专利名称：8,9－脱氢雌酮作为对催乳激素水平没有影响的雌激素的用途的制作方法
具有高纯度和低毒性的天然存在的雌激素组合物如PREMARIN(共轭马雌激素)已成为缓解绝经综合症、雌激素缺乏的妇女以及其它与激素相关的紊乱引起的骨质疏松/骨质减少的优选治疗方法。一般地已鉴定天然存在的雌激素组合物中的雌激素成分为雌酮、马烯雌酮、马萘雌酮、17-β-雌二醇、二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(US专利2834712)。
伴随雌激素给药，可以观察到催乳激素水平升高。催乳激素主要负责在泌乳期产生乳汁，但在人体中也具有广泛作用。这种激素的过量分泌导致妇女闭经和乳溢及导致用雌激素治疗的男性乳溢。此外，催乳激素升高与受孕困难和月经功能失常有关。
8，9-脱氢雌酮为公知化合物，它用作通过9，11-不饱和异构化合成雌酮的中间体(US专利3394153)，也是生产该激素3-环戊氧基-17-乙炔基衍生物的中间体(US专利3649621)。而且，已知8，9-脱氢雌酮具有雌激素的活性，可以降低血脂水平(US专利3391169)。US专利5210081和5288717公开8，9-脱氢雌酮的碱金属盐、8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯及其碱金属盐以及它们在雌激素替代治疗、动脉粥样硬化和老年骨质疏松症中的用途。
本发明提供为需要雌激素的哺乳动物提供雌激素治疗和补充雌激素的方法，其中，伴随所述补充雌激素，催乳激素水平的升高对所述哺乳动物是不合乎需要的，所述方法包括给与所述哺乳动物有效剂量的8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐。
更准确地说，给与8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐在不育症治疗中是很有用的，其中，当给与雌激素物质时，引起催乳激素水平升高是不合乎需要的，因为催乳激素水平提高使受孕更加困难。例如，可以使用8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐以使接受胚胎捐献(经体外受精和胚胎移殖)的妇女在植入前阶段子宫内膜作好准备。这些妇女通常无卵巢功能或者卵巢功能受到人工抑制，在所述人造周期中，她们常需要接受几周的雌激素治疗。在这种情况下，从周期第一天至周期结束将给与8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，以便引起生育子宫内膜变化，然后加入黄体酮后维持黄体变化，卵母细胞的转移发生在大约周期中间。
在不育症治疗中，8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐的第二种用途是用于治疗子宫颈粘液排斥。在此用途中，通过雌激素治疗的有益作用，使得子宫颈粘液更适于精子穿入。雌激素使子宫颈粘液变稀，pH略有提高。雌激素的治疗引起子宫颈粘液床面积增加，使穿入精子生存。然而，与一般雌激素给药有关的催乳激素水平增高，会引起伴随的月经和其它变化，那样会否定雌激素给药的有益作用。由于给与8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐不会引起催乳激素水平升高，所以此种治疗不会导致由于催乳激素水平升高所伴随的有害作用。当以此种用途给药时，一般应在正常个体排卵期前几天给予8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐。
给与8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐也用于治疗闭经和其它排卵疾病和常伴随血内促性腺激素过多的骨质减少症。血内促性腺激素过多可能是由于垂体小催乳激素瘤存在引起的或者自发的。与绝经妇女中观察到的雌二醇水平相当，在闭经、血内促性腺激素过多的妇女中，经常引起平均雌二醇水平处于绝对或相对雌激素缺乏状态。在其他妇女中，同催乳激素水平升高一起，雌二醇在早卵泡期的水平与闭经有关。这些妇女缺少一般在所述周期的卵泡中期、排卵期和黄体周期观察到的血液中雌二醇水平升高。由于这些妇女缺乏雌激素，所以她们经常会进一步发展成为骨质减少(Klibanski，A.，MGHNeuroendocrine Clinical Center Bulletin，Issue 2(1994)；obtained fromhttp//neurosurgery.mgh.harvard.edu/e-f-941.htm)。据认为血液中催乳激素增高可能是引起血内促性腺激素过多的年轻妇女骨质减少的原因。
而且，8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐可用于治疗患有或易发血内促性腺激素过多病人或者以雌激素作为口服避孕药的乳溢病人，就替代激素治疗而言，给与雌激素有益于高个女青少年、男-女异性转化欲者和其它疾病症状，但是催乳激素的升高是不合乎需要的。
对需要雌激素治疗的男性也可使用8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐而不引起乳溢。
药学上可接受的8，9-脱氢雌酮3-硫酸酯的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐或者每个烷基上有1-6个碳原子的二烷基铵盐，但并不仅限于此。
US专利5210081和5288717公开8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯钠盐的雌激素样活性，具处结合到本发明中作为参考。
8，9-脱氢雌酮和其3-硫酸酯的药学上可接受的盐对催乳激素水平无影响，可用下述标准药学体内实验确证。将卵巢切除(OVX)的体重为150-200克雌性Sprague-Dawley大鼠维持昼夜之比为12小时12小时的周期并随意提供食物和水。在动物卵巢切除后进行2-3周治疗。将动物分为治疗组，并接受8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯钠盐(20或100μg溶在蒸馏水中)，雌激素硫酸钠盐(20或100μg溶在蒸馏水中)，或蒸馏水溶媒(对照组)，皮下注射三日，每日一次，然后处死前8小时再注射一次。在第四天将动物安乐致死并用放射免疫测定法测定催乳激素水平。
下表总结得到的结果。
对催乳激素水平的作用组别 催乳激素水平(纳克/毫升)对照组 14.29±3.20雌酮硫酸盐-20微克 48.47±7.04雌酮硫酸盐-100微克 244.87±70.018，9-脱氢雌酮硫酸盐-20微克 9.47±1.968，9-脱氢雌酮硫酸盐-100微克6.77±2.97这些结果表明，雌酮硫酸盐作为典型的雌激素，当分别以20微克和100微克量给药时，可使催乳激素水平显著提高3倍和17倍，而8，9-脱氢雌酮-3-硫酸酯钠盐在以上两种剂量中任何一种剂量都对催乳激素水平无影响，表明8，9-脱氢雌酮不像其它雌激素一样，它对催乳激素水平无影响。
