专利名称：眼前房中扩瞳药和缩瞳药的可控释放的制作方法
1.导言本发明涉及含有粘弹性聚合物和缩瞳或扩瞳药的组合物，其能够在眼科手术过程中保持眼前房结构完整，由此保护形成和连接前段的组织不受潜在损害并同时提供缩瞳药或扩瞳药的持续释放。本发明也提供了其中通过微胶囊或共聚物微胶粒来调节缩瞳药或扩瞳药的持续释放的组合物。2.发明背景保持眼解剖部分的完些性能够使得眼科手术在小区内进行的精细操作更容易。
可控制的一个部分是眼睛的前房。如图1所示，前房位于角膜和虹膜之间。虹膜的后房是晶状体，它位于由透明体液填充的前房和较大的玻璃状室之间。保持前房结构的完整使得手术过程中内皮和/或虹膜受到损害的危险降到最低。把粘弹性物质如透明质酸钠、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素导入前房防止了手术期间房室的萎陷。
可被控制的另一部分是瞳孔的大小。在白内障手术过程中，理想的是瞳孔的扩大，从而扩大晶状体的入口并使后室植入物的插入变得容易。在这方面现已使用了各种扩瞳药如阿托品(一种胆碱能阻断剂)、脱羟肾上腺素(一种肾上腺能刺激素)和前列腺素抑制剂并且到目前为止主要通过外用给药。
相反地，在屈光植入物和第二种无晶状体植入物中，为了降低虹膜创伤，避免房室粘连，防止虹膜翻转并且使该植入物的适当放置更容易，较小的(“收缩的”)瞳孔是理想的。为了这种目的，现已使用了外用的毛果芸香碱和卡巴胆碱(胆碱能刺激素)、毒扁豆碱、溴化癸二胺苯酯、碘化二乙氧膦酰硫胆碱和异氟磷(胆碱酯酶抑制剂)。
尽管如此，在手术过程和打开的眼睛中，降低了局部药物的功效。稀释和流失妨碍了有效药物的持续高剂量。甚至直接导入缩瞳药如氯化乙酰胆碱或卡巴胆碱也不能提供长效作用并且需要经常重复对打开的眼睛给药。
以前为了获得长期保持有效药物水平已使用了药物持续释放技术，使用全身或经皮给药，或者放置一种外用于眼睛的生物侵蚀性药物运送装置。使用这种方法主要来控制青光眼患者的眼内压。但是，在本发明之前，没有设计出把保持前房结构完整与扩瞳药或缩瞳药的持续运送相结合的方法。
3，发明概述本发明涉及可以用于保持眼睛前房的结构完整并且可以提供扩瞳药或缩瞳药持续释放的组合物。在本发明的各种实施例中，本发明的组合物含有粘弹性聚合物，其中缩瞳药或扩瞳药的持续释放是通过离子相互作用来调节的。在本发明的又一实施例中，缩瞳药或扩瞳药的持续释放是通过微胶囊或共聚物微胶粒调节的。在具体实施例中，本发明的组合物可以用于提供缩瞳药或扩瞳药的快速释放以及缓慢的持续释放。
4.
