专利名称：经皮吸收类型妥洛特罗制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及对皮肤表面施药通过皮肤进入体内连续给予妥洛特罗的延效的经皮吸收类型的妥洛特罗制剂，以及它们的制备方法。更具体地说，本发明涉及将其应用到皮肤表面上能够延长血中妥洛特罗有效浓度一定时间的经皮吸收类型的妥洛特罗制剂，以及它们有用的制备方法。
背景技术：
妥洛特罗有选择地作用在交感神经的B2受体上，从而使支气管平滑肌松驰。因此，它已广泛地用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病，以减少由于呼吸道狭窄而引起的患者呼吸困苦。妥洛特罗通常经口服给药(例如应用片剂、干糖浆等)或经吸入给药(例如应用气雾剂)进入体内。但是这些给药方法涉及以下问题对婴儿等给药困难、出现副作用如由于血中药物浓度急剧升高而引起的心悸和震颤、药效持续时间短等。
为了解决上述问题，本申请人曾提出过含有妥洛特罗的膏药(见未经审查的日本专利公开号4-99720和其他资料)。当应用膏药剂型时药物经皮给药，这就使对婴儿等给药容易并能保证通过皮肤迅速地吸收。此外，药效持续时间能够延长并且副作用减小。
含有妥洛特罗的膏药具有上述优点。但是需要更长的药效持续时间。
本
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供优于妥洛特罗药效持续时间的经皮吸收类型的妥洛特罗制剂，并提供其有用的制备方法。
作为延效的经皮吸收的妥洛特罗，粘结剂中的妥洛特罗应该不是完全地溶解，最好仍为结晶形式。此外，妥洛特罗结晶颗粒大小与药效持续作用时间之间的关系尚未完全地明白。
本发明人注意到这方面，并且进行了深入细致的研究，结果发现了再次结晶的妥洛特罗颗粒大小与其药效持续作用时间之间关系具有最佳的范围，这导致完成了本发明。
因此，本发明提供了(1)含有载体和主要由合成橡胶组成的粘结层的经皮吸收类型妥洛特罗制剂，粘结层含有平均颗粒大小为2-20μm的妥洛特罗微晶。
(2)以上(1)所述经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中具有平均颗粒大小为2-20μm的妥洛特罗微晶可按下法得到将妥洛特罗和主要由合成橡胶组成的粘结层溶于最佳溶剂中并使得到的溶液再次结晶。
(3)以上(2)所述经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中再次结晶在10-30℃下进行。
(4)以上(1)-(3)中任何一项所述经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中妥洛特罗微晶的平均颗粒大小为5-20μm。
(5)制备经皮吸收类型妥洛特罗制剂的方法，该方法包括将主要由合成橡胶组成粘结剂和妥洛特罗均匀地溶解在最佳溶剂中，将该粘结剂溶液施于释放膜的表面上，干燥，得到粘结层，将该粘结层转移至载体上，并且使妥洛特罗于10-30℃再次结晶，形成含有均匀分散于其中的平均颗粒大小为2-20μm的妥洛特罗微晶的粘结层。
(6)按照以上(5)所述制备经皮吸收类型妥洛特罗制剂的方法，其中妥洛特罗微晶的平均颗粒大小为5-20μm。
附图简述
图1为试验实施例1的结果。
图2为试验实施例2的结果。
发明详述在本发明中，粘结层主要包括含有合成橡胶作为主要成分的粘结剂以及妥洛特罗。为了调节粘结力，可以含有低分子量的聚合物、热塑树脂等。
用于本发明的合成橡胶可以是聚异丁烯、聚异丙烯、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)及它们的混合物。
用于调节粘结力加入的低分子量聚合物可以是聚丁烯、丙烯酸粘结剂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(EVA)等。当妥洛特罗在所述粘结剂内扩散和移动时，将作为合适扩散障碍剂的热塑树脂加到主要由合成橡胶组成的粘结剂中。这又使妥洛特罗对皮肤表面得以进行延缓和有效的释放，结果使妥洛特罗长时间经皮被身体吸收，从而最终延长了药效持续作用时间。因此使有效的血液浓度(即良好的药效持续作用时间)得以保持，从而减少了给药次数(每单元时间应用膏药的数目)，这反过来又减少了对皮肤的刺激。所述热塑树脂是例如在常温下为结晶状态，并且软化点为50-250℃，优选50-150℃。其具体的实例包括天然树脂如松香及其衍生物、萜烯树脂、萜烯·酚树脂等，合成类树脂如石油树脂、烷基·酚树脂、二甲苯树脂等。可以将一种或多种上述树脂按不多于50％(按重量计)，优选5-40％(按重量计)的比例加到合成橡胶成分中。
不同于传统的膏药，在本发明中不需要加作为溶解或释放药物载体的矿物油到粘结层中。这是因为在矿物油中药物和矿物油或杂质之间相互反应随着时间的推移可以降低含在所述制剂中药物的稳定性。当液体矿物油用作为药物的载体时，药物从粘结剂中的释放可能会变得非常快，这样会产生以下问题由于血液中药物浓度突然增加而引起副作用，或者使药效长的持续时间(这是膏药剂的优点)丧失。
