N－芳甲基氮丙啶和从它们开始制得的1,4,7,10－四氮杂环十二烷衍生物以及作为中间...的制作方法

专利名称：：N－芳甲基氮丙啶和从它们开始制得的1,4,7,10－四氮杂环十二烷衍生物以及作为中间...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备N-芳甲基氮丙啶，尤其是N-苄基氮丙啶和N-二苯甲基氮丙啶的新方法以及这些氮丙啶的应用。在核磁共振造影的领域内，现已有人提出使用多种环烯衍生物的镧系大环螯合剂。GdHP-DO3A(ProHance来自Squibb)和GdDOTA(Dotarem来自Guerbet)这两种试剂已商品化了。这些大环螯合剂与产生“对比”的顺磁金属离子结合形成非常稳定的螯合复合物，因此这些大环螯合剂是顺磁金属离子合适的载体，使它们能进行合适的生物分布和代谢消除。在大环螯合剂的制备中，环烯本身(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)是一个关键的且比较昂贵的中间体。环烯的四氮杂大环化合物能通过多条合成路线来制备，例如通过二胺二胺或三胺单胺的环缩合作用(如Tweedle在EP-A-232751和EP-A-292689中描述的那样)。然而，在1968年，Hansen等报告说通过N-苄基氮丙啶的环四聚作用合成四苄基环烯可得到好的产率。Hasen等在《杂环化学杂志》5305(1968)中描述了这样一个反应，即把10g的N-苄基氮丙啶和0.05g的对甲苯磺酸(PTSA)一起溶于75ml，95％乙醇中，加热回流6小时。Cornier等(在美国专利A3828023)和Ham[在《聚合胺和铵盐》(出版Goethels，Pergamon，1980)中的“氮丙啶的聚合作用”那一章里]证实了芳甲基氮丙啶的环四聚反应可以发生。Tsukube在J.ChemSoc.PerkinTransI1983，29-35中报告说，在Hasen(仝上)反应条件下，用酸催化使N-苄基氮丙啶进行环四聚反应可得高产率的四N苄基环烯。芳甲基，如苄基，在有机合成中常用作保护基，而且这类保护基比较容易选择性脱除。由于四(氮芳甲基)环烯的环氮可以“脱保护”而产生环烯，因此N-芳甲基氮丙啶的四聚合反应提供了一条简单而又有效的大环螯合剂(在诊断造影中使用)的合成路线。N-芳甲基氮丙啶原料的几种制备方法通过文献可了解到。Appel等在Chem.Ber.1075-12(1994)中描述了N-苄基乙醇胺和三乙胺、CCl4以及三苯基膦的反应(C6H5)3P+CCl4+N(C2H5)3+C6H5CH2NHCH2CH2OH→Appel等报告了这个反应的收率为66％。然而用Aldrich提供的N-苄基乙醇胺来重复这个反应过程，所得产率仅为39-45％。如果采用额外的萃取步骤，并且粗提液在旋转蒸发之前和期间加入固体KOH，那么便能得到最好的结果。此外，Appel反应过程有一些严重的缺点，包括(1)生成大量的副产物(C6H5)3PO和HN(C2H5)3Cl；(2)CCl4物料价格愈来愈昂贵而且很难按照环保法令规定的要求来使用；(3)反应时间长达14小时，在环合反应期间温度必须控制在12℃，而且合成及后处理大约总共需要3天时间。Pfister，在《合成化学》969-970(1984)中，描述了一釜法合成，即用N-苄基乙醇胺、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯进行一步反应不过，该反应产率非常低，仅18％。在1969年，Langlois等在《四面体化学》252085-2088(1969)中报告了从苄基胺开始的两步反应的合成方法然而，该反应产率同样也很低，为45％。在美国专利-A-3855217中，Thill提出了N-苄基氮丙啶的合成方法，即用氮丙啶本身和苄基卤反应。Tsukube(仝上)报告了同样的反应路线。尽管报告的产率高，但用氮丙啶作为起始原料却令人极不满意。在《默克索引》(第十一版，第600页，1989)备注栏中写道氮丙啶对眼睛、皮肤和粘膜有着强烈的刺激作用，是皮肤过敏剂。这个物质在OHSA.Fed.Reg.39，3757(1974)中被列为致癌剂。因此，N-芳甲基氮丙啶的制备路线必须简单、无环境污染且产率高，而且该制备路线所得产物适用于进行环四聚反应从而生成四(芳甲基)环烯。我们现已发现这样一条反应路线，即对纯化的N-(芳甲基)乙醇胺磺酸酯用碱进行处理。磺酸酯本身可通过用硫酸对N-芳甲基乙醇胺进行处理而制得。在本发明方法中，磺酸酯的制备可作为，也可不作为起始步骤。因此，本方明的一个方面提供了一种制备结构式I的N-芳甲基氮丙啶的方法。(其中，每个R1各自独立为H或芳基，Ar可以是苯基或取代的苯基)。该方法包括纯的N-芳甲基乙醇胺磺酸酯和碱反应。在本发明所制备的N-芳甲基氮丙啶中优选一个R1基团为H，尤其优选两个R1基团都为H。本发明中该合成路线的产物，特别优选的为N-苄基氮丙啶或N-二苯甲基氮丙啶，结构式I的这两个化合物中Ar为非取代的苯基。如上所述，本发明的合成路线可包括(也可不包括)合成前体磺酸酯的步骤，即N-芳甲基乙醇胺和硫酸的反应。N-芳甲基乙醇胺原料，如果没有商品化，通过相应的芳甲基胺和2-氯乙醇的反应可以很容易地制得。N-(双芳甲基)乙醇胺磺酸酯和N-(三芳甲基)乙醇胺磺酸酯它们本身是新化合物，因而构成了本发明另一方面的内容。磺酸酯的制备优选在溶剂中进行，例如，温度范围50～150℃(如80～100℃)的水。所用酸的浓度优选7.25～8M，尤其优选7.7M(约值)，而且方便起见酸和N-(芳甲基)乙醇胺试剂的摩尔比通常大约为1∶1。