专利名称：：一种含窝罗可类药物的经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含窝罗可类药物的经皮吸收制剂，是一种经皮吸收的具有抗发炎作用的解热镇痛剂。目前于临床上可使用的非固醇类抗炎药物依照其结构可区分为羧酸(carboxylicacid)类，及烯醇酸(enolicoacid)类两大类。基于羧酸类非固醇类抗炎药物在体内易于被代谢，或易与葡萄糖醛酸(glucuronicacid)结合而快速地被排除到尿中，因此该类非固醇类抗炎药物的血中半衰期极短。其中具有窝罗可(oxicam)结构的抗炎剂由于具有在体内能快速被吸收，于肝中代谢速率较慢、肾清除率较低的优点，颇受欢迎。而排罗可(4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridy)-2H-1，2-benzo-thiazine-3-carboxamide-1，1-dioxide，通用名Piroxicam)为该类非固醇类抗炎药物中较一般非固醇类抗炎药物更少副作用者。而窝罗可(oxicam)类的抗炎剂除了排罗可(Piroxicam)外，尚包含异窝罗可(isoxicam)、舒罗可(sudoxicam)、昔挪罗可(cinnoxicam)、帖罗可(tenoxicam)、罗陌可(lomoxicam)。由于此等抗炎、解热镇痛剂具有止痛或抗发炎作用，但无一般诸如呼吸抑制、习惯性等麻醉药所存在的不良副作用，所以此类非固醇类抗炎药物被归类为非麻醉性止痛药(Nonnarcoticanalgesics)，由于该类药物具有缓解轻度至中度疼痛，降低上升体温的解热作用，以及减轻发炎症状，预防或缓解痛风病症等效果，临床上可适用的范围颇广。排罗可(Piroxicam)的生体可用率依据BrogdenR.N.等人于1981年Drogs第22卷第165-187页的报告，是一种线性药动学性质，不论单剂量或多剂量给药，其血中最高浓度(Cmax)及曲线下面积(AUC)均与剂量成正比。对于老鼠及兔子运用口服、肛门、静脉注射途径给药的实验结果显示，口服给药几乎可完全被吸收。基于弱酸性的排罗可(Piroxicam)于胃中大多呈现非解离态，经Be-nvenisteC.等人于1985年Eur.J.Clin.Pharmacol.第38卷第547-549页的报告，一般口服给药后两小时血中浓度即可出现最高峰，而经肠肝循环的结果于12小时呈现第二高峰。近年来制剂学上为促使药品的吸收途径可不经肠胃道及肝脏，以避免初渡效应或引发胃肠道不适的缺点，并达到血中浓度变化小，即使治疗指数低的药物类别亦能运用而开发各种剂型。其中的经皮输药系统是一种可对照性的药物输送系统(drugdeliverysystem)，既能持续对照药物的释出，使药物穿透表皮进入微血管，经循环系统到达治疗标的区而产生疗效的目的。且可对照性的药物输送系统更能达到使用方便，贴在皮肤上并能随时撕去，不致于发生药物突然大量释出的危险性。以及可减少给药次数，半夜不需起床服药的优点。一般成年人皮肤总面积约为2M2，而微血管的血流量为全身三分之一，因此经皮输药系统为一种具有潜力的给药途径。基于经皮输药系统亦受药物理化性质，如分配系数、分子量大小、浓度、分子极性；或是经皮输药系统本身理化性质，如基剂极性、药物于基剂的溶解度、系统内组成成分、基剂的黏度；以及皮肤的生理及病理状况，如角质层储存效应、皮肤表面脂质膜、皮肤水合程度，皮肤温度，贴在皮肤部位的差异性，皮肤外伤，病理伤害和药物在皮肤内代谢状态等因素所影响。目前经皮吸收输药系统所遭遇到的难题为缺乏强力且安全的经皮吸收促进剂。近年来医学发展很快，人们对东方医学的评价也有了明显的提高，例如日本厚生省在1975年就同意将210种中药复方运用于国民健康保险。中药治病所采用方式有汗、吐、泄、下、托、补、和、解等类复方方剂，经调查此等复方中，甘草的出现频率最高占71.4％，其后依序为生姜占42.9％、茯苓占35.2％、芍药占32.9％、大枣占31.9％而桂枝占29.5％等。而且日本厚生省国民医药集第二修订版注解中收载的93种复方处方，其中甘草仍是出现频率最高的中药，第2位是生姜，前面6位顺序的生药与上述情况相近，而6位以下的顺序也运用于国民健康保险中药复方的频率相似。