粘结层的厚度要求为20-100μm，优选20-50μm，这样可使它长时间粘附在皮肤表面。
在本发明中，含在上述粘结层中的妥洛特罗是显示药效的药物。它部分地溶解在粘结层中，部分地以结晶形式存在。溶解在粘结层中妥洛特罗的浓度直接地影响经皮吸收的速率，并且由于通过皮肤被吸收而使该速率降低。由于在应用的粘结剂中超过饱和溶解度的过量的妥洛特罗以结晶状态分散在粘结剂中，因此在粘结剂中含有的妥洛特罗的量可按照应用的粘结剂适当地确定。另一方面，当膏药被应用时，结晶状态的妥洛特罗溶解，并且溶解的妥洛特罗经皮肤吸收，从而补充供应妥洛特罗给粘结剂，它被溶解并经皮肤吸收而减少。结果高含量经皮吸收的妥洛特罗可以维持一长时间，从而保持有效的血液浓度-延续时间。
由此可见，由于应用具有特定的平均颗粒大小的妥洛特罗微晶，因此本发明可以达到药效良好持续作用的目的。
在本发明中，结晶状妥洛特罗包括具有平均颗粒大小为2-20μm，优选5-20μm的微晶。
颗粒小于2μm的微晶与具有较大颗粒的微晶相比，当它们以同样的量包含在一制剂中时，颗粒小于2μm的微晶具有较大的总的表面积。较大的表面积增加了该药物在粘结层中的溶出率，结果提高了早期阶段药物释放，由于同时伴随血液中浓度的急剧增加，因此可能引起副作用，并且不能充分地保持药效。
当颗粒大小超过20μm时，其作用通常被认为与小于2μm颗粒的作用相反。在所述情况下，较大的颗粒导致与皮肤接触的粘结层的表面上许多结晶暴露。结果暴露出的药物颗粒没有分散在粘结剂中而是溶解在应用部位存在的水中，并且直接地在皮肤表面释放，结果导致早期阶段增加了药物释放。这样，由于伴随血液中浓度的急剧增加而引起副作用，或导致药效不充分的持续作用时间。
在本发明中，微晶的形状可根据粘结剂的种类、妥洛特罗含量等而变化，可以是颗粒、球形、正方形、片状体、絮片体、柱状体、棒条体、针状体、纤维状体等。所述结晶最好为均匀的分散体而不是聚集体。
本发明中的微晶颗粒大小可以用显微镜按费雷特直径测量法进行测定。费雷特直径测量法通常是已知的，并且在例如Handbook of Powderengineering(由Society of Powder engineering编辑)pp.1-2，NikkanKogyo Shinbunsha,1986一书中有叙述。
本发明中的妥洛特罗微晶可以按下法制得将主要由合成橡胶组成的粘结剂和妥洛特罗溶于良好的溶剂中，然后使得到的溶液再次结晶。
更具体地说，本发明包括下述步骤。即，将上述粘结剂和妥洛特罗均匀地溶解在一种或多种良好的溶剂中，得到粘结剂溶液，并且应用该溶液形成膜。结果以大于饱和溶解度含在上述粘结剂中的药物在所述粘结剂中以结晶析出。以再次结晶法得到的微晶几乎具有同样的大小并且可以再次被溶解。
优选的良好溶剂包括非极性溶剂如己烷、甲苯、环己烷和庚烷。
再次结晶的温度通常为10-30℃，优选20-30℃。当再次结晶的温度低于10℃时，结晶颗粒小于2μm，而当温度高于30℃时，结晶颗粒超过20μm。
在本发明中，粘结剂在其上面叠片组成的载体没有特殊的限制，只要在该载体的表面上能形成含有妥洛特罗和其载体的粘结层并且皮肤感到舒适即可。一般来讲，最好应用一种，基本上可渗透妥洛特罗的，尤其是一种具有柔性的载体，所述柔性是指该载体能跟随皮肤弯曲和移动到一定的程度，并且当它被粘结到皮肤表面时不会引起明显的不舒适。它的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(醋酸乙烯酯)、乙烯/醋酯乙烯酯共聚物、聚(氯乙烯)、聚氨基甲酸乙酯等的塑料薄膜，铝、锡等的金属箔、由非织布、布、纸等制得的单层薄膜，或它们的薄片状薄膜。所述载体的厚度通常为5～500μm，优选5～200μm。最好将粘结层被叠片的载体的表面进行电晕放电处理、等离子处理、氧化处理，以改善粘结层的粘着性和固着效果。
本发明制剂可以按例如下述方法制得。将含有合成橡胶作为主要成分的粘结剂与妥洛特罗均匀地溶解在良好溶剂中，将该粘结剂溶液加到释放膜的表面上，并干燥，得到粘结层。使该粘结层在载体上叠层并于10～30℃再次结晶，以便使平均颗粒大小为2～20μm的妥洛特罗微晶可以均匀地分散在粘结层中。以上述方式，可以制得本发明制剂。
释放膜的例子有纸和塑料膜。释放膜最好通过涂覆硅氧烷树脂、碳氟树脂等而除去。
本发明经皮吸收类型妥洛特罗制剂通过施于皮肤给药。通常给予含妥洛特罗0.5-2mg/张膏药制剂，每天一次给药。
