治疗精神性药物滥用脱瘾性脑综合征的方法

专利名称：治疗精神性药物滥用脱瘾性脑综合征的方法
技术领域：
本发明涉及药理学和药物化学领域，并提供用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶治疗戒烟、烟碱脱瘾性脑综合征(with-drawal)、类鸦片脱瘾性脑综合征、乙醇脱瘾性脑综合征及其结合症状并减轻对烟草产品、烟碱、类鸦片、乙醇及其结合的嗜欲的方法。
众所周知长期使用烟碱、类鸦片、乙醇或将其合用会产生耐受性，并且最终会产生依赖性。尽管使用烟草、类鸦片和乙醇的有害结果人人皆知，但它们的使用在许多国家中还是极其广泛的。
许多经常使用烟草产品的人想要戒掉，可是不能做到，因为他们对烟草、烟碱的产生依赖性的成分--影响精神行为药(psychoactivedrug)有瘾，Benowitz，N.Eng.J.Med.，31920，1318-1330(1988)。
Benowitz指出烟碱还可能是许多疾病包括癌症、心脏病、呼吸系统疾病和其它病症的原因之一，使用烟草对于这些病特别是心脏病是个危险的因素。烟碱存在于吸食或咀嚼的香烟和其它烟草制品中。这些烟草制品是成瘾性的，并与心、肺疾病和其它严重的病症有关。
现已发起了反对使用烟草的激烈运动，但停止使用烟草会带来许多令人不愉快的脱瘾症状(withdrawal symptoms)已是人们的常识，所述脱瘾症状包括兴奋增盛、焦虑、不安静、注意力不集中、头昏眼花、失眠、震颤、饥饿感增强和体重增加，当然包括对烟草还十分渴求。
据报导一些药物可用于治疗烟碱依赖性，包括可乐定，α2-肾上腺素能激动剂和阿普唑仑，苯并二氮杂激动剂。受体拮抗剂例如美加明也已使用。一些苯并二氮杂精神治疗药据述在戒烟草中有些用，但未广泛使用。一些具有5-羟色胺作用的药物据述已用作抗吸烟助剂(anti-smoking aids)，尤其包括丁螺旋酮，已由West等人报导作为试图停止使用烟草的人们的有前途的助剂，Psychopharmacology 10491-96(1991)。
Benowitz报导迄今最有效的治疗方法是烟碱替代治疗法(nicotinesubstitution therapy)，使用烟碱胶(nicotine gum)或提供烟碱的经皮吸收的斑贴缓慢戒掉瘾君子对烟碱和使用含烟碱的烟草制品的的癖嗜。令人遗憾的是，烟碱替代治疗法涉及使用烟草的影响精神行为的成分。烟碱替代必须被逐渐减少，常常导致烟碱脱瘾性脑综合征，随后旧病复发，又使用烟草制品。烟碱替代当与改变瘾癖的心理治疗(Habit-modifying psychological treatment)和训练相结合时一般被认为是最有效的。需要一种具有想要的副作用以减轻烟碱脱瘾症状包括对烟碱的长期渴求的治疗法。
类鸦片是人们熟知的在使用时能产生耐受性和依赖性的影响精神行为药。药物滥用和特别是类鸦片的依赖性受到国际社会的关注。停止使用类鸦片的脱瘾症状在强度方面变化很大，取决于多种因素包括所用类鸦片的剂量、对CNS连续发挥类鸦片作用的程度、长期使用的时间和类鸦片从受体去除的速率。这些脱瘾症状包括渴求满足，焦虑，烦躁不安，呵欠，出汗，流泪，鼻溢，不安宁和时醒时睡，兴奋增盛，瞳孔扩大，骨、背和肌肉疼痛，竖毛，忽冷忽热，恶心，呕吐，腹泻，体重减轻，发烧，血压升高，脉搏率和呼吸节律加快，肌肉颤搐和下肢反冲运动(kicking movement)。
尽管口服的类鸦片相对无毒，但长期使用会导致不严重的内分泌异常、便秘和一些睡眠障碍。然而由于超剂量、药物所致感染、自杀和他杀，类鸦片癖嗜者的概率寿命大大缩短。
与注射类鸦片相关的并发症包括CNS的各种病理学改变其中包括苍白球的变性改变、脊髓灰质坏死、横贯性脊髓炎、弱视、神经丛炎、外周神经病、帕金森综合征、智力减退、性格改变和肌肉和外周神经的病理学改变。皮肤和系统性器官的感染也十分普遍，包括链球菌性肺炎、结核、心内膜炎、败血病、病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、疟疾、破伤风和骨髓炎。
用于治疗类鸦片依赖性的药物包括美沙酮，它是一种类鸦片，和类鸦片的拮抗剂，主要是纳洛酮和环丙甲羟二羟吗啡酮。可乐定被证明能够抑制一些类鸦片脱瘾性脑综合征的症状，但具有低血压和镇静作用的副作用，而且可能是相当强的。改变瘾癖的心理治疗和训练常常是与药物合用的辅助治疗。需要一种具有更合乎需要的副作用以减轻类鸦片脱瘾症状的治疗法。
乙醇可能是在大多数培养法中最常用的抑制剂，并且可能是发病率和死亡率的主要成因。反复摄入大量的乙醇可能影响身体的几乎每一个器官系统，特别是胃肠道、心血管系统和中枢和外周神经系统。胃肠道的影响包括胃炎，胃溃疡，十二指肠溃疡，肝硬变和胰腺炎。此外，还增加了食管、胃和胃肠道的其它部分的癌症的发生率。心血管的影响包括高血压，心肌病和其它肌病，甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平显著增高。这些心血管的影响是心脏病危险显著增加的原因之一。外周神经病可以表现为肌无力，parathesias和外周感觉减弱。中枢神经系统的影响包括认知短缺，严重的记忆损害，小脑中变性改变，和对新记忆编码的能力受到严重损害的乙醇所致持久性遗忘症。一般来讲，这些影响与维生素缺乏特别是B族维生素缺乏有关。
具有乙醇依赖性的个体表现出的各种症状和身体变化包括消化不良，恶心，发肿，食道静脉曲张，痔，震颤，步态不稳，失眠，勃起机能障碍，睾丸减小，由睾酮水平降低引起的女性化结果，自然流产和胎儿乙醇综合征。与乙醇停用或戒除相关的症状包括恶心，呕吐，胃炎，呕血(hematemises)，口干，面容浮肿有疙瘩和外周性水肿。