中药复方中使用频率较高药材如甘草(Glycyrrhizaeadix)、桂皮(CinnamoniCortexetcaulls)、安息香(enzoinum)、姜(ZingiberisRhizoma)、大枣(Zizyphiructus)、莪术(ZedoariaeRhizoma)、辛夷(MagnoliaeFlos)、茴香(FoeniculiFructus)、小豆蔻(CardamomiFructus)、桉叶(EucalyptiFolium)、花椒(ZanthoxyliFructus)、忽布(LupuliStrobilus)、厚朴(MagnoliaeCortex)、蛔莴花(CinaeFlos)、紫苏叶(PerillaeHerba)、撷草根(ValerianaeRadix)、细辛(AsariHerbacumRadice)、白豆蔻(AmomiCardamomiFructus)、肉豆蔻(MyristicaeSemen)、薄荷(MenthaeHerba)、毛地黄叶(DigitalisFolium)、安息香(Benzoinum)、山茱萸(CorniFructusus)、胡椒(PiperisFructus)、茯苓(Hoelen)、猪苓(Polyporus)、麦角(Ergota)、麻黄(EphedraeHerba)、桔梗(PlatycodiRadix)、丁香(CaryophylliFlos)、蟾酥(BufonisVenenum)、荆芥(SchizonepetaeHerba)、陈皮(CitriExocarpium)、枳实、大黄(RheiRhizoma)、槟榔子(ArecaeSemen)、儿茶(Gambir)等药材，由于产地、采收季节的差异，已知某些成份的含量或许有所不同，甚至于含有完全相左成份的情形。上述这些药材的单帖类配醣体、三类配醣体、三类皂、鞣质、精油成份，均具有生理活性。如三类皂有界面活性的性质，可降低皮肤表面张力，协助药物经由皮肤到达较深层的组织，增加其穿透及治疗效果。精油、甘草酸和甘草次酸在体外试验中均有消炎作用，甘草酸和甘草次酸在体外试验中均有消炎作用，甘草酸和甘草次酸对脚掌肿胀(pawswelling)有抑制能力。本发明的目的在于提供一种强力而且安全的含窝罗可类药物的经皮吸收制剂，参照所附图表，说明如下以常用纯中药药引子作为经皮吸收促进剂，依照比例组合为一种含纯中药药引子的抗发炎、解热镇痛经皮吸收剂；其中包括0.1％至30％的抗发炎、解热镇痛剂，2％至30％的纯中药药引子，及必须的经皮吸收赋形剂。本发明“窝罗可类(oxicam)的经皮吸收制剂”是包括0.1％至30％的抗发炎解热镇痛剂，0.1％至30％的纯中药药引子，及必须的经皮吸收赋形剂。其中所述的赋形剂含量17％至25％，是混合羧甲基纤维素钠(CMCNa)与乙二醇(EG，Ethyleneglycol)。本发明形成的制剂包括软膏剂、悬浮剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、乳胶剂、贴剂、喷雾剂局部投药制剂。本发明主成份的抗发炎解热镇痛剂是指窝罗可(oxicam)的抗发炎、解热镇痛剂其结构如图1所示包括排罗可(Piroxicam)、舒罗可(sudoxicam)、帖罗可(tenoxicam)、异窝罗可(isoxicam)、昔挪罗可(cinnoxicam)、罗陌可(lomoxicam)，其中较适宜之化合物为排罗可(Piroxicam)、异窝罗可(isoxicam)、帖罗可(tenoxicam)。本发明采用的体外经皮试验的方法，包括传统式经皮吸收装置(manual)及自动吸收装置(Auto-UV)；传统式经皮吸收装置，系一种如图2所示直立式经皮穿透槽(FranzCell)，其构造为一组直立式且上下可分离的双层玻璃容器。下层容器充填定量含0.2M磷酸缓冲液，底部放置搅拌石以产生600rpm之搅拌效果。内外壁间的夹层以循环水流维持恒定的温度，上层容器内放置0.5ml或0.5g不同剂型的检品，上、下二层间夹着实验设计动物的皮肤，如兔子腹部皮肤、裸鼠(nudemice)腹部皮肤及人类小腿皮肤作为渗透障壁，利用金属固定夹加以固定。由取样口(samplingport)定时抽取200μl的酸缓冲液样品，并立即添加同量的磷酸缓冲液于容器内，以维持固定的溶液量。每次所取的样品再加入内在标准品100μL×30μg/ml的异窝罗可(isoxicam)，以高压液态层析法(HPLC)分析检品的含量，依校正曲线换算出药品的穿透量，可判断制剂中释出程度。