图1.Clemente，1978，在“Anatomy”，lea and fobiger，Philadelphie，图501。
图2.在存在或不存在粘弹性聚合物-药物复合物的条件下，缩瞳药或扩瞳药在由于正常含水体液的更新率引起了眼睛前房中的稀释作用。曲线A表示在生理盐水中没有结合的药物＝0.0500摩尔/升；曲线B表示在生理盐水中没有结合的药物＝0.025摩尔/升加粘弹性聚合物-药物复合物＝0.0500当量/升；曲线C表示在生理盐水中，粘弹性聚合物-药物复合物＝0.100当量/升。
5.本发明的详细说明为了分清现存的，并且不以任何方式加以限定，把本发明详细说明分为下列部分(1)粘弹性聚合物；(2)缩瞳药；(3)扩瞳药；(4)本发明组合物；以及
(5)使用本发明组合物的方法。
5.1.粘弹性聚合物本发明提供了含有粘弹性聚合物的组合物，粘弹性聚合物包括但不限定为阴离子粘弹性聚合物透明质酸(透明质酸盐)、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、羟甲基纤维素、硫酸肝素、硫酸角蛋白、羧甲基羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、羧甲基瓜尔胶、羧甲基羟丙基瓜尔胶、羧甲基羟乙基瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、阴离子多糖、阴离子蛋白和多肽、阴离子聚丙烯酰胺、阴离子聚-N-乙烯吡咯烷酮、阴离子聚二甲基丙烯酰胺、2-丙烯酰-2-甲基丙磺酸、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物。前面的化合物在其非离子化的形式时可以起到酸性聚合物的功能；在其离子化形式时，这些化合物可以起到聚合物阴离子作用。
本发明的粘弹性聚合物的分子量在50,000到8,000,000道尔顿之间变化，取决于选择的聚合物。例如，常用的透明质酸钠的平均分子量为1,000,000到5,000,000道尔顿，而一般使用的羟丙基甲基纤维素的平均分子量大于80,000道尔顿。粘弹性聚合物的浓度可以从1mg/ml到60mg/ml之间，优选从5mg/ml到30mg/ml之间变化。粘弹性聚合物的稠度可以在1000厘沲到60,000厘沲之间变化，对羟丙基甲基纤维素优选从2,500厘沲到5,500厘沲变化，对透明质酸钠优选从20,000厘沲到40,000厘沲之间变化。这种粘度不仅能使该聚合物通过注射或挤压导入眼睛中，而且粘度足以在前房内存留(也就是说，将不容易流掉)，保持眼睛的结构完整并使得停止服药很容易。而且，本发明的粘弹性聚合物是可溶的，能够随着时间将其洗掉。
5.2.缩瞳药本发明提供了含有缩瞳药的组合物，其中缩瞳药包括但不限定为毛果芸香碱、异毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱、盐酸异毛果芸香碱、硝酸异毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、亚硫酸毒扁豆碱、溴化癸二胺苯酯、碘化二乙氧膦酰硫胆碱、和氯化乙酰胆碱。优选的药物是毛果芸香碱和异毛果芸香碱族的成员。
本发明的缩瞳药可以中性或者带电、阳离子形式使用，这取决于组合物所提供的药物持续释放的性质。在前面所列的药物中，被认为碱性的药物包括毛果芸香碱、异毛果芸香碱和毒扁豆碱；被认为疏水的药物包括毛果芸香碱、异毛果芸香碱和毒扁豆碱；以及被认为阳离子型的药物包括溴化癸二胺苯酯、碘化二乙氧膦酰硫胆碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱、盐酸异毛果芸香碱、硝酸异毛果芸香碱、卡巴胆碱、硫酸毒扁豆碱、氯化乙酰胆碱和亚硫酸毒扁豆碱。