乙醇脱瘾症状和病症的一般可接受的治疗由给与温和的安定药例如chloridiazepoxide来实现。通常还使用维生素，特别是B族维生素。还可任选地使用硫酸镁和/或葡萄糖。恶心、呕吐和腹泻由主治医师自行对症治疗。双硫醒也可以使用以帮助戒酒得以保持。若在服用双硫醒时摄入乙醇，则乙醛累积产生恶心和低血压。需要一种具有更合乎需要的副作用以有效地减轻由乙醇戒除所致的症状和病症的治疗法。
在药物滥用脱瘾性脑综合征治疗法中无疑需要一种药物以减轻脱瘾症状和病症，所述药物本身不是诸如烟碱和美沙酮之类的致瘾药，诸如纳洛酮和环丙甲羟二羟吗啡酮之类的能导致或加剧脱瘾症状和病症的受体拮抗剂，或能导致或加剧脱瘾症状和病症的酶抑制剂；并具有可接受的副作用。
令人惊异的是，本申请人发现4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶可用于治疗由于停止使用或戒除烟碱和烟草制品、类鸦片或乙醇及其结合所产生的症状和病症。
本发明提供用于抑制由于停止使用或戒除烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或其结合所产生的一种或多种症状和病症的方法，包括给与需要这样的治疗的哺乳动物有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其药学上可接受的盐。
本发明还提供帮助使用烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或将其合用的哺乳动物戒掉或减少所述物质的使用的方法以及防治已停止或减少使用烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或其结合的哺乳动物再重新使用这些物质的方法，所述方法包括给与这样的哺乳动物有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其药学上可接受的盐。
物质(烟碱、类鸦片和乙醇)依赖是一组表明连续使用该物质的认知的、行为的和生理的症状而不管显著的物质相关问题。反复自用导致耐受性、脱瘾性脑综合征和强迫性摄取物质行为的范型。
耐受性是为达到期望的效果需要显著增加所述物质的量或者继续使用相同量的该物质而效果会显著降低的现象。
一般来讲，脱瘾性脑综合征是一种具有生理的和认知的成分的行为改变，发生在所述物质在连续长期大量使用该物质的个体的血液或组织中的浓度降低时。出现脱瘾症状后，个体很可能会摄取该物质以减轻或消除这些症状。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(moxoni-dine)是已知的，见述于美国专利第4323570号，本文参考引用其全部内容。
本文中所用的术语“哺乳动物”是指高等脊椎动物的哺乳纲，包括但不限于人。本文所用的术语“治疗”包括治疗和预防各种症状和所说的病症和改善或消除已出现的病症。
本文所用的术语“类鸦片”是指任何天然的类鸦片(鸦片制剂)，半合成的和全合成的能与一种或多种类鸦片受体亚型结合并产生激动剂作用的外源性物质。三种已知的类鸦片受体亚型包括μ、κ和δ。类鸦片的实例包括鸦片，吗啡，海洛因，可待因，镇痛新，叔丁啡，度冷丁，布托啡诺，feutanyl，纳布啡，氢吗啡酮，14-羟基二氢可待因酮，羟吗啡酮和美沙酮。
本文所用的术语“脱瘾性脑综合征”或“停止和脱瘾性脑综合征(cessation and withdrawal)”应指由下述情况导致的症状和病症减少或停止使用烟草制品，减少或停止使用烟碱，减少或停止注射或口服使用一种或多种类鸦片，减少或停止使用乙醇，和减少或停止它们的两种或更多种的任何合用。这种烟碱、类鸦片和乙醇脱瘾症状和病症的特征在DSM-IV，Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版(1994)中均有记述。DSM-IV是由美国精神病学协会(the American Psychiatric Association)的命名和统计特别工作组制定的，并提供清晰的诊断类型的说明。专业人员将能了解用于病理心理病症的另外的命名、疾病分类学和分类体系，和这些体系引伸出医学科学的进步。
在DSM-IV中提出的物质依赖的判定标准是导致临床上显著的损害或痛苦的物质使用的范型，表现为在相同的十二个月内的任何时间发生的选自下列一组的至少三种情况(1)如下面所定义的耐受性或者(a)需要显著增加量的所述物质来获得期望的作用；或者(b)继续使用相同量的所述物质而作用显著降低；(2)如下面所说的脱瘾性脑综合征或者(a)对于特定的物质的特征性的脱瘾症状；或者(b)摄取相同的或者是密切相关的物质来减轻或消除脱瘾症状；(3)常常以较大量或者在比预计要长的时间内摄取所述物质；(4)持久性需要或者戒掉或控制物质使用的努力不成功；(5)大量的时间花费在获得所述物质、使用所述物质或从其影响下恢复过来的活动中；(6)由于物质的使用而放弃或减少重要的社会活动、职业活动或娱乐活动；和(7)尽管知道具有可能是由所述物质引起或加剧的持久性的或经常性的身体或心理方面的问题，仍继续所述物质的使用。
物质依赖可以是生理性依赖，这是存在耐受性或脱瘾性脑综合征的根据，或者不是生理性依赖，即不存在耐受性或脱瘾性脑综合征的迹象。