该反应速度较快，而且大约几秒钟便可生成磺酸酯。酯在与碱反应之前先进行分离(即纯化)，即用乙醇软化该固体物质，然后用乙醇进行研磨，之后过滤和干燥。这样可得到非常纯的产品，产率74％。磺酸酯的分离比较容易，因为该酯可从水溶液中沉淀析出。本发明方法中使用的碱可以是有机碱或无机碱，优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠。和碱反应优选在溶剂或溶剂混合物中进行，例如水。碱溶液和磺酸酯溶液迅速混合从而生成反应混合产物。该反应在高温下进行有利，如50～150℃，尤其是80℃左右。反应时间1～5小时，尤其是2～3小时。N-芳甲基氮丙啶产品可以通过用有机溶剂(如乙醚)进行提取，随后蒸除溶剂的方法分离而得，优选在酸中和试剂(如KOH片)存在下进行。在N-芳甲基氮丙啶的存在下，由于N-芳甲基氮丙啶的稳定性要降低，因此，重要的是该产品应该小心蒸馏，而且，该产品如果不即刻进行环四聚反应的话，则应该于酸中和试剂(优选KOH)中贮存。从反应混合物中分离产品最好在与碱反应的过程中进行，例如水蒸汽蒸馏。不过，如果该试剂显示出结晶迹象的话，就要往反应混合物中加入新鲜溶剂(水)。该产品可以用蒸馏的方法分离而得，即分出溶剂层，用有机溶剂(醚)对水相进行萃取，合并有机相然后干燥，在KOH存在下进行旋转蒸发(除溶剂)和真空蒸馏。通过这些方法，N-芳甲基氮丙啶的产率已达到85％(相对磺酸酯)。总的反应进程如下所示其中R′是芳甲基。磺酸酯的形成过程和随后的碱处理过程给出的副产物仅为水和Na2SO4，均无害。本发明的合成路线与现有的合成技术相比较有几个重要的优点，尤其是避免使用有害的溶剂如CCl4；仅生成无害的副产物；在环合反应过程中不需要温控；制备和后处理的时间短；产品纯度高且产率高。如上所述，我们知道，N-芳甲基氮丙啶可以通过环四聚作用生成四(N-芳甲基)环烯。不过，在这之前还没有人提出用所得的环四聚合物生成的环烯本身接着再用来生成大环螯合制。因此，从另一方面来看，本发明也提供了利用N-芳甲基氮丙啶来制备环烯及其以该环烯为基础的大环螯合剂和螯合物的方法。从再一方面来看，本发明还提供了制备环烯或环烯衍生物的方法，包括(i)N芳甲基氮丙啶环四聚反应；(ii)从环烯衍生物解离芳甲基；(iii)合成的产物进行(或不进行)N-烷基化；(iv)N-烷基化产物进行或不进行金属化作用。上述步骤(i)优选在溶剂中并且在酸催化剂存在的情况下进行。至于溶剂，它们可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙睛、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或它们的混合溶剂等，不过乙醇优选。至于催化剂，可以是BF3或强的质子传递酸(如H2SO4、H3PO4和HCl)或酸性大网状树酯(如离子交换树酯XN-1010和离子交换树酯15，PTSA优选，其用量优选0～10％(相对于氮丙啶的重量百分比)，特别优选2～7％，更优选2.5～3.5％。反应优选在高温下进行，例如50～150℃，尤其是60～80℃或回流温度。氯丙啶的初浓度优选0.01～5M，尤其优选0.1～2M，特别优选约0.5M或约1M，在此浓度下，N-保护的环烯的产率是最优的。反应时间优选低于20小时，例如2～10小时，尤其是6小时左右，因为增加反应时间，将增加有害的二聚物的生成。步骤(i)中使用的氮丙啶是一个单一的化合物。但另外也可用芳甲基氮丙啶的混合物来制备不同保护的环烯。在这点上，特别优选N-芳甲基氮丙啶和N-二苯甲基氮丙啶的混合物。所形成的不同保护的环烯是新的化合物，它们构成本发明另一方面的内容。因此，从这方面来看，本发明提供了具备结构式II的化合物其中Ar和R1如上所述，另外ACHR1部分至少有两个不相同。在式II的化合物中，特别优选其中一个ArCHR1部分为苄基，另三个为二苯甲基或者一个是二苯甲基而另三个是苄基；由于去苄基化和去二苯甲基化可以比较有选择地进行，那么这些化合物在环烯衍生物的制备中便能很好地充作中间体。这些环烯衍生物，其中三个氮被同一种取代基所取代，第四个氮被另一种取代基所取代，如NycomedSalutar和Schering最近提出的DO3A和HPDO3A以及DO3A二聚物，它们都是用作高驰豫性MR造影剂的螯合剂。如果需要进行杂四聚合作用的话，那么在步骤(1)中将按一定的摩尔比使用不同的氮丙啶以便得到需要的取代形式且产率最佳。最佳摩尔比可以通过简单试验性实验来设定，即先选择目的物中相应的芳甲基基团的摩尔比来作为相应的氮丙啶基团的摩尔比。步骤(ii)中有效地使用了标准胺脱保护技术，例如金属催化的还原性脱保护。当苄基和二苯甲基保护基共同存在时，还原性脱保护可首先选择性地脱除苄基。特别方便的是Pd-C催化的氢化作用可以有效地进行还原性的脱保护。另外，Pd-C催化剂可以和环已烯一起被使用。如果需要的话，通过限制所用还原剂的活性和数量可以有效地进行部分脱保护从而生成单保护的或三保护的环烯。这些部分脱保护的环烯烷基化后再进行脱保护，如果需要的话，再进行N-烷基化，从而生成杂烷基化的环烯衍生物，如DO3A或HPDO3A。步骤(iii)是N-烷基化过程，在大环骨架上可以引入需要的烷基或取代烷基。该步骤采用的是传统的烷基化技术，如与烷基卤R2-Hal反应(其中＂Hal＂为卤原子如Cl、Br；R2为烷基或取代烷基，取代基为羟基、烷氧基或芳基或螯合剂部分，例如羧酰胺或膦酰胺基团或羧基或膦酸基团(可用酯基保护或不保护))，或者R2可以是两亲的芳烷基，包括插入N、S、O或P的C2-25亚烷基链，如聚亚烷基氧链。