5.3.扩瞳药本发明提供了含有扩瞳药的组合物，其中扩瞳药包括但不限定为阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、甲基溴化阿托品、甲基硝酸阿托品、粘酸阿托品、阿托品N-氧化物、脱羟肾上腺素、盐酸脱羟肾上腺素、羟基苯异丙胺、羟基苯异丙胺氢溴化物、盐酸羟基苯异丙胺、碘化羟基苯异丙胺、环喷托酯、盐酸环喷托酯、后阿托品、后阿托品氢溴化物、盐酸后阿托品、甲基溴化后阿托品、东莨菪碱、东莨菪碱氢溴化物、盐酸东莨菪碱、甲基溴化东莨菪碱、甲基硝酸东莨菪碱、东莨菪碱N-氧化物、托吡卡胺、托吡卡胺氢溴化物和盐酸托吡卡胺。优选的药物是阿托品族和脱羟肾上腺素族的化合物成员。
本发明的扩瞳药可以中性或者带电、阳离子形式使用，这取决于组合物所提供的药物持续释放的性质。在前面所列的药物中，被认为碱性的药物包括阿托品、脱羟肾上腺素、羟基苯异丙胺、环喷托酯、后阿托品、东莨菪碱和托吡卡胺；被认为疏水的药物包括阿托品、脱羟肾上腺素、羟基苯异丙胺、环喷托酯、后阿托品、东莨菪碱和托吡卡胺；以及被认为阳离子型的药物包括硫酸阿托品、盐酸阿托品、甲基溴化阿托品、甲基硝酸阿托品、粘酸阿托品、阿托品N-氧化物、盐酸脱羟肾上腺素、碘化羟基苯异丙胺、羟基苯异丙胺氢溴化物、盐酸环喷托酯、后阿托品氢溴化物、盐酸后阿托品、甲基溴化后阿托品、东莨菪碱氢溴化物、盐酸东莨菪碱、甲基溴化东莨菪碱、甲基硝酸东莨菪碱、东莨菪碱N-氧化物、托吡卡胺和托吡卡胺氢溴化物。
5.4发明组合物本发明提供了能够持续释放的上述缩瞳药或扩瞳药的组合物，其中药物的释放是通过(1)离子(包括酸碱)相互作用；(2)微胶囊；或(3)共聚物微胶粒介异的。该组合物也提供了保持眼睛前房结构完整的途径。
在第一种非限定性实施例中，本发明提供了能够通过药物和粘弹性聚合物之间的离子相互作用达到缩瞳药或扩瞳药的持续释放的组合物。在具体实施例中，组合物可以含有阴离子粘弹性聚合物和阳离子缩瞳药或扩瞳药，在这种情况中，当放入眼睛时，通过内源钠或钾离子，或其他天然存在的阳离子置换来释放组合物中的阳离子药物。在一个特殊的非限定性实施例中，阴离子粘弹性聚合物酸可以是透明质酸钠，而阳离子药物可以是扩瞳药硫酸阿托品。在制备该组合物中，在少量的透明质酸钠存在下，用过量的硫酸阿托品接着透析来除去硫酸钠(和硫酸氢钠)。这个步骤可以重复好几次来制备高纯度的透明质酸阿托品。在另一个特殊的非限定型实施例中，阴离子粘弹性聚合物可以是硫酸软骨素而阳离子型药物可以是缩瞳药毛果芸香碱。它们可以通过硫酸软骨素钠与盐酸毛果芸香碱反应来结合。在另一个特殊的非限定型实施例中，能够实现在透明质酸钠与盐酸毛果芸香碱之间的离子交换反应，得到透明质酸毛果芸香碱。
在第二种相关的非限定型实施例中，本发明提供了能够通过在药物与粘弹性聚合物之间的酸碱离子反应来达到缩瞳药或扩瞳药的持续释放的组合物。在特定实施例中，组合物可以含有酸性粘弹性聚合物和碱性缩瞳药或扩瞳药，在这种情况下，当把该组合物放入pH大约为中性的眼睛时，该组合物通过该药物从现存阳离子的置换来相对缓慢地释放缩瞳药或扩瞳药。在一个特殊的非限定型实施例中，酸性粘弹性聚合物酸为透明质酸而碱性药物可以是扩瞳药阿托品。当这两种化合物在组合物中结合时，可以形成聚合物盐透明质酸阿托品。在另一个特殊的非限定型实施例中，透明质酸可以在5到50℃温度范围内的水中与碱性缩瞳药毛果芸香碱反应(其中毛果芸香碱逐渐被多元酸质子化并使其成为一种粘弹性聚合物的盐)，接着通过透析或超滤除去未反应的毛果芸香碱。然后所得到的透明质酸毛果芸香碱组合物或者灭菌或者调节到所用的适当的pH和渗透克分子浓度(例如但不限于该方式，其中pH范围在大约6.8和7.8之间，优选在7.2和7.4之间，渗透克分子浓度为285±55mosm/kg，优选在290和320mosm/kg之间)，或者可以通过真空干燥或冷冻干燥回收。在本发明的又一个特殊的非限定型实施例中，透明质酸可以在含水溶液中与扩瞳药脱羟肾上腺素反应，使用过量的脱羟肾上腺素，接着透析得到透明质酸脱羟肾上腺素。
在一个涉及眼睛前房中持续释放一种缩瞳药或扩瞳药的非限定型实施例中，图2描述了用310微升的含水体液体积和每分钟1.5微升的更新率的三种有代表性的条件(Schoenwald，1993，在Biopharmaceuticals ofOcular Drug Delivery，“Pharmacokinetics in Ocular Drug Delivery”(第10章)，CRC出版公司，Boca Raton，F1.)。以每升摩尔数给出未结合药物的单位，以每升当量数表示粘弹性聚合物的单位，它将描述含有缩瞳药或扩瞳药的任何粘弹性聚合物。