基于此结果，8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐在提供雌激素治疗或补充时很有用，而伴随上述雌激素的补充，催乳激素水平的升高是不合乎需要的。
8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐可以以单纯形式配制给药或与药用载体一起配制给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质及选定的给药途径和标准药理实验来决定。所述药用载体可以是固体或液体。
固体载体可以包含一种或多种物质，它们也可以充当矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、gldants、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可以是胶囊材料。若为粉末，在含有被细分的活性成分的混合物中，载体是一种被细分的固体。作为片剂，活性成分与适当比例的具有必需的可压缩性质的载体混合，压制成所需形状和大小的片剂。优选所述粉末和片剂含有多至99％的活性成分。适合的固体载体包含例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石腊和离子交换树脂。
液体载体用在制备溶液剂、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂和加压组合物中。所述活性成分可以溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，如水、有机溶剂、二者混合物或药学上可接受的油或脂肪中。所述液体载体可以含有其它适合的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。供口服和胃肠外给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、乙醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)和它们的衍生物lethicins和油(如分级的椰子油和花生油)。就胃肠外给药而言，其载体也可以是油性酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙基酯。无菌液体载体用在胃肠外给药的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物中的液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的喷雾剂。
作为灭菌溶液或悬浮液的液体药用组合物，可以肌内、腹膜内或皮下注射给药。灭菌溶液也可以静脉给药。8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐可以以液体或固体组合物形式口服给药。8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐也可以皮下植入给物。
8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐可以以常规栓剂形式直肠给药。就鼻内或支气管吸入或者吹入给药而言，可将本发明的抗氧化剂配入水溶液或部分含水溶液中，作为气溶胶形式使用。本发明化合物也可以通过使用含有活性化合物和对活性化合物呈惰性的载体的透皮贴透皮给药，该透皮贴对皮肤无毒性，并且使药剂通过皮肤释放进入血液，以便全身吸收。所述载体可以采用任何一种形式如乳膏、软膏、糊剂、凝胶和密闭装置。所述乳膏和软膏可以是油包水或水包油型的粘性液体或半固体乳剂。含有可吸收粉末的糊剂也是适宜的，上述粉末分散在含有活性成分的石油醚或亲水性石油醚中。可以使用各种密闭装置，以便将活性成分释放入血液中，如覆盖在含有或不含载体，包含活性成分的贮器(reservoir)上或含有活性成分的容器(matrix)上的半透膜。文献中报道其它密闭装置。
而且，通过配制含有0.1-5％、优选2％活性化合物的药学上可接受载体，以溶液剂、乳膏或洗剂形式使用8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，它可以用于真菌感染部位。
所用剂量随使用的具体组合物、给药途径、症状严重程度和治疗的对象而变化。根据标准药理学实验过程所得结果，设计的有效化合物的日剂量为0.02微克/公斤-500微克/公斤。治疗一般从低于化合物的最适剂量的小剂量开始。此后，增加剂量直至达到在此情况下的最适效果。口服、胃肠外给药、鼻腔或支气管给药的准确剂量，将由治疗的医生根据对治疗个体的经验而定。优选的所述药用组合物为单位剂量形式如片剂或胶囊。在此情况下，可将所用组合物进一步分为含有适量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以为包装的组合物，如包装的粉末、小瓶、安瓿、预充满的注射器或含有液体的小袋。所述单位剂量形式可以为例如一粒胶囊或一片药本身，或可以是含有适当数目以包装形式的任何组合物。
权利要求
1. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于雌激素疗法或补充的药物方面的用途。
2. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于治疗哺乳动物不育症的雌激素疗法中的药物方面的用途。
3. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于治疗血内促性腺激素过多的哺乳动物的排卵障碍的药物方面的用途。
4.根据权利要求3的用途，其中所述排卵障碍是闭经。
5. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于治疗血内促性腺激素过多的哺乳动物的骨质减少的药物方面的用途。
6. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于易发血内促性腺激素过多的哺乳动物的雌激素疗法或补充的药物方面的用途。
7. 8，9-脱氢雌酮或其3-硫酸酯的药学上可接受的盐，在制备用于乳溢的哺乳动物的雌激素疗法或补充的药物方面的用途。
全文摘要
本发明提供为需要雌激素的哺乳动物给予雌激素治疗或补充雌激素的方法,其中,在所述哺乳动物中伴随这种雌激素的补充,引起催乳激素水平的升高是不合乎需要的,该法包括给与所述哺乳动物有效量的8,9－脱氢雌酮或其3－硫酸酯的药学上可接受的盐。
文档编号A61K31/56GK1178672SQ9711861
公开日1998年4月15日 申请日期1997年9月15日 优先权日1997年9月15日
发明者A·内格罗－维拉, M·J·加斯特 申请人:美国家用产品公司