除非特别申明，R2中的烷基或亚烷基部分，一般含1～12个碳原子，优选1～6个C原子，而且螯合剂部分的螯合部位优选在α碳或β碳上。如果保护的螯合物基团以这种方式被引入，那么它则可以随后进行脱保护，例如通过酯裂解生成利于金属化的基团。如果R2是两亲基团，例如它可以为L-Ar(-AH)n这样的形式，其中每个L是C2-25-亚烷基连接基，其中至少一个CH2被X1或X1(CH2CH2X1)u(u是一个正整数，如X1CH2CH2X1、X1CH2CH2X1CH2CH2X1、X1(CH2CH2X1)3等)所取代；另外，在L中可插入也可不插入一个可代谢基团M，但其条件是L中与环烯环相邻的一端为CH2，与Ar1相邻的一端为X1或一个CH2或者用CH2使Ar与X1分开(例如L-Ar′的连接可为L1-X1-Ar1、L1-CH2-Ar1、L1-X1CH2Ar1或L1-X1CH2CH2-Ar1，其中L1是L的残基。每个Ar1为芳环，该芳环可被另一个芳环取代或不取代，或者与另一个芳环稠合或不稠合；每个AH是一个质子性酸，优选含氧酸，例如碳、硫或磷的含氧酸或者它们的盐；每个X1是O、S、NR3或PR3；每个R3是H、烷基或芳基；另外，n是一个正整数，例如1、2或3。步骤(iv)金属化作用也可按传统的方法进行。如一些关于MR造影剂的专利文献中所描述的那样(参阅EP-A-71564、EP-A-130934、EP-A-165728、EP-A-258616和Wo-A-86106605)。被复合的金属离子的选择将决定于它们在螯合复合物中所要起的效用。尤其优选原子序数为22～32、42～44、49和57～83的金属离子，特别优选Gd。如果螯合物用来作为MR造影剂，被螯合的金属物种最好为顺磁性过渡态金属离子或镧系金属离子，优选原子序数为21～29、42、44或57～71，尤其优选Eu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn和Fe。特别优选Gd3+、Mn2+和Dy3+。是用来作为MRI造影剂的顺磁性金属物种最好无放射性活性，因为放射性既不必须也不受欢迎。如果螯合复合物用来做为X-光或超声造影剂，其中金属优选重金属，如无放射性金属，原子序数大于37，优选大于50，如Dy3+。如果金属复合物在闪烁照相或放射治疗中使用，螯合的金属物种理所当然必须具有放射活性。任何传统的复合的放射性同位素，如99mTC或111In都可被使用。在放射性冶疗中，螯合的金属可为153Sm、67Cu或90Y。如果需要的话，可以通过这样的方式来促进氮丙啶四聚合反应向正方向进行，即移走四聚物并使剩下的反应混合液重新达平衡。尽管四(N-芳甲基)环烯四聚物一般会沉淀析出，但用其它氮丙啶合成的环四聚物需要经过处理才能被分离出来，例如通过金属化作用，如用镍或钙或其它大小合适的金属离子进行处理，之后，剩下的反应混和液与酸(一般是强酸)加热使其再达到平衡。因此，从另一方面来看，本发明提供了一种氮丙啶环四聚合反应的方法，该方法包括使氮丙啶进行齐聚反应(优选芳甲基氮丙啶但不必须)；从反应混合物中分离环四聚物；剩下的反应混合液用酸处理并加热；从反应混合物中再分离出环四聚物产品。重复进行再平衡是为了提高四聚合物的收率。在环化齐聚合作用过程中，用N-苄基氮丙啶制得的最重要的环齐聚物产品为1，4，7，10-四(N-苄基)四氮杂环十二烷，该反应混合物中次重要的产品为1，4，7，10，13-五(N-苄基)五氮杂环十五烷。该物质与GPC复合注射剂标准样品中的1，4，7，10，13-五(N-苄基)五氮杂环十五烷一致。通过改变试剂和反应过程的条件，可使环合反应生成的产物为其它类型的环低聚物而不是四聚物，如TACN三聚物或环五聚物。氮丙啶试剂中的芳甲基的类型和pH值选择合适，便能控制环低聚产物中的最优环的大小和最优取代形式。因此，芳甲苄基团不同，生成的环低聚物的分布也不同。例如，使用N-二苯甲基氮丙啶，得到基本产率的环五聚物。此外，已发现改变pH值，例如使氮丙啶试剂质子化或部分(如25％)质子化，可使生成的环三聚物和环五聚物的产率比较理想。该环三聚物和环五聚物具有很好的商业效益，而且它们的制备路线构成了本发明另一方面的内容。从这方面来看，本发明提供了一种使氮丙啶(优选N-芳甲基氮丙啶，但不必须)进行齐聚的方法，包括至少使部分质子化的氮丙啶进行环低聚合作用，以及收集由此产生的环五聚合物。上述提及的所有的专利和科学刊物在此均引作参考。本发明参考下面非限制性实施例和附图作进一步的说明。其中图1说明了氮丙啶初浓度对N-苄基氮丙啶环低聚物生成的影响；图2说明了酸催化剂PTSA的初浓度对N-苄基氮丙啶环低聚物生成的影响；图3说明了反应温度对N-苄基氮丙啶低聚物生成的影响；图4说明了氮丙啶初浓度对N-二苯甲基氮丙啶环低聚物生成的影响；图5说明了酸催化剂PTSA对N-二苯甲基环低聚物生成的影响；图6说明了反应温度时N-二苯甲基氮丙啶环低聚物生成的影响。在这些图中，空心菱形表示的是转化的氮丙啶，空心三角表示的是环二聚物，实心三角表示的是环三聚物，实心菱形表示的是环四聚物，实心圆圈表示的是环五聚物和空心圆圈表示的是环六聚物和更高级的环低聚物。图1和图4对数曲线图，代表的反应混合体系中含0.5％wt％的PTSA(相对氮丙啶而言)，95％乙醇作为溶剂回流6个小时。图2和图5曲线图代表的反应混合体系中所含氮丙啶的量各自为1M和0.25M.95％乙醇为溶剂，回流6个小时。图3和图6曲线图代表的反应混合体系中所包含的氮丙啶各自为1M和0.25M，0.5％wt％(相对氮丙啶而言)PTSA，在该反应温度下反应6个小时。