缓解的情况有四种。这些缓解的类型基于停止依赖所持续的时间的间隔和是否继续存在一种或多种包括在所述物质依赖的判定标准之内的症状。
当持续至少一个月但少于十二个月的时间中无依赖性的症状出现时，使用修饰词“早期完全缓解”。
当持续至少一个月但少于十二个月的时间中出现一种或多种依赖性的症状但未出现依赖性的全部判定标准时，使用修饰词“早期部分缓解”。
当在十二个月或更长的一段时间中的任何时间均无依赖性的症状出现时，使用术语“持久性完全缓解”。
当在十二个月或更长的一段时间中出现一种或多种依赖性症状时，使用术语“持久性部分缓解”。
若受治疗者接受规定的激动剂药疗法并且至少在过去的这个月对于这种药疗法未出现依赖性症状，则使用修饰词“用激动剂治疗”。这也适用于用部分激动剂治疗依赖性的症状。
若受治疗者处于接近精神性药物滥用的机会受到限制的环境中并且至少在过去的这个月未出现依赖性症状，则使用术语“在受控制的环境中”。
就物质脱瘾性脑综合征而言，基本的特征是出现物质特异性行为改变(substance-specific behavioral change)，伴随生理的和认知的改变，这是由于停止或减少大量且长期使用的物质的使用所致。物质特异性症状产生临床上显著的痛苦或在社会活动、职业活动或其它重要领域的活动中的损害。这些症状不是由于普通的内科病症，并且更不是由于另一种精神病。脱瘾性脑综合征通常与物质依赖相联系，但并非必然。具有脱瘾性脑综合征的个体渴望重新使用该物质来减轻这些症状。当所述物质的剂量减少或停止使用该物质时产生脱瘾性脑综合征。
因此，“停止和脱瘾性脑综合征”将包括但不限于DSM-IV中的特有的下列病症烟碱脱瘾性脑综合征；非另作规定的烟碱相关疾病；拌有生理性依赖的烟碱依赖；无生理性依赖的烟碱依赖；早期全部缓解的烟碱依赖；早期部分缓解的烟碱依赖；持久性全部缓解的烟碱依赖；持久性部分缓解的烟碱依赖；用激动剂治疗的烟碱依赖；类鸦片脱瘾性脑综合征；非另作规定的类鸦片相关疾病；拌有生理性依赖的类鸦片依赖；无生理性依赖的类鸦片依赖；早期全部缓解的类鸦片依赖；早期部分缓解的类鸦片依赖；持久性全部缓解的类鸦片依赖；持久性部分缓解的类鸦片依赖；用激动剂治疗的类鸦片依赖；和在受控制的环境中的类鸦片依赖；乙醇脱瘾性脑综合征；拌有生理性依赖的乙醇依赖；无生理性依赖的乙醇依赖；早期全部缓解的乙醇脱瘾性脑综合征；早期部分缓解的乙醇脱瘾性脑综合征；持久性全部缓解的乙醇脱瘾性脑综合征；持久性部分缓解的乙醇脱瘾性脑综合征；用激动剂治疗的乙醇脱瘾性脑综合征；和在受控制的环境中的乙醇脱瘾性脑综合征。
停止使用含有烟碱的烟草制品会导致烟碱脱瘾性脑综合征病症发作。停止以任何形式使用烟草的个体一般会具有烟碱脱瘾性脑综合征的症状；所述使用烟草的形式包括抽香烟、雪茄或烟斗，或者口或鼻内摄取烟草，或者咀嚼烟草，但不限于这些。这样的口或鼻内摄取烟草包括嗅和咀嚼烟草，但不限于这些。停止烟草的使用或者减少烟草的用量常常在24小时内出现下列症状烦燥不安、心情抑郁；头晕；失眠；兴奋增盛、失意或发怒；焦虑；神经质震颤；注意力不易集中；不安静；心率减慢；食欲增强或体重增加；和对烟草或烟碱的渴求。这些症状常常产生临床上显著的痛苦或在社会活动、职业活动或其它重要领域的活动中的损害。当这样的症状不归因于普通的内科病症并且更不是由于另一种疾病所致时，本发明最适用于减轻一种或多种归因于烟碱脱瘾性脑综合征的症状。
本方法还可帮助已接受烟碱替代疗法替代或部分替代烟草使用的患者，因此可帮助这样的患者减轻甚至完全消除其对所有形式的烟碱的依赖。
类鸦片的使用、一般是通过注射或经口、通过抽吸或鼻内吸入自用的停止或减少会导致特征性的类鸦片脱瘾性脑综合征病症的出现。这种脱瘾性脑综合征病症还会在使用类鸦片后由于使用类鸦片拮抗剂例如纳洛酮或环丙甲羟二羟吗啡酮而使得其急速发生。类鸦片脱瘾症状的特征一般与类鸦片激动剂的作用相反。这些脱瘾症状包括焦虑；不安静；肌肉疼痛，常常是背痛和腿痛；对类鸦片渴求；兴奋增盛和痛感增强；心情烦燥不安；恶心或呕吐；流泪；鼻溢；乳头膨胀；竖毛；出汗；腹泻；打哈欠；发烧和失眠。当依赖性是基于短效类鸦片例如海洛因时，脱瘾症状在最后一次用药的6-24小时内出现，而对于长效类鸦片例如美沙酮，脱瘾症状可能在最后一次用药的2-4天出现。这些症状常常产生临床上显著的痛苦或在社会活动、职业活动或其它重要领域的活动中的损害。当这样的症状不归因于普通的内科病症并且更不是由于另一种疾病所致时，本发明最适用于减轻一种或多种归因于类鸦片脱瘾性脑综合征的症状。
停止或减少乙醇(含乙醇的饮料)的使用会导致乙醇脱瘾性脑综合征病症的出现。当乙醇在血液中的浓度在停止或减少使用乙醇后的4-12小时内急剧降低时，开始出现特征性的乙醇脱瘾性脑综合征病症。这些乙醇脱瘾症状包括对乙醇的渴求；自主性活动过强(例如出汗或脉搏率超过100)；手颤抖；失眠；恶心；呕吐；瞬时幻视、幻触或幻听；精神性运动激越；焦虑；和癫痫大发作。这些症状常常产生临床上显著的痛苦或在社会活动、职业活动或其它重要领域的活动中的损害。当这样的症状不归因于普通的内科病症并且更不是由于另一种疾病所致时，本发明最适用于减轻一种或多种归因于乙醇脱瘾性脑综合征的症状。