而自动经皮吸收装置(Auto-UV)是结合上述传统式经皮吸收装置与紫外光流动槽而成；其经皮穿透槽为一组直立式且上下可分离的双层特氟龙容器，其底部玻璃视窗用以检视是否有气泡流滞。其下端容器连接一个多槽泵(multichannelcassettepump)以便使定量的30％二甲基磺酸(DMSO)磷酸缓冲溶液循环于经皮穿透槽(flow-throughdiffusioncell)及紫外光流动槽(UVflow-cell)之间，并定时由电脑侦测紫外光吸光值(UV)，加以记录和计算结果。经皮穿透槽放置于不锈钢的浴槽中，以保持恒温32℃。容器上端内置入0.5ml或0.5g不同剂型的样品，上端的开口则以保鲜膜覆盖；每次实验均以一组空白测定紫外光吸收值(UV)为基准。本发明对于排罗可构造同类型抗发炎、解热镇痛剂药物分别选择不同种类不同比例的纯中药药引子作为经皮吸收促进剂。所谓纯中药药引子是选自齐墩果酸(Oleanolicacid)、桂皮酸(Transcinnamicacid)、甘草酸(Glycyrrhizin)、月桂烯(β-myrcene)、trans-桂皮醛(trans-cinnamaldehyde)、桉叶素(Cineole)、松油醇(Terpineol)、白桦酯酸(betulin)、异儿茶精(epicatechin)、月桂醇(laurylalcohol)、麦角固醇(ergosterol)、塔酚(terphenyl)、蒎烯(Pinene)、柠檬烯(limonene)、毛地黄皂(digitonin)、乙基肉豆蔻酸酯(ethylmyristate)、熊果酸(ursolicacid)以及界面活性剂吐恩(Tween80)的任一种，或并用其中二种以上纯中药药引子。而此等纯中药药引子分别存在于各种药材，例如蒎烯存在于桉叶，而其结构尚可区分为α-型与β-型，据报导其中分别有所谓(-)-α、(+)-α以及(+)-β，于药材中可能仅含其中一种，亦可能含不同型态的蒎烯。于撷草根、白豆蔻、厚朴等中药含有α-型与β-型；于细辛、胡椒等中药含有β-型，于紫酥叶、薄菏、姜等中药含有α-型；于蛔莴花含有(-)-α-型；于肉豆蔻含有(+)-α-型以及(+)-β-型；于茴香含有(+)-α型。桂皮酸存在于安息香；桂皮醛存在于桂皮。桉叶素存在于姜、小豆蔻、白豆蔻、桉叶、辛夷、莪术等中药，结构上可区分为1，8-结构或1，4-结构，其中1，8-结构存在于白豆蔻、小豆蔻、桉叶、辛夷，而1，4-结构存在于莪术；甘草酸存在于甘草；月桂烯存在于白豆蔻、忽布等中药，其结构有所谓β-型，β-型存在于姜。齐墩果酸存在于连翘、山茱萸、丁香、大枣等中药；松油醇存在于蛔莴花、撷草根、桉叶，且松脂醇的结构亦区分为α型、β型与(+)-α型，其中α型存在于肉豆蔻、撷草根；(+)-α-型存在于小豆蔻。柠檬烯存在于厚朴、小豆蔻、茴香及花椒等中药，其结构区分为(+)-型、(-)-型与d-型，而(+)-型存在于肉豆寇、紫酥叶、荆芥，(-)-型存在于薄荷，d-型存在于陈皮、枳实。异儿茶精结构区分为(+)-型、(-)-型，其中(-)-型存在于桂皮、大黄、槟榔子，(+)-型存在于儿茶。白桦酯酸存在于桔梗。麦角固醇存在于茯苓、猪苓、麦角及蟾酥等中药；毛地黄皂存在于毛地黄叶。本发明以羧酸甲基酯纤维素钠(CMCNa)与乙二醇(EG)为基剂添加各种纯中药药引子的4％排罗可凝胶剂(Gel)，进行裸鼠腹部皮体外经皮吸收穿透实验显示于72小时的平均单位面积穿透累积量如表3所示，与不含任何纯中药药引子的对照组(G1)比较如图3所示，含松油醇处方可产生最好的经皮吸收效果，如含20％松油醇处方(G16)的促进穿皮效果为对照组的27.6倍，其次含10％松油醇的处方(G11)为对照组的25.9倍，含15％松油醇处方(G13)为对照组的25.4倍，含10％月桂烯(β-myrcene，下同)并混合同量松油醇的处方(G12)为对照组的22.6倍；该等制剂单位面积穿透量于对照组(G1)为259.3μg/cm2，G16处方为7160.1μg/cm2，G11处方为6716.2μg/cm2，G13处方为6574.2μg/cm2，而G12处方为5846.9μg/cm2。