实施例1N-苄基乙醇胺磺酸酯N-苄基乙醇胺(30.12g，0.2ml，来自Aldrich)溶于15ml蒸馏水中，用冰盐浴冷却至0℃。在一个三颈瓶(装有温度计用来测定反应温度，磁性搅拌和导气管接头)中配制硫酸溶液，即把96.5％的硫酸(20.5g，0.2mol)慢慢倒入11ml蒸馏水中，不断搅拌并用冰盐浴冷却三颈瓶。导气管与一个过滤器(冰盐浴冷却)相连，该带过滤器的三颈并与一个水吸气器相连。N-苄基乙醇胺溶液慢慢加入到硫酸溶液中，不断地搅拌和冷却。棕黄色混合物在水吸气器的真空度下加热至80℃。大部分水除去之后固体开始形成，这时撤去热源，几秒钟后，反应混合物全部固化并且温度迅速上升至140℃。固体冷却至室温，然后用100ml乙醇溶液软化，之后移出反应瓶，再用50ml的乙醇进行研究磨得白色的磺酸酯，过滤干燥。产量34.3(74％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮-D6/D2O)3.40(m，2H，-NCH2(CH2O-)，4.26(m，2H，-NCH2CH2O-)，4.36(m，2H，-CH2Ph)，7.40(m，3H，-CH2Ph)和7.56(m，2H，-CH2Ph)。实施例2N-苄基氮丙啶在一个三颈瓶[带有加热套，机械搅拌，滴液漏斗和蒸馏头(用冷凝器与一个圆底烧瓶相连接，瓶内装有KOH片和100ml甲苯或乙醚，冰浴冷却)]中，N-苄基乙醇胺磺酸酯(30.7g，0.13mol)溶于200ml水中，在50℃下搅拌30分钟。所得溶液冷却至室温，然后通过滴液漏斗快速滴加KOH溶液至剧烈搅拌的酯溶液中。反应混合物慢慢加热。然后用冷的接收瓶收集馏分(水和N-苄基氮丙啶)。在水蒸汽蒸馏期间，反应混合物一旦呈现结晶和结块的迹象时，就要往反应瓶里加水。2～3小时后蒸馏完毕。馏分注入分液漏斗中，甲苯/氮丙啶层被分离出来，水层用50ml甲苯分三次提取。合并甲苯层，用NaOH片干燥。在KOH片存在下旋转蒸除甲苯溶剂(可以用乙醚替代甲苯)。浓缩液在KOH片存在下真空分馏，使用7.5英寸的维格罗分馏柱，收集56～58℃/2mmHg的馏分，在KOH片中进行贮存。产量114.9g(81％，用乙醚)。实施例2的反应过程需要13小时。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.16(m，2H，氮丙啶环H)，1.71(m，2H，氮丙啶环H)，3.27(s，2H，-CH2Ph)和7.14(m，5H，-CH2Ph)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)24.5(氮丙啶环C)，64.7(-CH2Ph)，126.8、127.1、128.1和134.4(-CH2Ph)。实施例3N，N′，N″，N-四苄基环烯(a)N-苄基氮丙啶(2.05g，15.4mmol)置入100ml单口圆底烧瓶里，磁性搅拌，然后加入15.5ml的对甲苯磺酸一水合物的溶液(PTSA来自Aldrich；溶液配制即把0.253gPTSA溶于3.5ml，95％乙醇中)。装上水冷冷凝器。PTSA是按N-苄基氮丙啶重量的5％。反应混合物回流6小时然后冷却至室温。白色固体产物过滤后干燥，随后用150ml，2∶1甲醇/乙氧甲烷混和溶剂进行重结晶。产量0.78g(39％)。1HNMR(δ，369Mhz，CDCl3)2.26(s，16H，环烯环H)，3.41(s，8H，-CH2Ph)和7.17(m，20H，-CH2Ph)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，(CDl3)53.0(环烯环C)，60.1(CH2Ph)，126.8，128.3，129.2和140.4(CH2Ph)；质谱(EI，m/e)532(M+)。mp144-145℃(未较正)。(b)N-苄基氮丙啶(9.0g，67.7mmol)置入250ml单口圆底烧瓶中，磁性搅拌，然后加入68.5ml的95％乙醇和0.23g对甲苯磺酸一水合物(PTSA来自Aldrich)，安上水冷凝器。PTSA的重量为N-苄基氮丙啶的2.5％。反应混合物回流6小时，然后冷却至室温。白色固体产物过滤后干燥，随后用大约300ml的1∶1甲醇/二氯甲烷混合溶剂进行重结晶。离析后的产量3.0g(33％)。1HNMR分析数据如上边实施例3(a)。(c)0.75ml的对甲苯磺酸溶液[配制把27.0mg的对甲苯磺酸一水合物(Adrich)溶于7.5ml的95％乙醇中]和0.1g，0.75mmol的N-氮苄基氮丙啶进行反应，回流6小时。PTSA的重量为N-苄基氮丙啶的2.5％。反应所得标题物的产量为33.8mg(35.1％产率)(该产率相对于转化的氮丙啶而言，采用凝胶渗透色谱分析法，由实验响应因素所确定的内部标准)。N，N′，N从实施例3(b)的环低聚混合物中得到N，N′，N″，N，N″″-五苄基1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷，产率61％(5.8mg)(采用凝胶渗透色谱法，产率相对于转换的氮丙啶而言)。环N-苯基氮丙啶环低聚物。用实施例3的方法合成环低聚物，运用凝胶渗透色谱来确定其产率；把环-(N)2至环-(N)5的低聚物各自与原料氮丙啶的标准样相比较从而确定其绝对量。图1说明了大环产物的产率为原料初浓度的函数图2说明了大环产物的产率为催化剂浓度的函数图3说明了大环产物产率为反应温度的函数采用实施3的方法，测定不同的酸催化剂条件和不同的反应介质对不同大环产物的产率的影响(如下表1和表2)。