml药液约含260mg干药成分来掌握。
下面举出两个动物试验的对比例来说明本发明的效果。本发明人采用在镇痛实验方面的经典方法—扭体法和垫板法来进行试验，选用昆明种小白鼠来检测现有技术中用于毒品戒断法综合症重度止痛的药物美沙酮和本发明康赛德止痛汤的镇痛效果对比。
动物试验对比例1-扭体法(小白鼠共60只，雌雄各半，平均重20±2g)在扭体法镇痛实验中，用于小鼠的美沙酮给药剂量为18mg/kg。以病人的平均体重为50kg计，则上述剂量相当于人临床剂量900mg，而人临床给药极限量为每次10mg，故上述美沙酮剂量为人体临床用量的90倍。而康赛德止痛汤的用量则只相当于其临床用量的5倍。结果表明，美沙酮组的镇痛率为100％，而康赛德止痛汤组的镇痛率为92％。这说明美沙酮与康赛德止痛汤高剂量组相比，P＞0.05，也就是说，未见统计学的显著性差异。即康赛德的止痛效果与美沙酮相比没有显著性差异。
动物试验对比例2-热板法在小鼠热板法镇痛实验中，选用昆明种小鼠60只，重量20±2g。设生理盐水及美沙酮对照组，美沙酮组给药后在30、60、120、180分钟痛阈值提高，P＜0.01，有高度显著性差异。康赛德高剂量组同样在给药30、60、120、180分钟痛阈值提高，统计结果P＜0.01，也同样具有高度显著性差异。康赛德中剂量组，在给药30、60分钟痛阈值提高，统计结果P＜0.01，具有高度显著性差异；120、180分钟后痛阈值提高，统计结果P＜0.05，具有显著性差异。这说明本发明康赛德能显著提高痛阈值。
综合以上两个实验结果，说明本发明康赛德具有明显的止痛效果。应予指出，在实验中美沙酮的用量为人体一次极量10mg的90倍，而康赛德的用量只相当于人体一次最高用量的5倍，而二者的止痛效果相似，由此可见本发明康赛德止痛汤具有显著的突出效果。
为了了解康赛德止痛汤的毒性及临床应用的安全性，本发明人做了下列动物急性毒性实验。
动物毒性实验1用小白鼠进行急性毒性实验，选用昆明种小白鼠40只，雌雄各半，体重20±2g。由于在预试验中测不出LD50，故改用测定一日给药量相当于拟用临床剂量的83.2倍和166.4倍时动物的健康状况来判断动物的最大耐受量(MTD)。经每日两次共七天、按上述浓度分两组灌胃观察7天，全部动物健康存活，未见毒性反应。另外，在大白鼠长期毒性实验中，用大白鼠40只，雌雄各半，体重160±4g，设高低两个剂量组，即52g/kg和26g/kg，及生理盐水对照组，分别灌胃给药，每天一次，连续45天给药后全部动物健康存活，未见任何异常毒性反应。各组动物的体重均随时间的推移而增加，各给药组与生理盐水组的体重变化未见明显差异，p＞0.05。血液学及血液生化学指标检查ALB(白蛋白)、GP(球蛋白)、A/G(白球蛋白比例)、ALT(GPT谷丙转氨酶)、AST(GOT谷草转氨酶)、A/A(谷丙、谷草比例)、TB(总胆红质)、DB(直接胆红质)、BUN(尿素氮)、CRE(肌肝)、UA(尿酸)等各项指标，各给药组与生理盐水组之间均未见显著性差异(P＞0.05)。这说明康赛德的毒性低，对肝、肾等功能未见明显损害。病理学检查的结果表明，对心、肝、脾、肺、肾5个器官的重量，各给药组与生理盐水组比较，均未见显著性差异，P＞0.05。病理组织学检查结果(1)肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、垂体、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢等脏器组织，各组动物均未见明显异常。(2)心对照组及低剂量组均无明显异常，高剂量组见心肌间质充血1例，但与对照组相比未见显著性差异，P＞0.05。(3)肺各组动物的肺均见有不同程度的瘀血(对照组1例，低剂量组3例，高剂量组1例)，但各实验组与对照组相比较，未见显著性差异(P＞0.05)。综上所述，可认为给药康赛德45天后对大白鼠各主要器官的组织均无影响，提示康赛德没有毒性。
为了保证用药安全，本发明人用大白鼠进行了动物依赖性产生试验。方法是对大白鼠用康赛德止痛汤灌胃，每次用量26g/kg，每天一次，连续45天后，用纳洛酮4mg/kg进行肌肉注射催瘾，以观察动物在一小时内是否出现戒断症状。结果表明，试验动物无任何异常反应出现，这说明康赛德在给药大剂量连续45天后也不产生依赖性。