含相同纯中药药引子的排罗可凝胶剂，其“药引子”不同浓度对于经皮吸收的影响情形如图4所示，月桂烯作为“药引子”以含15％的G10处方单位面积穿透量为1977.5μg/cm2，其与对照组(G1)穿透量259.3μg/cm2相较呈现7.6倍的促进效果，而含松油醇20％的处方(G16)有27.6倍的促进效果。而更一步发现含单一“药引子”10％松油醇的G11处方于裸鼠腹部皮所产生的促进效果如图5所示，比搭配他种中药“药引子”的处方G12呈现较佳的促进效果。于兔子腹部皮的穿透试验如表4与图6所示，于72小时的平均单位面积穿透累积量与不含任何纯中药药引子的对照组(G1)比较，含松油醇处方可产生最好的经皮吸收效果，如含20％松油醇处方G16的促进穿皮效果为对照组的153.6倍，其次为含30％松油醇的处方(G32)为对照组的149.7倍，含10％松油醇处方(G11)为对照组的128倍，含10％松油醇并混合15％月桂烯的处方(G18)为对照组的116.9倍，含10％松油醇并混合同量月桂烯的处方(G12)为对照组之77.5倍；该等制剂单位面积穿透量於对照组(G1)为48.2μg/cm2，G16处方为7591.6μg/cm2，于G32处方为7211μg/cm2，G11处方为6165.2μg/cm2，而G18处方为5631μg/cm2，而G12处方为3730.8μg/cm2。含相同纯中药药引子的排罗可凝胶剂，其药引子不同浓度对于经皮吸收的影响情形如图7所示，松油醇作为药引子以含20％的G16处方单位面积穿透量与对照组(G1)相较呈现153.6倍的促进效果，而含30％松油醇的处方(G32)呈现有149.7倍的促进效果。更进一步发现含单一药引子10％松油醇的G11处方于兔子腹部皮所产生的促进效果如图6-C所示，比搭配他种中药药引子的处方G12或G18均呈现较佳的促进效果。排罗可于凝胶剂中其添加浓度不同对于经皮吸收的影响情形如表5和图8所示，含5％排罗可的G25处方单位面积穿透量为96.1μg/cm2，其与对照组(G1)穿透量45.2μg/cm2相较呈现2倍的促进效果，而与含2％的处方(G23)穿透量61.8μg/cm2相较呈现有1.6倍的促进效果。比较不同接受相对于排罗可经皮穿透量的影响，分别将含20％松油醇处方(G16)使用酸碱度(PH)7.4的磷酸缓冲液以及混合30％二甲基磺酸的缓冲液，于兔子腹部皮进行穿透试验。结果如图9所示，不论处方G1或G16接受相中是否含有30％二甲基磺酸对于穿透效果没有统计上显著差异性。于人类腿部皮肤的穿皮试验如表6与图10所示，以处方G16含20％松油醇的效果最好，其单位面积穿透量相较于对照组(G1)为8.8μg/cm2，G16处方达161.4μg/cm2为对照组的18.4倍；G12处方达110.2μg/cm2为对照组(G1)的12.5倍，G8处方单位面积穿透量为55.1μg/cm2为对照组(G1)的6.3倍。更发现含单一药引子20％松油醇的G16处方于人类腿部皮肤产生的促进效果比搭配他种纯中药药引子处方G12呈现较佳的促进效果。不同接受相对于排罗可经皮穿透量的影响性，经比较如图11所示不论处方G1或G16所置放接受相中是否含有30％二甲基磺酸对于穿透效果没有统计上显著差异性。含单一药引子20％松油醇的G16处方中添加20％二甲基磺酸对于穿透效果没有统计上显著差异性。含单一药引子20％松油醇的G16处方中添加20％二甲基磺酸于人体腿部皮肤产生经皮穿透量的影响性，结果如图12所示，加入20％二甲基磺酸比未加入的G16处方穿透效果还差。选择不含纯中药药引子的凝胶剂G1为对照组，含10％月桂烯处方G8，含10％月桂烯与同量松油醇处方G12及20％松油醇处方G16等四种制剂分别于裸鼠腹部皮(I)、兔子腹部皮(II)及人类腿部皮肤(III)比较体外穿透效应，结果如图13及表7-A所示，72小时置放于酸碱度7.4的磷酸缓冲液内，裸鼠皮单位面积穿透累积量该对照组(G1)及G8、G12、G16依次为人类腿部皮肤的29.5倍、15.9倍、53倍及44.4倍；于兔皮72小时单位面积穿透累积量为人类腿部皮肤的5.5倍、6.2倍、33.8倍及47倍。显示裸鼠腹部皮为人类腿部皮肤的16-53倍；兔皮为人类腿部皮肤的5-47倍。此外于图14及表7-B所示，对照组G1凝胶剂，含20％松油醇处方G16制剂72小时置放于含有30％二甲基磺酸缓冲液内，兔皮单位面积穿透累积量为人类腿部皮肤的0.5倍、14倍。