专利名称：β－咔啉化合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及式(I)和(II)的化合物以及含选择性地结合抑生长素受体亚型的上述化合物的组合物，本发明还涉及上述化合物用于治疗通过抑生长素受体亚型来调节的医学疾病的应用。已经证实抑生长素(生长激素释放抑制因子，SRIF)，即最初从牛视丘下部[Brazeau，P.等，《科学》(Science)179，77-79，1973]分离出的一种十四肽激素，其对各种激素具有广泛的调节作用，例如生长激素、催乳激素、胰高血糖素、胰岛素、促胃酸激素[Bloom，S.R.和Poldack，J.M.，《英国医学杂志》(Brit.Med.J.)295，288-289，1987]。另外，已经弄清了在人的转移性前列腺癌[Parmar，H.等，《临床转移瘤实验》(Clin.Exp.Metastasis)10，3-11，1992]和一些其它神经内分泌肿瘤[Anthony，L.等，《肿瘤学报》(Acta Oncol)，32，217-223，1993]中抑生长素类似物的抗增殖特性[Reichlin，S.，《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)309，1495-1501，1983]。通过氨基肽酶和羧基肽酶的抑生长素的代谢可产生短的作用期。
抑生长素的作用是通过膜结合受体而调节的。其生物功能的异种性使得人们去研究确定抑生长素受体上的肽类似物的结构-活性关系，结果发现了五种受体亚型(Yamada等，《美国国家科学委员会会刊》[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)89，251-255，1992；Raynor，K.等，《分子药理学》(Mol.Pharmacol)44，385-392，1993]。这些受体的功能作用在进一步研究中。与抑生长素亚型的不同型的结合与下列情况和/或疾病的治疗有关。2和5型的激活与生长激素抑制有关、尤其是与GH分泌性腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌性腺瘤有关。2型而不是5型的激活与治疗催乳激素分泌性腺瘤相关。与抑生长素亚型激活相关的其它适应征是再狭窄、胰岛素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制且尤其是消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰管皮肤瘘、过敏性大肠综合症、倾倒综合症、水样腹泻综合症、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤；诸如肝细胞瘤的癌症的治疗；血管生成的抑制、诸如关节炎的炎性疾病的治疗；慢性同种移植排斥；血管成形术；预防移植脉管出血或胃肠出血。抑生长素兴奋剂也可用于减轻患者的体重。
在药物研究中，关键之处是通过研制高效能的可选择性药物分子而使副作用最小。对非肽结构的近期研究工作[Hirschmann，R.等，《美国医学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)115，12550-12568，1993；Papageorgiou，C.和Borer，X.，Bioorg.Med.Chem.Lett.6，267-272，1996]已经描述了具有低抑生长素受体亲和力的化合物。
而且，式I和II化合物是钠通道阻断剂，因此，它具有有用的药理学特性，尤其是用于减轻神经病疼痛。可以将神经病疼痛认为是与周围或中枢神经系统的损伤或永久性改变相关的疼痛。神经病疼痛的临床表现包括烧灼感或电击感、身体变形、异常性疼痛和痛觉过敏。
有报道钠通道阻断剂可有效地治疗各种疾病。它们尤其可用作局部麻醉剂和用于治疗心律失常。多年来还有报道钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括神经病疼痛，参见如Tanelian等，《疼痛论坛》(Pain Forum.)，4(2)，75-80，(1995)。有证据认为钠通道阻断剂可选择性地抑制受损神经的异位神经发热(firing)，正是通过这种机制，它们被认为可用于减轻疼痛。但是，对众所周知的钠通道阻断剂例如酰胺咪嗪、苯妥英、利多卡因、脉律定(mexiletine)等所进行的研究表明这些阻断剂在中等剂量水平时对神经病疼痛的治疗不是十分有效，而且在这些中等剂量水平时甚至会出现一定范围的不必要的副作用，例如眩晕、恶心、嗜睡、震颤、缩简言语等。前期临床试验证实了钠通道阻断剂可选择性地抑制受损的周围和中枢神经的异常异位神经发热(firing)，正是通过这种机制，它们认为被可用于减轻疼痛。与这些假设相一致，已证实钠通道在周围神经的轴突损伤部位堆积[Devor等，《神经科学杂志》(J.Neurosci)1993，132，1976-1992]。因此，带有受损神经的钠通道的表达或分布的水平的改变主要影响与此类型损伤相关的疼痛的病理生理。用钠通道调节剂(如抗惊厥药、局部麻醉剂)治疗神经成形术疼痛的相对成功支持了此观点。但是，疼痛减轻常常伴有许多副作用和/或功效的限制，该限制对这些药物具有局限的耐受性。可见仍需要一种有效治疗神经病疼痛而副作用很小的口服活性剂。
本发明另一方面涉及式I和II化合物用于治疗对钠通道阻断剂治疗有效的哺乳动物的神经病疼痛性疾病的应用，上述疾病包括外周神经病，例如三叉神经痛、治疗后疼痛、神经根病和继发于转移性渗透的神经病、痛性肥胖症和烧伤痛；和继发于中风、丘脑损伤和多发性硬化的中枢疼痛性疾病，其是通过给予哺乳动物治疗有效量的式I和II化合物。
因此，本发明化合物适于治疗涉及谷氨酸盐释放的病原学的任何病变、紊乱或临床疾病，包括精神病学疾病(例如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、恐慌发作、注意力缺乏和识别性疾病、离群症)、激素疾病(过量的GH，例如，在治疗糖尿病、血管病和肢端肥大症，或LH分泌，例如衰竭性肥大、绝经后综合症、紧张性皮质酮分泌)、代谢导致的大脑损伤(低血糖、非酮病血甘氨酸过多(甘氨酸脑病)、亚硫酸氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝脑病变)、呕吐、痉挛、耳鸣、疼痛(如癌性疼痛、关节炎)以及药物(乙醇、鸦片制剂、包括具有鸦片样作用的合成剂如度冷丁、美沙酮等、可卡因、安非他明、巴比妥酸盐和其它镇静药、苯并二氮类)滥用和停药。
而且，本发明化合物适用于治疗包括神经元损伤在内的任何病变，例如神经变性疾病，如阿尔茨海默病、亨廷顿病或帕金森病、病毒(包括HIV)-诱导的神经变性、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、核上麻痹、橄榄体-脑桥小脑萎缩(OPCA)和周围性、外源性神经毒素的作用。
发明概要一方面，本发明涉及一种式(I)化合物， 上述式(I)化合物的外消旋-非对映的混合物和光学异构体，其药学上可接受的盐或前体药物或上述前体药物的药学上可接受的盐，其中-------代表任意键；X为N或N-R4，当同时具有两个任意键时，X为N；当没有任意键时，X为N-R1；R1为H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是选自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、异噁唑基、吲哚基、 和 的选择性取代的部分；R2为(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者选择性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者选自咪唑基、吡啶基和吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的选择性取代的部分；R3为H；R4为H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y为O或S；X2为-(CH2)m-Y1-X3；X3为H或者选自(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的选择性取代的部分；R5为(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)环烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)链烯基或者选自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的选择性取代的部分；Y1为O、S、NH或一种键；R6为H或SO2-苯基；R7为H、用烷氧基或二烷基氨基选择性取代的烷基；其中选择性取代的部分或者选择性取代的苯基是指可被一个或多个取代基选择性取代，它们各自分别选自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出现的X1彼此独立地选自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)环烷基；每次出现的m彼此独立地是0或1-6的整数；和每次出现的n彼此独立地是1-5的整数。