表1说明了不同的催化剂对环低聚物浓度的影响。表2说明了反应介质对环低聚物浓度的影响。表1不同的酸催化剂对环低聚物中各个组分的影响(相对于使用的氮丙啶而言，单位以重量百分比表示)。(0.5wt％催化剂反应6小时，回流)。</tables>表2反应介质对环低聚物中各组分的影响(相对于使用氮丙啶而言，单位Wt％)(1M，0.5wt％PTSA催化剂，回流6小时)。</tables>*水平衡体系实施例4环烯(a)Pd-C催化剂(0.11g，Aldrich，湿重10％Pd/C，Degussa型EIolNE/W)，四(N-苄基)环烯(0.1g，0.18mmol)和15ml的1∶2环己烯/绝对无水乙醇混合液(环己烯99％纯度，来自Aldrich)置入一个单口圆底烧瓶里，装上冷凝器。回流25小时。反应混合物用重力过滤器通过三层S7S#602的精细滤纸进行过滤，不溶物用乙醇3次洗涤(每次10ml)。合并滤液，旋转蒸发生成标题物。产量0.028g(88％)。(b)四苄基环烯(0.5g，0.9mol)，乙醇(50ml)和10％Pd-C(0.5g)置入100ml的高压釜中。高压釜中压力达100磅/平方英寸。在80℃下氢化3小时。混合物进行过滤除去催化剂，滤液浓缩得一定收率的纯的环烯(m/e＝172)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.35(bs，4H，-NH)和2.67(s，16H，-NCH2CH2N-)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)46.1(-NCH2CH2N-)。实施例51，4，7，10-四-羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(DOTA)往环烯水溶液(0.16mol溶于58ml水中)里加入氯代乙酸钠的水溶液(0.71mol氯代乙酸钠溶于68ml水中)，在80℃下搅拌过夜。并维持pH值在910之间。冷却至室温，用HCl水溶液调pH至2.5，产物沉淀析出。过滤，用丙酮洗，然后真空干燥，得45.5gDOTA-HCl(m/e＝628)。实施例61，4，7，10-四-羧甲基-1，4，7，10四氮杂环十二烷(DOTA)钆(III)复合物的钠盐往300ml水中加入9.3gGd2O3(0.0256mol)和0.051mol的DOTA。溶液加热至90℃，pH值调至8-9。溶液降温至室温，用HCl调pH值至7.5。产物在用丙酮处理后沉淀析出，过滤，然后真空干燥得26.0g白色产品。实施例7N-二甲苯基-乙醇胺在500ml圆底烧瓶里(带冷凝器和温度计)，加入2-氯乙醇(23.3g，0.39mol，Kodak)，α-氨基二苯基甲烷(82.0g，0.45mol，Fluka)和水(17ml)。混合物蒸汽浴加热(反应温度恒定在90℃)6小时。冷却至室温，NaOH(15g，0.37mol)加到混合物里再蒸汽浴加热45分钟(反应温度恒定在90℃)。往溶液里加入50ml水，溶液分为两层，用甲苯进行2次萃取(每次50ml)，合并甲苯萃取物，NaOH片干燥，旋转减压蒸去甲苯。残液用7.5英寸的维格罗分馏柱进行分馏，收集馏份175-177℃/2mm，然后用环己烷重结晶。产量39.0g(59％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.32(bs，2H，-OH&amp;-NH)，2.74(m，2H，-NCH2CH2O-)，3.64(m，2H，-NCH2CH2O-)，4.84(s，1H，CHPh2)和7.3(m，10H，芳族H)；13CNMR(δ，90MHz，{H}，CDCl3)；49.5(-NCH2H2O-)，61.5(-NCH2CH2O-)，67.0(CHPhz)，27.2，127.3，128.3和147.5(CHPhz)。mp69-67℃(未校正)。实施例8N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯在一个500ml三颈瓶中(装有温度计，磁性搅拌和导气管)，24.8g(0.11mol)的N-二苯甲基乙醇胺溶于60ml蒸馏水制得悬浮液，该混合液在冰浴中冷却至0℃。硫酸溶液(11.9g，0.12mol的硫酸，溶于10ml蒸馏水)慢慢加入，不断搅拌，维持在冰浴中冷却。撤去冰浴，澄清的黄色溶液在水吸气器真空度下加热。通过蒸发，大部分水已被除去，这时溶液变稠且温度稳定上升。当温度升至180℃后，溶液颜色变黑。立即撤去热源，混合物冷却至室温，生成棕黄色的透明物质。加入50ml蒸馏水，于室温下搅拌1.5小时，直至透明物变成灰白色的粉末状固体。滤出固体，用若干毫升丙酮洗涤。产量2.9g(41％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮-D6/D2O)3.24(m，2H，-NCH2CH2-)，4.20(m，2H，-NCH2CH2O)，5.56(s.1H，CHPhz)，7.36(m，10H，-CHPhz)。实施例9N-二苯甲基-氮丙啶N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯(13.6g，44.3mmol)溶于140ml蒸馏水中得一悬浮液，该悬浮液置入500ml三颈瓶中(装有加液漏斗和机械搅拌)。混合物加热至50℃且恒定，不断搅拌直至大部分固体溶解。8.7g(220mmol)NaOH溶于30ml蒸馏水中所得溶液在剧烈搅拌状况下加入。100ml甲苯加到混合物中分为两层，剧烈搅拌1小时，同时冷却至室温。