图2中，曲线A表示未结合药物，最初浓度0.0500摩尔/升在眼睛稀释6小时后降低到0.0084摩尔/升，这是由于含水体液的更新率造成的。
图2的曲线B表示未结合药物(不含粘弹性聚合物)和离子络合(结合的)药物-粘弹性聚合物复合物。在该曲线中，粘弹性聚合物-药物复合物具有一个可预计的协作结合常数5×10-2(Hayakawa等，1983，Macromolecules 161642)。对羧甲基纤维素(作为一个阴离子粘弹性聚合物的模型)来说用亲水性阳离子的十二烷基三甲基胺离子测定该值。从曲线B可以看出对最初每升0.0500摩尔的未结合药物浓度来说，在6小时的体液更新中，前房仍保留有每升0.0340摩尔。这一最终浓度是6小时后所观察到的未结合药物的最终浓度的4倍多。
图2的曲线C表示离子-络合的(结合的)药物-粘弹性聚合物，其中每升0.100当量的初始浓度(产生的每升未结合药物0.500摩尔的平衡初始浓度)在眼睛中由含水体液更新所引起的稀释6小时后降低到每升0.0354摩尔。最终浓度大于未结合药物最终浓度的4倍，并且稍微比曲线B更大。在这种曲线中，粘弹性聚合物-药物络合物有一个可预计的协作结合常数5×102(Hayakawa等，1983，Macromolecules 161642)。
这样，从图2中可以看到离子-络合的缩瞳药或扩瞳药/聚合物络合物的两种条件清楚地证实在眼睛前房中与未结合药物相比随时间的药物持续释放的作用。
在第三种非限定的实施例中，本发明提供了含有能够在含水基质中溶解或膨胀并最好生物降解的微胶囊的组合物，该微胶囊本身含有缩瞳药或扩瞳药，其中当微胶囊缓慢溶解、崩解或膨胀时，药物随着时间被洗脱出来。一般这类微胶囊最好小于光的波长来防止光散布和损害视觉。在该步骤中，把选择的药物在形成微胶囊的过程中掺入该微胶囊。由于微胶囊的粘度一般较低，所以可以加入粘弹性聚合物来维持前房。
可溶解的微胶囊可以源自本身可生物降解的聚合物如聚-DL-交酯或聚-DL-交酯-共-乙交酯，把干燥的聚合物制备成含有适当药物的微胶囊(Clarke等，1994，Polymer preprints 35(2)73)。另一方面，可溶性微胶囊可以源自pH敏感的聚合物，pH的变化能够引起微胶囊的膨胀形成持续释放药物的运送系统。这类对pH敏感的聚合物离子是聚(L)-赖氨酸-交替-对苯二酸，它在pH值大于6时膨胀(Makino等，1994，Polymer Preprints 3554)。使用能够在一段时期后降解的聚合物如聚交酯或聚-交酯-共-乙交酯可以制备含有缩瞳药或扩瞳药的生物降解微胶囊。
在第四种非限定型实施例中，本发明提供了含有缩瞳药或扩瞳药的可溶性共聚物微胶粒的组合物，其中该微胶粒含有亲水部分和疏水部分，并且药物(以无电荷形式)能被吸附到共聚物微胶粒的疏水部分(Arca等，1994，Polymer Preprints 3571)。在平衡时，疏水药物如脱羟肾上腺素可以留存在该共聚物微胶粒的内部和外部。当把该制剂放于眼睛前房并除去外部的药物时，可以缓慢释放内部的药物。这类共聚物的特性最好是亲水-疏水或亲水-疏水-亲水的。优选，亲水段源于环氧乙烷而疏水段源自环氧丙烷(出售的环氧乙烷-环氧丙烷-环氧乙烷嵌段共聚物的商标为Pluronic或Ploxamer)。把含有共聚物微胶粒的组合物与粘弹性聚合物如羟丙基甲基纤维素混合来保持前房的结构完整。
本发明还提供了含有多种缩瞳药或多种扩瞳药的组合物。