优选的式(I)化合物是其中X为NH；R1为H；R2为-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定义中的m为1、2或3；Z3为咪唑基、吡啶基、吗啉或N，N-二-乙基氨基；R5为丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-t-Bu-苯基、间-OMe-苯基、邻-OMe-苯基、对-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、环己基、间-Br-苯基、对-S-Me-苯基、对-N，N-二甲基氨基-苯基、间-甲基-苯基或 R6为H；和R7为H。
式(I)化合物的另一个优选是其中X为NH；R1为H；R2为苯基；R5为丙基、正丁基、正戊基、正庚基、异丁基、新戊基、环丙基、环己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-t-Bu-苯基、邻-OMe-苯基、间-OMe-苯基、对-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、对-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、邻-硝基-苯基、对-硝基-苯基、对-OCF3-苯基、邻-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、邻-F-苯基、邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、对-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、环己基、对-(Me-CO-NH-)-苯基、对-t-Bu-苯基、对-OH-苯基、对-(-S-Me)-苯基、对(-S-t-Bu)-苯基、对-N，N-二甲基氨基-苯基、间-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、对-苯基-苯基、 或 R6为H；和R7为H。
式(I)化合物还有一个优选是其中X为NH；R1为H；R2为对-OMe-苯基或对-硝基-苯基；R5为正丁基、正戊基、正己基、异丁基、环己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、间-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-硝基-苯基、对-t-Bu-苯基、对-硫代甲基-苯基、间-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、对-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、对-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6为H；和R7为H。
另一方面，本发明涉及一种式(II)化合物， 上述式(II)化合物的外消旋-非对映的混合物和光学异构体，其药学上可接受的盐或前体药物或上述前体药物的药学上可接受的盐，其中-------代表任意键；J1为N-R6或S；J2为N-R1、O或S；X为N或N-R4，当同时具有两个任意键时，X为N；当没有任意键时，X为N-R4；R1为H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是选自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、异噁唑基、吲哚基、 和 的选择性取代的部分；R2为(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者选择性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者选自苯基、咪唑基、吡啶基和吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的选择性取代的部分；R3为H、(C1-C6)烷基或选择性取代的苯基；R1为H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y为O或S；X2为H或-(CH2)m-Y1-X2；
X3为H或者选自(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的选择性取代的部分；R5和R8分别独立地为选自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)链烯基和选自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的选择性取代的部分，条件是R5和R8不同时为H；或者R5和R8以C原子连在一起、它们相连形成 螺(C4-C12)环烷基、 或 Y1为O、S、NH或一种键；A为一种键、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B为一种键或-(CH2)q-，其中q为1-6的整数；J3为H，(C1-C6)烷基，选择性取代的苯基、选择性取代的杂芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分别独立地选自(C1-C6)烷基、选择性取代的苯基，或者R9和R10都带有氮、它们结合形成一个包括R9和R10所附着的氮原子的5-8节环，其中一个环的原子数可以任选是氧原子或NR11，NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或选择性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分别独立地是H、(C1-C6)烷基或选择性取代的苯基-(C0-C6)烷基；R6为H或SO2-苯基；R7为H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中选择性取代的部分或者选择性取代的苯基是指被一个或多个取代基选择性取代，它们各自分别选自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出现的X1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)环烷基；每次出现的m分别独立地是0或1-6的整数；和每次出现的n分别独立地是1-5的整数。
式(II)化合物的优选化合物组是那些具有式(IIa)的化合物 其中R3为氢或甲基；R4为H或甲基；R5为H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；
R8为乙基、丁基、戊基、己基或环己基；或者R5和R8以C连在一起、它们结合形成螺环己基、螺环庚基、螺金刚烷基、 或 ；其中A为一种键或-C(O)O-；B为一种键、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3为H或苯基；和R7为H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