混合液倒入分液漏斗中，取出甲苯/N-二苯甲基氮丙啶层。水层用甲苯3次萃取(每次50ml)。合并甲苯层，NaOH片干燥减压蒸除甲苯溶剂，粗产品用环己烷重结晶。(或者可用乙醚替代甲苯在加入30ml蒸馏水之后，反应混合物慢慢加热然后用冷的接受瓶收集馏份(水和N-二苯甲基氮丙啶)。约3～4小时后，当馏份中不在包含油珠时，停止蒸馏，反应混合物冷却至室温。馏分倒入分液漏斗中，用100ml乙醚进行混合，氮丙啶-乙醚层被分离出来。馏分中的水相和冷却的反应混合物用乙醚萃取两次。合并乙醚相，NaOH片干燥，减压旋转蒸除乙醚。粗产品用环己烷进行重结晶)。产量6.2g(66％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.33(m，2H，氮丙啶环H)，1.87(m，H，氮丙啶环H)，3.33(s，H，CHPhz)和7.26(m，5H，CHPhz)；13CNMR(δ，90MHz，{1H}，CDCl3)28.1(氮丙啶环C)，78.9(CHPhz)，127.1，127.4、128.4和143.3(CHphz)。mp.56-58℃(未校正)。质谱(EI，m/e)209(M+)。实施例10N、N′、N″、N-四二苯甲基环烯(a)类似实施例3，把78.6mg(0.37mmol)N-二苯甲基氮丙啶和0.5wt％PTSA在4ml乙醇中反应，所得产物的粗产率为40％(25％相对产量，采用凝胶渗透色谱法，并根据实验所决定的响应因素选用内部标准)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.75(s，16H，环烯环H)，4.62(s，4H，-CHPhz)和7.13(m，40H，CHPhz)；质谱(EI，m/e)837(M+)。mp200-202℃(未校正)。该产物四聚合物可以进行脱保护、烷基化和金属化，这些过程类似于实施例4～6中的四苄基环烯的一系列反应。N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷可从实施例10的反应混合产物中分离而得，相对产率13.7％(凝胶渗透色谱)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)3.04(s，20H，大环环H)，4.52(s，5H，CHPhz)和7.15(m，50H，CHPhz)。(b)类似于实施例3，运用下述过程来进行制备级纯的标题物的合成。2.2g(10.5mol)的N-二苯甲基氮丙啶与0.35wt％对甲苯磺酸(7.8mg，0.041mmol，Aldrich)在95％乙醇(25ml)中反应。反应混合物冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤分离沉淀的固体，然后溶在大约200ml的乙醇中成悬浮液。该悬浮液过滤，不溶物分离出来并干燥。离析后的产率0.1g(5％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.75(s，16H，环烯环H)，4.62(s，4H，-CHPhz)和7.13(m，40H，CHPhz)；质谱(EI，m/e)837(M+)，mp.200-202℃(未校正)。78.7mg(0.37mol)的N-二苯甲基氮丙啶和0.6ml的对甲苯磺酸的溶液[制备27.0mg)的对甲苯磺酸-水合物(Aldrich)溶于7.5ml的95％乙醇中]在0.9ml的95％乙醇中进行反应，回流6小时。PTSA为N-二苯甲基氮丙啶重量的2.5％。反应所得标题物的收率为41％(76.9mg)(产率相对于转化的氮丙啶而言，采用凝胶渗透色谱，根据所决定的响应因素选用内部标准)。标题物四聚物可以进行脱保护，烷基化和金属化，这些过程与实施例4到6中的四苄基环烯的一系列反应相类似。从实施10(b)中环低聚反应的混合产物中可得N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷，收率26.5％(16.9mg)，(相对于转化的氮丙啶而言，采用凝胶渗透色谱)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)；3.04(s，20H，大环环H)，4.52(s，5H，CHPhz)和7.16(m，50H，CHPhz)。质谱(FAB，3-硝苄基醇，m/e)146.4(M+)。mp208-210°(未校正)。经过化学计量的和催化性的质子化作用之后所得的产物混合物中环低聚物的分布显示出很大差别。经过化学计量的质子化作用(用PTSA)之后所得的反应混合物用凝胶渗透色谱法进行分离，显示出大量的环五聚物和环己聚物的存在，伴有痕量环二聚物和环四聚物、更高级的低聚物与环低聚物、以及未反应的N-二苯甲基氮丙啶。图4表示N-二苯甲基环低聚合作用作为氮丙啶初浓度的函数。图5表示N-二苯甲基环低聚合作用作为酸浓度(PTSA)的函数。图6表示N-曲线表示N-二苯甲基环低聚合作用作为反应温度的函数。实施例11N，N”，N”，N”’，N””，N””’-六(二苯甲基)-1，4，7，10，13，15-六氮杂环十六烷在20ml管形瓶中，N-二苯甲基氮丙啶(78.6mg，0.37mmol)和对甲苯磺酸一水合物(71.5mg，0.37mmol，Aldrich)溶于2.5ml二氯甲烷(用P2O5进行无水处理，然后蒸馏出来)中。在另一管形瓶中，N-二苯甲基氮丙啶(156mg，0.74mmol)溶于1.0ml二氯甲烷中。