选择对照组G1及含20％松油醇处方G16制剂于兔子腹部皮运用全自动经皮吸收装置(Auto-UV)，并和传统方法比较于72小时的平均单位面积穿透累积量，结果如图15所示，处方G1和G16于全自动系统依次为90.5μg/cm2，72μg/cm2(80倍)。虽然图中显示传统系统G16的促进效果有些微差异；但在处方G1的差异性并无统计上意义。比较其间的相关性，如图16所示其线性关系相当良好，所以运用全自动经皮吸收装置系统具有其特异性。分别使用帖罗可及异窝罗可添加于羧酸甲基酯纤维素钠与乙二醇基剂为对照组，比较添加含20％松油醇处方于含30％二甲基磺酸的缓冲液，进行兔子腹部皮的穿透试验。如表8所示运用全自动系统获得72小时穿皮吸收情形，帖罗可平均单位面积的穿透累积量为7276.5μg/cm2为对照组84.3μg/cm2的86.3倍。异窝罗可平均单位面积穿透累积量为6928.9μg/cm2为对照组372.8μg/cm2的18.6倍。可知本发明对于其他窝罗可药物亦具有显著的经皮吸收促进效果。本发明的经皮吸收剂所适用的赋形剂包括乙烯二醇、羧酸甲基酯纤维素钠、甘油，及次乙基乙二醇等习用于经皮吸收剂型的赋形剂。而所称之经皮吸收剂型是凡称可经皮肤、黏膜吸收的软膏剂、悬浮剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、贴剂局部投药制剂。实施例1精确称取0.4kg排罗可溶於2kg乙二醇(ethyleneglycol，EG)中混匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠(CMCNa)溶於水中混合均匀，再将二者於研钵中混合均匀并添加适量水分至全量为10kg。实施例2精确称取0.4kg排罗可、0.2kg的甘草酸溶於2kg乙二醇(EG)中混匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素纳(GMCNa)溶於水中混合均匀，再将二者於反应釜中混合均匀并添加适量水分至全量为10kg。实施例3称取0.2kg齐墩果酸，0.1kg排罗可溶于2kg乙二醇混匀，再称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠在水中混匀，再将二者于反应釜中混匀，添加7.59kg水混匀。实施例4称取0.2kg白桦酯酸，0.5kg排罗可，溶于2kg乙二醇混匀，再称取0.2kg羧酸纤维素钠在水中混匀，再将二者于反应釜中混匀，添加7.1kg水混匀。实施例5称取0.2kg熊果酸，0.4kg排罗可溶于是1.54kg乙二醇混匀，再称取0.16kg羧酸甲基纤维素钠在水中混匀，再将二者于反应釜中混匀，添加7.7kg水混匀。实施例6称取0.2kg毛地黄皂，3kg排罗可溶于2.27kg乙二醇混匀，再称取0.23kg羧酸甲基纤维素钠在水中混匀，再将二者于反应釜中混匀，添加4.3kg水混匀。实施例7称取0.2kgtrans-桂皮酸，0.4kg排罗可溶于2kg乙二醇中混匀，再称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混匀，再将二者于反应釜中混匀，添加7.2kg水混匀。实施例8称取0.4kg排罗可、0.5kgtrans-桂皮醛溶于2kg乙二醇中混合均。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中混合均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例9称取0.4k排罗可、0.5kg异儿茶精溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中混合均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例10称取0.4kg排罗可，0.5kg蒎烯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例11称取0.4kg排罗可，0.5kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例12称取0.4kg排罗可，1kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例13称取0.4kg排罗可，1kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例14称取0.4kg排罗可，1kg乙基肉豆蔻酸酯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例15称取0.4kg排罗可，1kg麦角固醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例16称取0.4kg排罗可，1kg柠檬烯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例17称取0.4kg排罗可，1kg塔酚溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例18称取0.4kg排罗可，1kg月桂醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例19称取0.4kg排罗可，1kg桉叶素溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例20称取0.4kg排罗可，1kg吐恩溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例21称取0.4kg排罗可，1.5kg月桂烯溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例22称取0.4kg排罗可，1.5kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例23称取0.4kg排罗可，2kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例24称取0.4kg排罗可，2kg桉叶素溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例25称取0.4kg排罗可，3kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例26称取0.4kg排罗可，1kg月桂烯并且混合同量松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例27称取0.4kg排罗可，1kg乙基肉豆蔻酸酯混合同量松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例28称取0.4kg月桂烯混合1kg松油醇溶于2kg乙二醇中混合均匀。另称取0.2kg羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜中搅拌均匀，并添加适量水至全量为10kg。实施例29精确称取0.4kg的帖罗可溶于2kg的乙二醇中混匀。另称取0.2kg的羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜内混合均匀并添加适量水分至全量10kg。实施例30精确称取0.4kg的异窝罗可溶于2kg的乙二醇中混匀。另称取0.2kg的羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜内混合均匀并添加适量水分至全量为10kg。实施例31精确称取0.4kg的异窝罗可、2kg的松油醇溶于2kg的乙二醇中混匀。另称取0.2kg的羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜内混合均匀并添加适量水分至全量为10kg。实施例32精确称取0.4kg的帖罗可、2kg的松油醇溶于2kg的乙二醇中混匀。另称取0.2kg的羧酸甲基纤维素钠溶于水中混合均匀，再将二者于反应釜内混合均匀并添加适量水分至全量为10kg。实施例33于体外经皮穿透试验装置的上、下二层间夹着人体皮肤、兔皮以及雌性7至9周大的(ICR)裸鼠皮肤皮作试验皮肤(膜)材料，利用金属固定夹加以固定。以各种经皮吸收剂型进行72小时的穿透试验，而于各设定时间由取样口抽取200μl，添加0.05M磷酸缓冲剂成为样品溶液，经高压液态层析法(HPLC)分析主成份的含量，依校正曲线换算出药品穿透量，并判断各制剂的释出程度。