存在于组合物中的缩瞳药或扩瞳药的量可以是产生所需治疗作用的量；也就是说，所需时期所需的瞳孔大小。这种用量在不同药物之间变化，但是用本领域普通技术人员所已知的剂量-反应关系可以容易测定。缩瞳药或扩瞳药的浓度可以从0.001mg/ml到20mg/ml，优选从0.025mg/ml到10mg/ml变化。在一个特殊的非限定型实施例中，缩瞳药是氯化乙酰胆碱，用氯化乙酰胆碱和透明质酸乙酰胆碱的溶液可以制备聚合物/药物络合物制剂，其中乙酰胆碱浓度可以是10mg/ml，并且用甘露糖醇把渗透克分子浓度调节到305mosm/kg。在另一个特殊的非限定型实施例中，其中缩瞳药是盐酸毛果芸香碱。用盐酸毛果芸香碱和透明质酸毛果芸香碱的溶液可以制备聚合物/药物络合物制剂，其中毛果芸香碱浓度可以是1mg/ml，并且用甘露糖醇把渗透克分子浓度可以调节到305mosm/kg。在又一个特殊的非限定型实施例中，用硫酸阿托品扩瞳药可以制备含有硫酸阿托品的透明质酸阿托品的溶液，其中阿托品的浓度为0.3mg/ml，并且用甘露糖醇把渗透克分子浓度可以调节到305mosm/kg。在这段前面的每个实施例中，在无菌水中把阳离子药物与聚合物-药物络合物混合，然后用中性试剂甘露糖醇调节渗透克分子浓度。
因为在眼科手术中，维持眼睛前房的渗透克分子浓度很重要，所以本发明组合物优选具有这样一种渗透克分子浓度，即把该组合物导入眼睛时对前房的渗透克分子浓度没有不利改变。现已报道了前房自然含量的渗透克分子浓度为301-305mosm/kg(geigy Scientific Tables，第1卷，C.Lentner编辑，第8版，1981，Basle，瑞士)。通过过量药物的盐形式(例如，相对于0.9重量百分比的氯化钠溶液来说3.0％氯化脱羟肾上腺素溶液是等渗的)或通过一种中性试剂如甘油(相对于0.9重量百分比的氯化钠溶液来说2.6重量百分比甘油溶液是等渗的)或甘露糖醇(相对于0.9重量百分比的氯化钠溶液来说5.07％的溶液是等渗的)与该中性试剂组合的溶液能够维持粘弹性聚合物药物离子络合物的渗透克分子浓度。如果使用传统等渗溶液，它们可以包括钠离子，钾离子、钙离子等，这类离子可以过早地置换离子络合药物，将其释放到溶液中。为了重新调节聚合物-药物平很大平衡，需要加入过量的阳离子型药物。在本发明的优选实施例中，该组合物的渗透克分子浓度可以在大约280和340mosm/kg之间，并且优选在大约280-340mosm/kg之间。
为了保持眼睛前房的结构完整性，本发明组合物必须足以粘稠到能够防止手术操作中前房的蹋缩。但是该组合物也应当足以流动到使它们能够通过注射或喷出的方式导入前房，以及在手术操作结束时能够除去它们(例如通过冲洗方法)。所以，本发明的组合物稠度是在1,000和60,000厘沲之间并优选在2,500和40,000厘沲之间。当使用粘弹性聚合物时，粘弹性聚合物在含水(优选等渗的)溶液中的浓度优选在大约10mg/ml和30mg/ml之间。
5.5使用本发明组合物的方法当在各种眼科手术步骤过程中使用时，本发明组合物是特别有用的，如在瞳孔扩大的同时操作最理想地进行，这些操作包括囊内和囊外手术和成瘘操作，以及瞳孔收缩的同时操作最理想地进行，这些操作包括前段手术如晶状体/角膜粘连的手术分离，虹膜/角膜粘连的分离，以及晶状体折射植入物和第二种无晶状体植入物的放置。
例如但不限定，本发明含有扩瞳药的组合物可以用于在局部或后球麻醉下进行的标准囊外白内障手术。我们应当注意到后球麻醉使得虹膜对扩张或收缩泪滴更敏感(Starling s Law)。然后在一种适当的囊切开术之前和/或之后把本发明的扩瞳药组合物注射到前房中。接着进行白内障的冲洗、抽吸、压榨或晶状体的乳化。然后插入植入物并且从眼睛中冲洗剩余的扩瞳性粘稠物。在这一步骤中，本发明组合物有助于晶状体的摘除和植入物的放置。
在另一个非限定型实施例中，本发明组合物可用于标准近视折射植入物的放置操作。在进行过穿刺术后，把该缩瞳性组合物注射到前房。然后作一个入口切口，放置该植入物缝合伤口并且从眼睛中冲洗粘稠的缩瞳性组合物。
使用本发明组合物具有许多优点。首先，本发明提供了可以同时提供用于眼科手术的机械和药物活性的组合物。其次，使用本发明组合物可以满足手术过程中提供缩瞳药或扩瞳药持续释放方法的长期需求。第三，本发明组合物可以预防或降低与使用不含缩瞳药的一种粘弹溶液相关的囊内压的危险。第四，使用本发明的组合物可通过在迅速手术后的时期保持瞳孔扩大来预防后房或前房粘连。
而且，在常规手术过程中，随着房室的损失和压力过低，造成了虹膜的紧张性和功能的损失。由于本发明的粘稠组合物保持了房室和一定程度的囊内压力，并在较长期间与虹膜接触，建立一种贮水池的作用从而维持房室，提高虹膜的紧张性和反应并实现药物释放。而且，特别当需要缩瞳时，缩瞳药的长期作用可以减弱粘弹物的压力上升的趋势。本文引用了各种公开出版物，在此全文引用为参考文献。