实施例在下述实施例和比较实施例中，“份”意指按重量计的份。实施例1将高分子量聚异丁烯(28.5份，粘均分子量990000，VISTANEXMML-80，由Exxon Chemical制备)、低分子量聚异丁烯(43份，粘均分子量60000,HIMOL 6H，由NIPPON PETROCHEMICALS CO.，LTD制备)、聚丁烯(8.5份，粘均分子量1260，HV-300，由NIPPONPETROCHEMICALS CO.,LTD制备)和脂环族石油树脂(20份，软化点100℃，Arkon P-100，由ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD制备)溶于己烷中，得到聚异丁烯粘结剂溶液(固体含量25％)。加入妥洛特罗，以便使粘结层(膏药层)中妥洛特罗含量为10％，混合并充分地搅拌。然后将其涂覆在释放膜(释放衬垫)上，以便使其干燥之后厚度变为20μm，干燥，得粘结层。然后将粘结层转移到作为载体的层状膜的聚酯膜边缘，载体是由聚酯膜(厚度为6μm)和聚酯非织布(20g/m2)制成，使其于25℃熟化7天，得到本发明经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为10μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
比较实施例1
除了在5℃熟化7天之外，其余按实施例1同样方式制备经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为1μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
比较实施例2除了在40℃熟化7天之外，其余按实施例1同样方式制备经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为30μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
实施例2将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(33.3份，CariflexTR1107，由Shell Chemicals制备)、聚丁烯(HV-300,25份)和脂环族石油树脂(41.7份，软化点100℃，Arkon P-100)溶于甲苯中，得到一溶液(固体含量25％)。加入妥洛特罗，以便使在粘结层(膏药层)中妥洛特罗含量为10％，混合并充分地搅拌。然后将其涂覆在释放膜(释放衬垫)上，以便使其干燥之后厚度变为20μm，干燥，得粘结层。然后将粘结层转移到作为载体的层状膜的聚酯膜边缘，载体是由聚酯膜(厚度为6μm)和聚酯非织布(20g/m2)制成，使其于10℃熟化7天，得到本发明经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为5μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
实施例3将苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物(50份，Solprene 411，由AsahiChemical Industry Co.Ltd.制备)和脂环族石油树脂(50份，软化点105℃，ESCOREZ 5300，由Exxon Chemical制备)溶于甲苯中，得到一固体含量为25％的溶液。加入妥洛特罗，以便使在粘结层(膏药层)中妥洛特罗含量为20％，混合并充分地搅拌。然后将其涂覆在释放膜(释放衬垫)上，以便使其干燥后厚度变为40μm，干燥，得粘结层。然后将粘结层转移到作为载体的聚酯薄膜(厚度为12μm)上，并于30℃熟化7天，得到本发明经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为15μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
实施例4将异戊二烯橡胶(60份，Kuraprene IR-10，由KURARAYCO.LTD.制备)和氢化的松香衍生物树脂(40份，软化点97℃，PentalynH，由HERCULES INCORPORATED制备)溶于甲苯中，得到一固体含量为25％的溶液。加入妥洛特罗，以便使在粘结层(膏药层)中妥洛特罗含量为10％，混合并充分地搅拌。然后将其涂覆在释放膜(释放衬垫)上，以便使其干燥后厚度变为20μm，干燥，得粘结层。然后将粘结层转移到作为载体的聚酯薄膜(厚度为12μm)上，并于25℃熟化7天，得到本发明经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为10μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。熟化7天，使析出的妥洛特罗结晶的量平稳，从而由所述制剂中释放的妥洛特罗几乎可以稳定。
实施例5除了在30℃熟化7天之外，其余按实施例1同样方式制得经皮吸收类型制剂。在得到的经皮吸收类型制剂中，具有平均颗粒大小约为20μm的妥洛特罗结晶均匀地分散在粘结层中。
试验实施例1(试验方法)就实施例和比较实施例中经皮吸收类型制剂而论，某一制剂中的药物释放能力可按照日本药典一般试验方法，溶出度试验方法2(JapanPharmacopoeia,General Test,Dissolution Test Method 2)进行测定。实验操作条件如下溶出度测定仪(NTR-VS6,TOYAMA SANGYO CO.LTD)取样面积10cm2蒸馏水32℃，500ml搅拌浆的转速50r.p.m.