本发明方法的实施最好配合和/或继之以教育和/或行为改变方案以加强持续戒除烟草、类鸦片、乙醇的使用或其合用。本发明方法通过减轻在施行这样的方案的疗程中所遭受的烟碱、类鸦片和乙醇脱瘾性脑综合征的痛苦，对于这样的方案亦是十分有益的。因此，通过注重教育和行为改变目标，所述方案可能会更有效进一步降低非完成方案的发生率。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶一般按美国专利第4323570号披露的方法来制备。4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶最好如下制备。 N-乙酰基咪唑啉-2-酮通过乙酸酐与2-咪唑酮在室温下反应来制备。将该反应混合物加热至80-100℃之间90分钟，然后冷却至大约10～-10℃，得到N-乙酰基咪唑啉-2-酮。
第一个中间体，4，6-二羟基-2-甲基嘧啶胺，通过由钠和含水乙醇在氮气层下就地制备乙醇钠来合成。加入盐酸乙咪和丙二酸二乙酯，并将反应混合物加热至沸腾2-5小时，得到4，6-二羟基-2-甲基嘧啶。
第二个中间体，4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶，然后通过将4，6-二羟基-2-甲基嘧啶缓慢加至发烟硝酸在乙酸中的反应混合物中来合成。一旦加完4，6-二羟基-2-甲基嘧啶，将反应混合物搅拌1.5-2小时，得到4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶。
硝化后，在搅拌下将磷酰氯(POCl3)与4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶混合。将二乙基苯胺以能将反应混合物的温度维持在低于大约40℃的速度滴加至该混合物中。加毕后，将反应混合物回流1-3小时，然后真空蒸馏，得到第三个中间体，4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。
将第三个中间体，4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶以在甲苯中的10％至30％的溶液形式用Raney-Ni氢化，得到相应的化合物，4，6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，为第四个中间体。
然后如下制备第五个中间体，N-(1-乙酰基咪唑啉-2-叉)-4，6-二氯-5-嘧啶胺将磷酰氯、N-乙酰基咪唑啉-2-酮和5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶混合并在2-4小时期间加热至沸腾，然后在搅拌下冷却至室温。
终产物，4-氯-N-(咪唑啉-2-叉)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺通过先由无水甲醇和钠就地制备甲醇钠来合成。加入第五个中间体，N-(1-乙酰基咪唑啉-2-叉)-4，6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺并使反应混合物沸腾。使反应混合物沸腾15分钟至1小时后，再加入甲醇钠并使反应混合物维持沸腾15分钟至1小时，得到4-氯-N-(咪唑啉-2-叉)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。
几个中间体的后处理用本领域技术人员熟知的标准技术来完成。用在本合成中的各种反应物和试剂均可在市场上购得或者由市售材料用本领域技术人员熟知的标准方法容易地制得。
应当知道的是，本发明化合物本身可被分离或者可用常规方法转化成酸加成盐。
术语“有效剂量”是指能减轻或解除由于停止或戒除烟草、烟碱、类鸦片、乙醇的使用或其合用所产生的一种或多种症状或病症的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其药学上可接受的盐的量。
本发明化合物是一种I1-咪唑啉配体，显示出对I1受体的选择性大大高于对α2肾上腺素能受体的。在牛嘴的腹外侧的髓质(bovine rostralventrolateral medulla)(牛的RVLM)中的饱和结合实验中，moxonidine显示出选择性值(在α2位点的Ki(uM)/在I1位点的Ki(uM))大于20，最好是大于30X，其中Ki是抑制亲和性常数(inhibitory affinityconstant)。当然Ki与亲和性成反比，所以较小的Ki值表示较大的亲和性。因此，该选择性值越大，该化合物的选择性越强。相反，可乐定在牛的RVLM中的选择性值小于4。详细的实验记录和结果参见Emsberger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，172-182(1993)化合物的使用剂量一般为大约0.001-10.0mg/天，通常日剂量可以以单个的大丸剂或分剂量形式使用，取决于负责该病例的医生的决定。更优选的剂量范围为大约0.002-5.0mg/天；在某些情况中可优选的其它的剂量范围是大约0.005-2.0mg/天；大约0.1-1.0mg/天；大约0.05-0.8mg/天；特别优选的范围是大约0.05-0.6mg/天。应当懂得，具体病人用的剂量总是由主治医师来决定，并且该剂量要根据病人的大小、病人的瘦或胖的情况、所选择的具体化合物的特性、病人的烟草、类鸦片、乙醇或其结合的瘾的强度、病人的脱瘾症状的强度和可影响病人的生理响应的心理因素来变动。
药品基本上总是被配制成各种药物剂型，以提供能容易控制的药物剂量并为病人提供精美的并易于处置的产品。本化合物易于配制成常规药物剂型，包括胶囊剂、片剂、吸入剂、可注射的非胃肠道用溶液剂和栓剂。通常口服剂型特别是片剂和胶囊剂对病人是最便利的，并且常常是优选的。从前流行的药品的液体混悬剂现在已变得不太流行了并很少被使用，但若愿意的话，本发明化合物完全适合于这样的产品。