上述实施例中的窝罗可类药物均可用窝罗可类药物中的任何一种药物替代。表例说明表1作为经皮吸收促进剂中药药材表2A.制剂的组成B.制剂的组成表3裸鼠腹部皮经皮吸收穿透累积量及动力参数表4兔子腹部皮经皮吸收穿透累积量及动力参数表5不同浓度排罗可于兔子腹部皮经皮吸收穿透累积量及动力参数表6人类腿部皮肤皮经皮吸收穿透累积量及动力参数表7四种制剂于不同皮肤的经皮吸收穿透累积量及动力参数A.酸碱度7.4的磷酸缓冲液接受相B.30％二甲基磺酸的缓冲液接受相表8不同窝罗可药物于兔子腹部皮经皮吸收穿透累积量及动力参数图示说明图1窝罗可构造的抗发炎解热镇痛剂1为排罗可，2为帖罗可，3为异窝罗可，4为罗陌可，5为昔挪罗可，6为舒罗可。图2体外经皮穿透试验装置(1)空气(2)检品(3)透皮吸收区(4)皮肤(膜)(5)接收槽(6)出水口(7)循环水流(8)渗透瓶(9)入水口(10)磁石(11)取样口图3A纯中药药引子于裸鼠腹部皮经皮吸收G6含5％trans-桂皮醛，G7含2％trans-桂皮酸，G4含5％蒎烯，G5含2％齐墩果酸，G2含2％甘草酸，G1对照组。图3B纯中药药引子于裸鼠腹部皮经皮吸收G17含10％柠檬烯，G29含10％月桂醇，G8含10％月桂烯，G3含5％月桂烯，G9含2％白桦酯酸，G1对照组。图3C纯中药药引子于裸鼠腹部皮经皮吸收G16含20％松油醇，G13含15％松油醇，G11含10％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G10含15％月桂烯G1对照组。图4A于裸鼠腹部皮经皮吸收G10含15％月桂烯，G8含10％月桂烯，G3含5％月桂烯，G1对照组图4B于裸鼠腹部皮经皮吸收G16含20％松油醇，G11含10％松油醇，G13含15％松油醇，G1对照组图5单一或搭配不同纯中药药引子于裸鼠腹部皮经皮吸收G11含10％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G8含10％月桂烯G1对照组图6A于兔子腹部皮经皮吸收G7含2％trans-桂皮酸，G19含10％麦角固醇，G15含10％塔酚，G14含5％异儿茶精G1对照组图6B于兔子腹部皮经皮吸收G28含10％吐恩，G31含2％桉叶素，G21含2％毛地黄皂，G30含10％桉叶素G1对照组图6C于兔子腹部皮经皮吸收G11含10％松油醇，G26含10％乙基肉豆蔻酸酯，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G18含10％月桂烯+15％松油醇，G8含10％月桂烯G1对照组，G27含10％月桂烯+10％乙基肉豆蔻酸酯图7不同浓度的相同纯中药药引子于兔子腹部皮经皮吸收G16含20％松油醇，G32含30％松油醇，G11含10％松油醇，G1对照组图8不同浓度的排罗可的凝胶剂于兔子腹部皮经皮吸收G25含5％排罗可，G23含2％排罗可，G24含3％排罗可，G22含1％排罗可，G1对照组图9将含20％松油醇处方使用不同接受相缓冲液，于兔子腹部皮穿透试验G1对照组(接受相为酸碱度7.4的磷酸缓冲液)G16含20％松油醇(接受相为酸碱度7.4的磷酸缓冲液)G1对照组(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)G16含20％松油醇(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)图10不同浓度的相同纯中药药引子于人类腿部皮肤经皮吸收G16含20％松油醇，G12含10％月桂烯+10％松油醇，G8含10％月桂烯，G1对照组图11将含20％松油醇处方使用不同接受相为缓冲液，于人类腿部皮肤穿透试验G1对照组(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)G16含20％松油醇(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)G16含20％松油醇(接受相为酸碱度7.4的磷酸缓冲液)G1对照组(接受相为酸碱度7.4的磷酸缓冲液)图12含松油醇、二甲基磺酸于人类腿部皮肤经皮吸收G16……含20％松油醇G16……含20％松油醇混合同量二甲基磺酸图13A于不同皮肤的经皮吸收G1处方