这两份溶液分别转移到与一个50ml三颈瓶(装有水冷冷凝器和搅拌棒)相连接的两个滴液漏斗里，瓶内预先置有1.0ml的二氯甲烷。两份溶液在剧烈搅拌下同时滴入瓶内。混合物回流6小时后，减压旋转蒸除溶剂得白色固体。对混合物产物进行凝胶渗透色谱分析，分析结果表明标题化合物的产率大约为59％，该产率相对于使用的氮丙啶而言。其它副产物包括N，N’，N”，N”’，N””-五(二苯甲基)-1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷(31.3％)，环二聚物(5.3％)和环四聚物(31.3％)和痕量的更高级的低聚物或环低聚物(通过凝胶渗透色谱分析所得的产率相对于使用的氮丙啶而言)。表3实施例121，7-双(N-苄苯基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷与实施例4相似，标题物可通过四(N-苄基)环烯(100mg)和15ml的1∶2v/v环己烷/乙醇溶液在5％Pd-Al2O3催化剂(Aldrich)存在下进行反应而得。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.57(AA’BB’自旋系统，16H，环烯环H)，3.55(s，4H，CHph)和7.30(m，10H，CH2ph)；质谱(EI，m/e)352(M+)。实施例131，4，7-三(N-苄基-三氮杂环壬烷)(三苄基，TACN)在一个20ml的管形瓶里，N-苄基氮丙啶(79.0mg，0.59mmol)，对甲苯磺酸(116.0mg，0.59mmol)和5ml的亚甲基氯混合搅拌直至酸全部溶解。在另一个管形瓶里，N-苄基氮丙啶(158.0mg，1.18mmol)溶解在5ml亚甲基氯中。两份溶液在剧烈搅拌状态下同时滴入装有1mlCH2Cl2的50ml三颈瓶(装有两个滴液漏斗，一个水冷冷凝器和一个搅拌子)里。混合物回流4小时之后，减压旋转蒸除溶剂得灰白的半固体。混合产物包括环二聚物、三聚物、四聚物、五聚物和其它更高级的低聚物，其中三聚物最多，由1HNMR分析得出。对于指定的环三聚物，1HNMR数据恒定(1HNMR2.90(s)和3.62(s)；积分比例2∶1)。通过柱层分析分离出多种聚合物。实施例14混合氮丙啶的共环合作用在一个20ml的管形瓶中，N-苄基氮丙啶(0.5g，0.38mmol)，对甲苯磺酸(0.071g，0.39mmol)和3ml的氯仿混合搅拌直至酸全部溶解。在另一个管形瓶里，N-二甲苯氮丙啶(0.23g，1.18mmol，3当量)溶于1ml的CHCl3中。两份溶液部分分别转移到两个滴液漏斗里，两个滴液漏斗都与一个50ml的三颈瓶(装有水冷冷凝器和搅拌子)相连接。两份溶液在剧烈搅拌状态下同时滴入瓶内。混合物回流5小时之后，减压旋转蒸除溶剂后得一白色固体。1HNMR光谱数据表明无N-苄基氮丙啶，有一些N-二苯甲基氮丙啶，在2-3ppm和4-5ppm之间出现新的共振峰表明有混合的氮烷基化的环低聚物。实施例151，4，7-三氮杂环壬烷(TACN)三苄基TACN、乙醇和10％Pd-C置入100ml的高压釜中，高压釜中氢压力为100磅/平方英寸，在80℃下加压3小时。过滤除去催化剂，滤液浓缩后生成一定产量纯的TACN。实施例161，4，7-三羧乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷往TACN(0.16mmol，溶于58ml的水)水溶液中加入氯代乙酸钠的水溶液(0.71mol氯代乙酸钠溶于68ml的水中)。该溶液在80℃下搅拌过夜，并维持pH值9-10。冷却至室温，用HCl溶液调pH值2.5，产物沉淀析出，然后过滤，用丙酮洗，真空干燥，从而得到1，4，7-三羧乙基-1，4，7-三氮杂环壬烷-盐酸盐。实施例17N-(4-甲基苄基)乙醇胺重复实施7中的反应路线，用2-氯乙醇胺(20.0g，0.26mol，Kodak)，4-甲基苄基一胺(32.7g，0.27mol，Aldrich)，25ml水和KOH(14.6g，0.26mol)混合在一起进行反应，从浓缩液中结晶析出一种白色固体。通过吸滤器过滤得结晶产物，然后用环己烷重结晶。滤液减压浓缩，残液用7.5英寸的维格罗分馏柱进行分馏。收集馏分140～144℃/9mmHg)。总产量为15g(35％)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)2.32(s，3H)，2.51(宽s，2H)，2.74(t，2H)，3.61(t，2H)，3.72(s，2H)和7.142(m，4H)。13CNMR(δ，90MHz，{H}，CDCl3)21.0(-CH3)，50.5(-NCH2CH2O-)，532(-NCH2CH2O-)，60.7(-NCH2Ph)，128.1，129.1和143.0(-CH2Ph)。mp61-62℃(未校正)。标题化合物也可以采用下述反应过程来进行制备。在一个2升的三颈瓶(装有机械搅拌和滴液漏斗)中，倒入乙醇胺(91.6g，1.5mol，Aldrich)和100ml的甲苯。往上述溶液里逐滴滴加4-甲基苄基氯(70.3g，0.5ml，Aldrich)。混合物在室温下搅拌10小时。加入压碎的KOH(30.0g，0.5mol)，再持续搅拌3小时。加入300ml水使固体全部溶解。混合液注入分液漏斗，分出甲苯层。水层用甲基萃取3次(每次50ml)。合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，旋转除去溶剂，浓缩液结晶析出一种白色的固体。