尽管可以直接使用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，但最好以含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和该化合物的药物制剂的形式使用。这样的制剂应含有大约0.01-99％的所述化合物。
在制备本发明的制剂中，通常应将该活性成分与至少一种载体混合，或者用至少一种载体稀释，或者用常规技术和制备药物制剂的方法将该活性成分包封在可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。当将载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，对于所述活性成分起媒液、赋形剂或介质的作用。因此，所述制剂可以是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋剂、扁囊剂、醑剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、气雾剂(以固体形式或在液体介质中)和软和硬胶囊剂。
适宜的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，液体石蜡，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，西黄耆胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，植物油例如橄榄油，可注射的有机酯类例如油酸乙酯，滑石，硬脂酸镁，水和矿物油。所述制剂还可以包含润湿剂，润滑剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂，调香剂，稳定剂或矫味剂。本发明的制剂可以用本领域熟知的方法配制成能立即或非立即释放所述活性成分的制剂。本发明的制剂最好被配制成非立即释放所述活性成分的经口或经皮肤给药的制剂。
在非立即释放的剂型中，药物从其剂型中的释放是释放-吸收-消除动力学系统中的限速步骤。这与药物通过生物膜的吸收是限速步骤的立即释放的剂型不同。非立即释放转运体系被分成四类(1)延迟释放(delayed release)；(2)缓释；(3)定点释放(site-specific release)；和(4)受体释放。
一般来讲，延迟释放体系是采用将来自掺入单一剂型中的一种或多种立即释放单元的药物反复、中等程度给药的那些体系。延迟释放体系的实例包括复效片剂和胶囊剂和定时释放通过阻挡层包衣实现的包有肠溶衣的片剂。
缓释转运体系包括控释和持续释放(prolonged release)两种。一般来讲，缓释体系包括任何能使药物在一段延长的时间内缓慢释放的药物转运体系。当该体系能在血液和靶组织中维持恒定的药物水平时，它被认为是控释体系。若该体系与常规转运体系得到的作用时间相比延长了作用的时间，则它被认为是持续释放体系。
定点释放体系和受体释放体系是指药物直接作用于期望的生物部位。在定点释放的情形中，目标是特定的器官或组织。与此相类似，在受体释放的情况下，目标是在特定的器官或组织中的特定的药物受体。
典型的口服非立即释放形式包括扩散体系和溶解体系。在扩散体系中，药物的释放速率由其通过水不溶性聚合物的扩散作用来决定。一般来讲有两种类型的扩散方式蓄水式方式，其中药芯被聚合物膜所包围；和基质式方式，其中溶解的或分散的药物被基本上均匀地分布在惰性的聚合物基质中。在实践中，许多利用扩散的体系在某种程度上可能还依赖于决定释放速率的溶解作用。
用于形成蓄水式体系的通常做法包括将药物颗粒微囊包封和将整个片子或颗粒压制包衣。经微囊包封包衣的颗粒常常形成药物被包含在该包衣膜以及该微胶囊中的芯体中的体系。药物释放一般包括溶解和扩散的结合，而溶解就是控制释放速率的过程。用作膜阻挡层包衣(membrane barrier coat)的常用材料是硬化明胶，甲基和乙基纤维素，多羟基甲基丙烯酸酯，羟丙基纤维素，聚乙酸乙烯酯和各种蜡，它们可单独使用或配合使用。
在基质体系中，三种主要类型的材料常常用于制备基质体系，包括不溶性塑料，亲水性聚合物和脂肪化合物。已使用的塑料基质包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯，聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括甲基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。脂肪化合物包括各种蜡例如巴西棕榈蜡和甘油三硬脂酸酯。这些基质体系的制备方法是本领域技术人员熟知的方法。这些制备方法一般包括将药物与基质材料混合并将混合物压制成片剂。就蜡基质而言，一般是将药物分散在熔融的蜡中，然后冻凝，制粒，并压制成芯。对于其它的非立即体系，通常是药物的一部分作为初给剂量可立即获得而剩余部分以缓释方式释放。这通常在基质体系中通过将初给剂量置于该片剂的包衣中来实现。该包衣可用压制包衣或常规的锅或空气悬浮包衣法施加。