为了证明康赛德对海洛因依赖猴戒断症状的治疗效果，本发明人选用恒河猴建立海洛因依赖猴模型。将海洛因依赖猴分为两组，一组在停用海洛因后不服用康赛德，而另一组则在停用海洛因后按临床剂量服用康赛德，观察这两组海洛因依赖猴的戒断反应。结果表明，不服用康赛德的一组海洛因依赖猴在停用海洛因后10小时左右出现戒断症状，第2-4天戒断反应达到高峰，第5天开始减轻，第8天消失。而服用康赛德的一组海洛因依赖猴在停用海洛因后一直表现十分安静。在戒断反应达到高峰的第3天，能够抑制80％以上的戒断反应，这说明康赛德能有效地抑制戒断反应。
另外，在海洛因戒断后的第3天后，对照组动物的体重开始明显下降，而给药组动物体重不但不减少，反而略有增加。可见康赛德不但能够镇痛，并能真正有效地用于药物依赖性的戒断治疗。
从上面的动物试验可以看出，本发明的康赛德止痛汤具有可靠的安全性、无毒性、有效性、无依赖性、止痛快速性。于是，本发明人将康赛德止痛汤用于临床实验。
在贵州安顺康复中心、云南省大理市第一戒毒所、大理康复中心、云南省中医中药研究所附属医院等地共142例使用康赛德止痛汤治疗海洛因依赖病人的临床观察中，尿液定性检测均由入院时强阳性转为弱阳性或阴性。戒断症状反应程度达到一、二级者，在服用康赛德止痛汤后均转为一级以下。随着服药时间的延长，基本上所有患者均恢复正常的生活能力。另外，康赛德对患者治疗前后体重的增加有明显作用。
另外，在癌症疼痛病人的临床治疗中，病人分别为胃癌、结肠癌、外阴癌、乳癌、卵巢癌、肝癌、恶性淋巴瘤、共35例，均为中晚期癌症病人。其中男性21例，女性14例，平均年龄40.16岁，疼痛为I-III级。这些病人平时靠杜冷丁、吗啡类药物止痛。本发明人为了进行效果对比，对这些病人停止杜冷丁、吗啡等阿片类药物的给药，并将他们分为两组，一组只投予安慰剂(主要为红糖水)，以作为对比。另一组投予本发明的康赛德止痛汤。结果表明，这两组病人的止痛效果有十分显著的差别。服用安慰剂的一组基本上没有止痛效果，而服用康赛德止痛汤的一组则止痛效果显著，止痛显效时间最快为3分钟，最慢为15分钟，平均显效时间为5.8分钟。副反应1例，这是由于患者对中药不适，首次服药时呕吐。随后将康赛德止痛汤稀释1倍，加入适量红糖后服用，呕吐、恶心症状消失，疼痛症状也明显减轻。上述临床实验结果表明，康赛德止痛汤具有镇痛作用起效快，镇痛时间长，反复使用不产生耐药性和成瘾性，无毒，无不良副作用等优点，是一种能真正改善疼痛病人生活质量的有效止痛药。
另外，本发明的康赛德止痛汤对于一些与癌症无关的疼痛，例如术后疼痛、胆绞痛、头痛、牙痛、腹痛、风湿痛等也均有较好疗效。
权利要求
1.一种用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物，其特征在于，它含有下列成分药名 重量份淫羊藿 8-12细辛4-7杜仲8-12茯苓16-24党参12-18炒枣仁 16-24山药 8-12肉桂 4-8白芍12-18炮姜 8-12香附 6-10陈皮 8-12白术12-18山楂 8-12焦山楂 8-12何首乌 12-18
2.如权利要求1所述的用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物，其特征在于，它含有下列成分药名重量份淫羊藿10细辛 5杜仲 10茯苓 20党参 15炒枣仁20山药 10肉桂6白芍 15炮姜 10香附8陈皮 10白术 15山楂 10焦山楂 10何首乌 15
3.一种无依赖性中草药止痛汤剂，其特征在于，它是以权利要求1所述中药成分与水熬制而成，熬制时加入的水量以最终药液每ml含有220-300mg干药成分为准。
4.如权利要求3所述的无依赖性中草药止痛汤剂，其特征在于，其中所说熬制时加入的水量以最终药液每ml含有260mg干药成分为准。
5.如权利要求3所述的无依赖性中草药止痛汤剂，其特征在于，它是以权利要求2所述中药成分与水熬制而成，熬制时加入的水量以最终药液每ml含有220-300mg干药成分为准。
6.如权利要求5所述的无依赖性中草药止痛汤剂，其特征在于，其中所说熬制时加入的水量以最终药液每ml含有260mg干药成分为准。
全文摘要
一种用于制备无依赖性止痛药的中草药组合物及其制剂。其成分包括淫羊藿、细辛、杜仲、茯苓、党参、炒枣仁、山药、肉桂、白芍、炮姜、香附、陈皮、白术、山楂、焦山楂、何首乌。其最佳制剂为汤剂。该组合物具有肤正祛邪、疏通经络、益气养血的功效，能够改善心、血管系统的微循环，修复受损的脏器，提高免疫力。能达到迅速止痛又无副作用，而且不产生依赖性。该组合物主要适用于中晚期癌症疼痛和药物依赖患者戒断期疼痛。
文档编号A61K9/08GK1137405SQ9610337
公开日1996年12月11日 申请日期1996年4月5日 优先权日1996年4月5日
发明者王志刚 申请人:北京华贸康赛德科技研究所