抽滤收集晶体产物，用甲苯多次洗涤。滤液减压下浓缩，残液用7.5英寸的维格罗分馏柱进行分馏，收集馏分140-144℃/9mmHg。离析后的产量为46.5(57％)。实施例18N-(4-甲基苄基)乙醇胺磺酸酯在一个250ml的三颈瓶中(装有温度计，磁性搅拌和导气管)，6.0g(36.3mol)4-甲基苄基乙醇胺溶于3.0ml蒸馏水中制成一种悬浮液。该混合物用冰浴冷却至0℃。硫酸溶液(3.56g，36.3mmol，溶于1.8ml的水)慢慢加入反应瓶内，不断地搅拌和冷却(冰浴)。反应混合物在水吸气器真空度下进行加热。大部分水在55℃被除去，这时固体开始形成，撤去热源，几秒钟后反应物混合物全部固化，反应温度迅速上升至130℃。固体冷却至室温，用50ml的绝对乙醇软化之后从瓶内取出，再用乙醇进行研磨，然后对生成的磺酸酯进行过滤和干燥。产量6.8％(76.5％)。1HNMR(δ，360MHz，丙酮D6/D2O)2.22(s，3H)，3.31(t，2H)，4.19(t，2H)，4.21(s，2H)和7.25(m，4H)。在247℃分解。实施例19N-(4-甲基苄基)氮丙啶同实施例2相似，用N-(4-甲基苄基)乙醇胺磺酸酯(6.8g，2.7mmol，溶于150ml蒸馏水中)和NaOH溶液(6.07g，溶于10ml水中)进行反应生成标题化合物，产率93％(3.8g)。1HNMR(δ，360MHz，CDCl3)1.25(t，2H)，1.79(t，2H)，2.30(s，3H)，3.33(s，2H)和7.18(m，4H)。实施例20N，N’，N”，N”’-四(4-甲基苄基)环烯N-(4-甲基苄基)氮丙啶(0.1g，0.7mmol)和2.5wt％PTSA在0.35ml乙醇中回流温度下反应6小时。所得标题化合物产率为40.3％，其它副产物包括环二聚物(4.8％)、环三聚物(0.2％)和环五聚物(8.5％)，以及其它更高级的低聚物和环低聚物的产率％为通过凝胶渗透色谱所得的产物的相对比例。实施例21在实施例3和20中，环低聚合作用程度的比较表4表示环低聚产物相对比例的变化为氮丙啶N上的取代基的函数。表4-环低聚产物的相对比例％(基于GPC光谱图的面积百分比)(1M，2.5wt％PTSA催化剂，回流6小时)权利要求1.一种制备式1的N-芳甲基氮丙啶的方法。(其中每个R1各自为H或芳基，Ar为苯基或取代苯基)，该方法包括纯化的N-芳甲基乙醇胺磺酸酯与碱反应。2.权利要求1的方法，其中所述的酯是N-苄基乙醇胺磺酸酯。3.权利要求1的方法，其中所述的酯为N-二苯甲基乙醇胺磺酸酯。4.权利要求1～3中任一项的方法，其中所述的碱为碱金属氢氧化物。5.权利要求1～4中任一项的方法，其中磺酸酯原料通过用乙醇溶解杂质然后过滤的方法进行纯化。6.权利要求1～5中任一项的方法，还包括在酸中和试剂的存在下进行N-芳甲基氮丙啶的蒸馏和蒸馏产物的贮存。7.一种制备环烯和环烯衍生物的方法，包括(i)N-芳甲基氮丙啶的环四聚合反应；(ii)所得的环烯衍生物中芳甲基的裂解；(iii)所得产物进行或不进行N-烷基化；以及(iv)该N-烷基化产物进行或不进行金属化。8.权利要求7的方法，其中所述的N-芳甲基氮丙啶是权利要求中所定义的式I化合物。9.权利要求7和8中任一项的方法，用对甲苯磺酸作为催化剂进行步骤(i)反应。10.权利要求7～9中任一项的方法，其中步骤(i)反应用N-芳甲基氮丙啶的混合物。11.权利7～10中任一项的方法，其中步骤(iii)氮烷基化是与式R2-Hal(其中Hal是卤原子；R2是芳基，或被羟基、烷氧基或芳基所取代的芳基，或者被酯保护的或未保护的螯合剂部分所取代的芳基，或者R2是一个包含一条插入N、S、O或P的C2-25亚烷基链的两亲芳烷基团)的烷基化试剂反应来进行的。12.权利要求7～11中任一项的方法，其中在步骤(iv)中，产物用顺磁性过渡金属或镧系金属离子进行金属化。13.权利要求7～12中任一项的方法，其中，步骤(i)环四聚合作用是通过把环四聚物从反应混合物中移走并使剩余的反应混合物重新达到平衡来促进。14.氮丙啶进行环四聚合反应的方法，该方法包括氮丙啶的低聚合反应；从反应混合物中分离出环四聚物；反应混和物酸处理后进行加热；然后从反应混合物中再分离出环四聚物。15.权利要求14的方法，其中所述的氮丙啶是N-芳甲基氮丙啶。16.氮丙啶进行低聚的方法，该方法包括至少部分质子化的氮丙啶进行环低聚反应和收集由此形成的环五聚物。17.权利要求16的方法，其中所述的质子化的氮丙啶为N-芳甲基氮丙啶。18.一种N-芳甲基乙醇胺磺酸酯，其中，N-芳甲基为N-(双芳甲基)或N-(三芳甲基)。19.权利要求18的酯，其中芳基为苯基或取代的苯基。20.一种结构式II的化合物。其中Ar和R1如权利要求1所定义，并且至少存在两种不同的ArCHR1部分。21.权利要求20的化合物，其中一个ArCHR1为苄基，三个为二苯甲基。22.权利要求20的化合物，其中三个ArCHR1为二苯甲基，另一个为苄基。全文摘要氮丙啶可以经过环低聚合反应生成聚氮杂环烷化合物,它们用来制备在诊断造影剂中使用的螯合剂。N－苄基－氮丙啶尤其有用,因为它能移通过环四聚合和去苄基生成螯合剂制备过程中的一个关键的中间体—环烯。本发明提供了一条非常好的制备结构式Ⅰ(其中每个R文档编号A61K49/00GK1181751SQ96193290公开日1998年5月13日申请日期1996年3月8日优先权日1995年3月10日发明者路易斯·梅瑟利,甘达拉·阿马拉辛格,杰雷·D·费尔曼,马莎·加里蒂,约翰·瓦拉达拉简,贾尼斯·瓦西勒夫斯基斯申请人:耐克麦德瑟鲁塔公司,衣阿华研究基金会大学