溶解体系一般是高溶解度药物的溶解速率降低的产品。获得低溶解速率的方法有几种，包括制备该活性成分的适当的盐或衍生物，将该药物用慢溶材料包衣，或者将该药物与慢溶载体一起掺入片剂中。胶囊化的溶解体系或者通过将药物颗粒用不同厚度的慢溶聚合物包衣或者通过微囊包封来制备。最常用的微囊包封法是凝聚法(coacerva-tion)，该方法包括将亲水性物质加至胶体分散体中。作为包衣材料的所述亲水性物质选自广泛的天然的或合成的聚合物，包括虫胶，蜡，淀粉，乙酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素或丁酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和聚氯乙烯。包衣材料溶解后，微胶囊内的药物可立即溶解和吸收。因此，药物释放可通过调节包衣的厚度和溶解速率得到控制。例如，通过将包衣材料的量由总重量的大约3％改变至大约总重量的30％(重量)，可使厚度由小于1mm改变至200mm。通过利用不同的厚度，一般是三或四个厚度，可使活性成分在不同的预定的时间释放，获得延迟释放的效果。当然包衣颗粒可被直接压成片剂或置入胶囊内。
基质溶解体系通过将药物与慢溶聚合物载体一起压制成片剂来制备。一般有两种方法制备药物-聚合物颗粒，冻凝法和水分散法。在冻凝法中，将药物与聚合物或蜡类材料混合并冷却或者冷却和过筛或喷雾冻凝。在水分散法中，只需将药物-聚合物混合物喷入或置入水中，然后收集形成的颗粒。
渗透体系也可利用，其中的渗透压被用作使药物释放的驱动力。这样的体系一般包含由含有一个或多个小孔的半透膜围绕的药芯。该膜允许水扩散进入药芯中，但不允许药物释放，除非通过小孔释放。用作半透膜材料的实例包括聚乙烯醇，聚氨酯，乙酸纤维素，乙基纤维素和聚氯乙烯。
另一个体系包含离子交换树脂。这些树脂是水不溶性交联聚合物，在该聚合物链上的重复部位中含有成盐基团。通过在层析柱中树脂与药物反复作用或者通过树脂与该药物的溶液长时间接触，使得药物与该树脂结合。药物从药物-树脂配合物中的释放依赖于离子环境；也就是胃肠道中的pH和电解质浓度以及该树脂的特定性能。与树脂结合的药物分子随胃肠道中的适当带电的离子的变化随后从该树脂中浸渍出游离的药物分子而得以释放。一般来讲，扩散的速率受扩散的面积、扩散程连接(diffusional path link)和树脂中的交联程度的控制。进一步改变释放速率可通过将该药物-树脂配合物加以包衣来实现。
用于非胃肠非立即释放药物治疗法的最常用的剂型是肌内注射剂，用于皮下组织和各种体腔的植入物和经皮肤吸收的器具(transdermal device)。一般来讲，肌内注射剂涉及药物与另一个分子的可离解配合物的形成。在这个意义上，该药物-分子配合物在注射部位对于药物释放至周围的组织中起贮存器的作用。大分子的实例包括生物聚合物例如抗体和蛋白质或合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
配合物还可以在药物与小分子中间形成。当药物分子比配合剂大时缔合常数较大，配合物更稳定。较小分子的实例包括锌，可任选地悬浮在明胶溶液或油溶液中。肌内注射用另一种剂型是水性悬浮液。通过改变粘度和颗粒大小可以获得活性成分的稳定悬浮液。另一种降低溶解速率的常用方法是降低药物的饱和溶解度。这可以通过形成溶解度较小的盐和前药衍生物和采用活性成分的多晶型晶体来实现。
另一种方法是使用油溶液和油悬浮液。本领域技术人员应知道，具有相当大油溶性和所需的分配特性的药物最适宜于这个方法。可用于肌内注射的油的实例包括芝麻油，橄榄油，花生油，玉米油，杏仁油，棉籽油和蓖麻油。就油悬浮液而言，药物颗粒必须首先溶于该油相，然后分配进入水性介质中。
还可以使用乳剂，包括水包油型乳剂和油包水型乳剂。
植入物包含被嵌入皮下或各种体腔内的拦阻药物的聚合物器具。所用的聚合物材料当然必须是生物适合的并且是无毒的，一般选自水凝胶，聚硅氧烷，聚乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和可生物降解的聚合物。水凝胶一般是在水中能膨胀并在其结构中保留有20％以上的水但不能溶于水的聚合材料。小分子量的物质能够扩散通过水凝胶。水凝胶的具体实例包括甲基丙烯酸多羟基烷基酯，聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，和各种聚合电解质配合物。
其它的体系包括皮下器具和阴道内器具。
经皮肤的药物吸收更常称作经皮吸收体系，一般包括使用微孔膜作控速栏障。微孔膜是厚度不同而孔径在几微米至几埃范围内的薄膜。用于制备这样的膜的材料的实例包括再生纤维素，硝酸/乙酸纤维素，三乙酸纤维素，聚丙烯，聚碳酸酯和聚四氟乙烯。这些各种各样的薄膜的拦阻性能取决于制备方法、填充所述孔的介质、孔直径、孔隙百分率和曲率。
经皮吸收体系的实例在美国专利第4201211中有披露。
定靶转运体系包括毫微颗粒(nanoparticles)和脂质体。毫微颗粒是总的说来已知作为胶体药物转运体系的体系的实例。这一类中其它的成员包括微胶囊，毫微胶囊，大分子配合物，聚合物珠，微球体和脂质体。一般来讲，毫微颗粒是含有分散药物的直径为200-500nm的颗粒。用于制备毫微颗粒的材料是可灭菌、无毒和可生物降解的，实例包括白蛋白，乙基纤维素，酪蛋白和明胶。它们一般用与微囊包封的凝聚法类似的方法来制备。