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人类腿部皮肤图13B于不同皮肤的经皮吸收含10％月桂烯GB处方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人类腿部皮肤图130于不同皮肤的经皮吸收含10％月桂烯+10％松油醇G12处方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人类腿部皮肤图13D于不同皮肤的经皮吸收含20％松油醇G16处方(I)裸鼠腹部皮(II)兔子腹部皮(III)人类腿部皮肤图14A于不同皮肤的经皮吸收(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)含20％松油醇的G16(I)兔子腹部皮(II)人类腿部皮肤图14B于不同皮肤的经皮吸收(接受相为30％二甲基磺酸的缓冲液)G1处方(I)人类腿部皮肤(II)兔子腹部皮图15全自动经皮吸收装置和传统方法的经皮吸收G1对照组(传统方法经皮吸收装置)G16含20％松油醇(传统方法经皮吸收装置)G1对照组(全自动经皮吸收装置)G16含20％松油醇(全自动经皮吸收装置)图16A不同抗炎药物于兔子腹部皮肤的经皮吸收1帖罗可2帖罗可+含20％松油醇图16B不同抗炎药物于兔子腹部皮肤的经皮吸收1异窝罗可+含20％松油醇2异窝罗可图17窝罗可类全自动经皮吸收装置分析与HPLC分析的相关性1排罗可2异窝罗可3贴罗可图17A1排罗可高压液相层析的吸收峰高度比图17B2异窝罗可高压液相层析的吸收峰高度比图17C3帖罗可高压液相层析的吸收峰高度比表1名称来源生药M.I.No.吐恩7559月桂醇3851甘草酸甘草4401按叶素辛夷、郁金、番红花3402月桂烯忽布、白豆蔻、姜6243蒎烯蛔蒿花、撷草根、薄荷、紫7414苏叶、大枣、胡椒、厚朴、辛夷、白豆蔻、姜、香附子、番红花齐墩果酸连翘、山茱萸、丁香、大枣6787熊果酸熊果叶、山茱萸、大枣9802trans-桂皮醛桂皮2298trans-桂皮酸安息香2300松脂醇蛔蒿花、撷草根、小豆蔻9103异儿茶精桂皮、槟榔子、麻黄白桦酯酸桔梗1212柠檬烯荆芥、枳实、花椒5371塔酚毛地黄皂毛地黄3144乙基肉豆蔻酸酯6246麦角固醇麦角、苻苓、猪苓、蟾酥3607注M.I.MerckIndex表2A:</tables>表2B表3</tables>注***p∠0.001**p∠0.01*p∠0.05表4注***p∠0.001**p∠0.01*p∠0.05表7A</tables>表7B</tables>表8注***p∠0.0001Piroxicam排罗可；Isoxicam异窝罗可；Tenoxicam帖罗可。权利要求1，一种含窝罗可类药物的经皮吸收制剂，其组成按重量百分比为窝罗可类(0.1-30)％；经皮吸收促进剂(纯中药药引子)(2-30)％；赋形剂(17-25)％，水(40-80)％。2，按权利要求1所述的含窝罗可类药物的经皮吸收制剂，其特征在于，窝罗可类抗发炎、解热镇痛剂是选用异窝罗可、舒罗可、昔挪罗可、帖罗可、罗陌可、排罗可。3，按权利要求书1所述的含窝罗可类药物的经皮吸收制剂，其特征在于经皮吸收促进剂(纯中药药引子)可以为甘草酸、齐墩果酸、白桦酯酸、熊果酸、毛地黄皂、trans-桂皮醛、异儿茶精、蒎烯、月桂烯、松油醇、乙基肉豆蔻酸酯、麦角固醇、柠檬烯、塔酚、月桂醇、桉叶素、吐恩或其混合物。4，按权利要求1所述的赋形剂，其组成按重量百分比为90.9％乙二醇和9.1％羧酸甲基纤维素钠。5，一种含窝罗可类药物的经皮吸收促进剂的制备，依次包括如下步骤按比例分别称取窝罗可类药物、经皮吸收促进剂溶于定量的乙二醇中，再称取羧酸甲基纤维素钠溶于定量水中混和均匀，再将二者混合均匀，添加适量水，混合均匀。全文摘要本发明包括(0.1—30)%的窝罗可类,(2—30)%的纯中药药引子,及必须的经皮吸收赋形剂所制备的。抗发炎经皮吸收剂具有改善该类药物对于胃肠障碍副作用的效果。于裸鼠皮肤、兔子皮肤及人类皮肤72小时的平均单位面积穿透累积量之实验模式,证实含20%松油醇处方的促进穿皮效果为对照组的157.6倍。文档编号A61K47/06GK1177480SQ9610983公开日1998年4月1日申请日期1996年9月20日优先权日1996年9月20日发明者胡幼圃申请人:胡幼圃