吸光度的测定211nm(SHIMADZU CORPORATION UV-160A)(试验结果)试验结果见图1。含有颗粒小于2μm的妥洛特罗制剂(比较实施例1)和含有颗粒大于20μm的妥洛特罗制剂(比较实施例2)在早期阶段具有高的释放能力，在实际应用中由于血液中浓度的急剧增高，产生令人担心的副作用。
试验实施例2(试验方法)将实施例1和比较实施例1中得到的经皮吸收类型制剂应用于预先剃去兔背部毛的区域，施药之后测定妥洛特罗的血液浓度分布。该试验方法的详情如下取样面积50cm2施药位置预先剃去兔背部毛的区域施药时间24小时血液浓度测定方法气相色谱法(HP-5890)(试验结果)试验结果见图2。
试验实施例1(比较实施例1)中，在早期阶段具有高的释放能力的制剂在早期阶段也显示出在兔中血液浓度急剧的增加。相反，本发明制剂(实施例1)显示出延缓的良好的血液浓度分布。
本发明的效果本发明制剂在妥洛特罗的药效持续作用方面是优良的，因为当溶解在粘结层中的妥洛特罗经皮吸收并且减少时，经重新结晶得到的妥洛特罗微晶陆续地重新溶解在粘结层中并经皮吸收。结果该制剂应用的次数可以减少，对皮肤的刺激也可以减轻。
此外，本发明的制备方法能够有效的生产上述制剂。
权利要求
1．含有载体和叠片状粘结层的经皮吸收类型妥洛特罗制剂，所述粘结层其主要由含有平均颗粒大小为2～20μm的妥洛特罗微晶的合成橡胶组成。
2．权利要求1所述经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中具有平均颗粒大小为2～20μm的妥洛特罗微晶可通过下法得到将妥洛特罗和主要由合成橡胶组成的粘结剂溶解在良好的溶剂中，并使得到的溶液再次结晶。
3．权利要求2所述经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中再次结晶是在1-30℃进行。
4．权利要求1-3中任何一项所述的经皮吸收类型妥洛特罗制剂，其中妥洛特罗微晶的平均颗粒大小为5～20μm。
5．制备经皮吸收类型妥洛特罗制剂的方法，该方法包括下述步骤(1)将主要由合成橡胶组成的粘结剂和妥洛特罗均匀地溶解在良好的溶剂中，(2)将得到的粘结剂溶液施于释放膜的表面并干燥，形成粘结层，(3)将粘结层转移到载体上，(4)于10-30℃再次结晶，形成含有均匀地分散在其中的平均颗粒大小为2-20μm的妥洛特罗微晶的粘结层。
6．权利要求5所述制备经皮吸收类型妥洛特罗制剂的方法，其中妥洛特罗微晶的平均颗粒大小为5-20μm。
全文摘要
本发明涉及经皮吸收类型妥洛特罗制剂,该制剂含有载体和由在叠片层上含有平均颗粒大小为2—20μm的妥洛特罗微晶的主要由合成橡胶组成的粘结层。具体地说,经皮吸收类型妥洛特罗制剂可按下法得到:将妥洛特罗和主要由合成橡胶组成的粘结剂溶解在良好的溶剂中,并使得到的溶液再次结晶。此外,本发明还涉及制备经皮吸收类型妥洛特罗制剂的方法,该方法包括将主要由合成橡胶组成的粘结剂和妥洛特罗溶解在良好的溶剂中,将得到的粘结剂溶液施于释放膜的表面,干燥,得到粘结层,将粘结层转移到载体上,并于10—30℃再次结晶,形成均匀地分散在其中的含有平均颗粒大小为2—20μm妥洛特罗微晶的粘结层。本发明的经皮吸收类型妥洛特罗制剂在妥洛特罗的药效持续作用方面是优良的。本发明的制备方法能够有效的生产上述制剂。
文档编号A61K31/137GK1204260SQ96198929
公开日1999年1月6日 申请日期1996年8月28日 优先权日1995年10月17日
发明者中川武明, 仲野善久, 大三郎 申请人:日东电工株式会社, 北陆制药株式会社