脂质体一般是这样一类磷脂，即当用水性介质分散时，能膨胀、水合并形成带有分隔脂质双层的水性介质层的多层同心双层囊泡。磷脂还可以形成多种与脂质体不同的结构，当分散在水中时，取决于脂质与水的摩尔比。在低摩尔比时，脂质体是优选的结构。脂质体实际的物理特性取决于pH、离子强度和二价阳离子的存在。它们对于离子的和极性的物质表现出低渗透性，而在高温时经历改变其渗透性的相转变。极性药物被捕获在水性空间中，而非极性药物与囊泡的脂质双层相结合。当所述双层破裂或通过渗透，极性药物释放，而非极性药物仍与该双层结合直至通过温度或将其暴露在脂蛋白中才会使其破裂。脂质体当然起载体或活性剂的作用。
根据使用方法，用于治疗烟碱脱瘾性脑综合征、类鸦片脱瘾性脑综合征、乙醇脱瘾性脑综合征及其结合的制剂可以被配制成片剂、胶囊剂、非胃肠道用注射液、用于经皮吸收转运的凝胶或悬浮剂、口服用悬浮剂或醑剂或者是栓剂。最好将组合物配制成单位剂型，每个剂量单位含有0.01-0.4mg、更常是0.05-0.3mg的活性成分。术语“单位剂型”是指对于病人或其它受治疗的哺乳动物适宜作为一个剂量的物理上分立的单元，每个单元含有相对于所需的日剂量或分剂量计算的预定量的活性物质以产生期望的治疗效果，并连带有适宜的药用载体、稀释剂或赋形剂。当需要缓释制剂时，所述单位剂型可以含有0.01-2.0mg活性成分。本发明优选的制剂是含有0.01-2.0mg或0.05-2.0mg活性成分和对于该活性成分为药学上可接受的载体的非立即释放制剂或经皮吸收的斑贴。
为更充分地说明本发明的实施，提供下列制剂的实例。这些实例仅用于说明，并不意味着对本发明的范围具有限制性。
制剂1用下列成分制备硬胶囊
将上述成分混合并以240mg的量填充至硬胶囊中。
制剂2如下制备各含有10mg药物的胶囊
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过第45号网眼的美国筛，并填充至硬胶囊中。
制剂3如下制备各含10mg活性成分的胶囊
将上述成分充分混合并置入空胶囊中。
制剂4如下制备各含10mg活性成分的片剂
使活性成分、淀粉和纤维素通过第45号网眼的美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得到的粉末混合，然后使其通过第14号网眼的美国筛。将如此制得的颗粒在50-60℃干燥，并过第18号网眼的美国筛。先将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉过第60号网眼的美国筛，然后加至该颗粒中，混合后在压片机上压制，制成重量为100mg的片剂。
制剂5可用下列成分制备片剂
将上述成分混合并压制成各重420mg的片剂。
制剂6如下制备每40ml剂量含有5mg药物的悬浮剂
使药物通过第45号网眼的美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊状物。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加至该糊状物中。然后加入足量的水形成需要的体积。
所述化合物治疗由于停止和戒除使用烟碱所致病症并且无镇静作用的效用得到下列研究的支持。I.听觉惊吓响应(Auditory Startle Response)动物将雄性Long Evans鼠(Harlan Sprague Dawley，Columbus，Indiana)独处于12小时明-暗循环的控制的环境中。这些鼠自由进食(PurinaRodent Chow)和饮水。所有的治疗组均含8-10只鼠。长期烟碱治疗将鼠用异氟烷麻醉并在其皮下植入Alzet小型渗透泵(Alzetosmotic minipumps)(Alzet Corporation，Palo Alto，California 2ML2型)。将重酒石酸烟碱溶于生理盐水中。将泵充以重酒石酸烟碱(6mg/kg碱/天)或生理盐水。植入泵后12天，将鼠用异氟烷麻醉并取出泵。听觉惊吓响应观察用San Diego仪器的惊吓室(San Diego，California)记录各鼠的感觉运动反应[听觉惊吓响应(最大幅度，Vmax)]。惊吓期包括在70+/-2dBA的背景噪音水平适应期5分钟，随后立即进行听觉刺激(120+/-2dBA噪音，持续50ms)，间隔8秒钟再行刺激，共刺激25次。对于每一期将所有25次刺激的受惊最大幅度平均。听觉惊吓响应在烟碱戒除后的第1、2和3天以24小时的间隔进行日评估。
在每天惊吓试验前大约15分钟以3个剂量皮下给与4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶化合物。也用可乐定进行了试验。行走活动评估
用Multi-Varimax活动监测仪(Colnmbus Instrument，Colnmbus，Ohio)记录雄性Long Evans鼠的自发性活动。用计算机记录三个单独的红外光电池的断路。在给与4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(0.01，0.1，1mg/kg，s.c.)、可乐定(0.1，0.3，1.0mg/kg，s.c.)或盐水对照后立即以15分钟的间隔进行活动计数1小时。行走活动计数代表在有代表性的时间间隔内各光电池射束中断的总数。结果如表1、2、3和4所示，在惊吓试验前15分钟皮下给与4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(Moxonidine)能显著减弱烟碱戒除的听觉惊吓反射的作用。
化合物如下A.MoxonidineB.可乐定表1
*与烟碱/盐水对照有显著性差异，p＜0.05。