权利要求
1.一种用于眼科手术的组合物，它含有酸性粘弹性聚合物和选自于缩瞳药和扩瞳药中的碱性药物。
2.根据权利要求1的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸而药物是阿托品。
3.根据权利要求1的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸而药物是毛果芸香碱。
4.根据权利要求1的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸而药物是脱羟肾上腺素。
5.根据权利要求1的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸而药物是异毛果芸香碱。
6.根据权利要求1的组合物，其中粘弹性聚合物和药物被含在一种复合物中，其中复合物是透明质酸乙酰胆碱。
7.一种用于眼科手术的组合物，它含有阴离子粘弹性聚合物和选自于缩瞳药和扩瞳药中的阳离子药物。
8.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸钠而药物是硫酸阿托品。
9.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是硫酸软骨素而药物是盐酸毛果芸香碱。
10.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸钠而药物是盐酸脱羟肾上腺素。
11.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸钠而药物是氯化乙酰胆碱。
12.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸钠而药物是盐酸毛果芸香碱。
13.根据权利要求7的组合物，其中粘弹性聚合物是透明质酸钠而药物是盐酸异毛果芸香碱。
14.一种用于眼科手术的组合物，它含有生物可降解的微胶囊，该微胶囊含有选自于缩瞳药和扩瞳药中的药物。
15.根据权利要求14的组合物，其中该微胶囊是用聚交酯构建的。
16.根据权利要求14的组合物，其中该微胶囊是用聚(交酯乙交酯)构建的。
17.根据权利要求14的组合物，其中还含有粘弹性聚合物。
18.一种用于眼科手术的组合物，它含有可溶性的共聚物微胶粒，该微胶粒含有选自于缩瞳药和扩瞳药中的药物，其中该微胶粒含有亲水部分和一种疏水部分，而该药物可被吸收到共聚物的疏水部分。
19.根据权利要求18的组合物，其中该微胶粒包含环氧乙烷-环氧丙烷-环氧乙烷嵌段共聚物。
20.根据权利要求19的组合物，其中该微胶粒还含有脱羟肾上腺素。
21.根据权利要求18的组合物，它还含有一种粘弹性聚合物。
22.在眼科手术过程中保持眼前房结构完整同时保持所需瞳孔大小的方法，它包括使用权利要求1的组合物。
23.在眼科手术过程中保持眼前房结构完整同时保持所需瞳孔大小的方法，它包括使用权利要求7的组合物。
24.在眼科手术过程中保持眼前房结构完整同时保持所需瞳孔大小的方法，它包括使用权利要求14的组合物。
25.在眼科手术过程中保持眼前房结构完整同时保持所需瞳孔大小的方法，它包括使用权利要求18的组合物。
全文摘要
本发明涉及能够在眼科手术过程中保持眼前房结构完整的组合物,由此保护形成和连接前段的组织不受潜在损害并同时提供缩瞳药或扩瞳药的持续释放。本发明提供了含有粘弹性聚合物的组合物,其中通过离子反应来调节缩瞳药或扩瞳药的持续释放,以及其中通过微胶囊或共聚物微胶粒调节缩瞳药或扩瞳药的持续释放的组合物。
文档编号A61K31/765GK1181703SQ96193352
公开日1998年5月13日 申请日期1996年4月18日 优先权日1995年4月18日
发明者M·A·加林, J·C·萨拉莫尼, S·C·伊斯雷尔 申请人:M·A·加林, J·C·萨拉莫尼, S·C·伊斯雷尔