表2
*与盐水/盐水对照有显著性差异，p＜0.05。
表3急性作用
*与盐水对照有显著性差异，p＜0.05。
表4急性作用
*与盐水对照有显著性差异，p＜0.05。
表5自发性活动水平(计数)
*与赋形剂对照有显著性差异，p＜0.05。
如上表2所示，皮下给与可乐定能有效地减少一般能在鼠经历烟碱脱瘾中所观察到的惊吓反应性增强。在这个模型中皮下给与可乐定的ED50为大约0.0004mg/kg。
在烟碱脱瘾期间在惊吓试验之前用moxonidine治疗也能有效地阻断一般能见到的反应性增强(ED50为大约0.00007mg/kg；参见上表1)。这些数据表明moxonidine可以以出乎意料的大大低于可乐定的剂量用作哺乳动物戒烟和烟碱脱瘾的助剂。
由于听觉惊吓所观察到的效果可能部分地通过药物所致镇静作用或不能对惊吓作出响应而产生，因此也对鼠进行评估以测定moxoni-dine和可乐定对非烟碱依赖的动物的运动活动和惊吓响应的对比作用。
关于可乐定和moxonidine的活动测试的结果见上表5。由表5可看出，可乐定在≥0.03mg/kg的剂量能显著减少行走活动。moxo-nidine也能显著减少行走活动，但需要1mg/kg的剂量才能产生用0.03mg/kg剂量的可乐定所能达到的相同的行走活动减少的结果。
这两个化合物在与减少行走的剂量相等的剂量也能降低听觉惊吓响应。同样，可乐定在降低基线惊吓响应方面比moxonidine效力更强。
这些数据表明可乐定在比moxonidine低30倍以上的剂量能产生镇静作用并干扰响应。
表6moxonidine与可乐定的比较
可乐定能够降低烟碱脱瘾增强的听觉惊吓反射。然而，可乐定在低于比烟碱脱瘾测定中的ED50高100倍的剂量还能产生镇静副作用。可乐定对鼠的这种效能和副作用之间的不良分离预计相应于其在治疗人类的戒烟和烟碱脱瘾时窄的治疗面。moxonidine在烟碱脱瘾测定中比可乐定效力强，并且仅在高于比烟碱脱瘾测定中的ED50高10000倍的剂量才产生镇静副作用。因此，moxonidine作为戒烟和烟碱脱瘾的助剂具有良好的效力而不会产生可乐定所能产生的副作用。
该化合物治疗由停止和戒除类鸦片所致病症的效能得到下列研究的支持。材料类鸦片依赖和脱瘾性脑综合征通过s.c.植入吗啡丸在雄性Sprague-Dawley鼠(Charles River，250-350g)中诱发对类鸦片的依赖。在氟烷麻醉下给动物每天植入2丸(75mg吗啡/丸)一共2天。脱瘾性脑综合征在最后一组药丸植入后48小时被诱发；在促使脱瘾性脑综合征发生之前1小时取出所有的4丸。脱瘾性脑综合征通过s.c.给与类鸦片拮抗剂环丙甲羟二羟吗啡酮HCl(10mg/kg；Sigma)而被诱发。行为评估类鸦片脱瘾的动物的行为评估在透明的有机玻璃箱(18×10×8英寸)中进行研究，并在这些箱中完成整个研究。使动物对该箱适应15分钟，然后给与moxonidine或盐水(1ml/kg s.c.)进行预处理。预处理后15分钟给与环丙甲羟二羟吗啡酮。评估前述11种鼠类鸦片禁戒综合征的行为特征(参见Himmelsback等人，1935；Way等人，1969；Wei，1973；Blaesig等人，1973；Aceto等人，1986)。记录7种发作行为的绝对频率并根据5次发作的倍数计算分数(0＝无发作；1＝1-5次发作，等)。用这种方式计分的行为包括牙齿打战(至少3s的间隔)，跳跃，湿狗样寒战，扭动，腹泻，挖掘和竖立。咀嚼(口中没有任何东西)类似地以咀嚼100次的倍数计分。三种脱瘾行为在分立的发作中不能被确定，并在预定的锚点期间以4分标准评估这些行为的严重性0＝无；1＝温和；2＝中等；3＝显著。以这种方式计分的行为包括流泪，上睑下垂和流涎。在评估结束时(即给与环丙甲羟二羟吗啡酮1小时后)测量体重减少的量并根据5g的倍数计算分数(0＝未减少；1＝1-5g；2＝6-10g；3＝11-15g；等)。
表7
*与盐水对照有显著性差异，p＜0.05。
权利要求
1. 4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗由于停止使用或戒除烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或其结合所产生的症状或病症的药物方面的用途。
2.按照权利要求1的用途，其中所述的药物可用于治疗由于停止使用或戒除烟草或烟碱所产生的症状或病症。
3.按照权利要求1的用途，其中所述的药物可用于治疗由于停止使用或戒除类鸦片所产生的症状或病症。
4.按照权利要求1的用途，其中所述的药物可用于治疗由于停止使用或戒除乙醇所产生的症状或病症。
5.I1受体对α2受体的选择性值大于20的I1激动剂或其药学上可接受的盐在制备可用于治疗由于停止使用或戒除烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或其结合所产生的症状或病症的药物方面的用途。
全文摘要
本发明提供用于治疗由于停止使用或戒除烟草、烟碱、类鸦片、乙醇或其结合所产生的病症的方法，包括给与有效量的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶。
文档编号A61K31/505GK1145226SQ9611182
公开日1997年3月19日 申请日期1996年8月14日 优先权日1995年8月15日
发明者A·M·渡边, T·F·布莫尔, M·I·施坦堡, M·J·卡尔曼, K·拉斯慕森 申请人:伊莱利利公司