式(IIa)化合物的更优选的化合物组是那些化合物，其中R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型、或为其盐酸盐；R3为甲基，R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型、或为其盐酸盐；R3和R4各自为H，R7为6-O-CH2-苯基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型，或为其盐酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3和R7各自为H，R4为甲基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正戊基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正己基，咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为H，R8为S构型中的己基且咪唑基呈R构型，或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型、或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈S构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为乙基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正戊基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为甲基，R8为环己基且咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲氧基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-羟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物，或其盐酸盐；R3和R4各自为H，R7为8-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正戊基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氯基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物。
式(IIa)化合物更好的优选是选自下组的那些化合物R3、R4和R7各自为H，R5为H，R8为S构型中的己基且咪唑基呈R构型，或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型，或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈S构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为乙基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正戊基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为甲基，R8为环己基且咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲氧基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-羟基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氟基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物或其盐酸盐；
R3和R4各自为H，R7为8-甲基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正戊基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；和R3和R4各自为H，R7为6-氯基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物。
另一方面，本发明涉及包含如上所述的一种或多种式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
还有一方面，本发明涉及一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的兴奋作用的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的拮抗作用的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及一种在需要治疗的患者中结合一种或多种抑生长素亚型受体的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及一种对需要治疗的患者治疗其肢端肥大症、再狭窄、局限性回肠炎(Crohn’s disease)、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假性囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合症、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、过敏性肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、库欣综合症、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性恶病质、低血压、餐后低血压、焦虑发作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种对需要治疗的患者治疗其糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增殖性视网膜病、黎明现象、肾病、胃酸分泌的抑制且尤其是消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰皮肤瘘、倾倒综合症、水样腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎、胃肠激素分泌性肿瘤、血管生成的抑制、诸如关节炎的炎性疾病的治疗、慢性同种移植排斥、血管成形术、移植脉管出血或胃肠出血的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种抑制需要治疗的患者的幽门螺旋菌增殖的方法，它包括给予上述患者如上所述的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种阻断需要治疗的患者的钠通道的方法，它包括给予上述患者式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种阻断需要治疗的患者的钠通道的方法，它包括给予上述患者式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种减轻需要治疗的患者的神经病疼痛的方法，它包括给予上述患者式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种减轻需要治疗的患者的神经病疼痛的方法，它包括给予上述患者式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种用作局部麻醉剂的药物组合物，它包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的任意稀释剂。
另一方面，本发明提供了一种用作局部麻醉剂的药物组合物，它包括式(II)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的任意稀释剂。
另一方面，本发明提供了一种对需要治疗的患者治疗其涉及谷氨酸盐释放的病原学的任何病变、紊乱或临床疾病的方法，它包括给予上述患者式(I)化合物或其药学上可接受的盐。前面所述方法的优选方法是其中病变、紊乱或临床疾病是选自精神病学疾病、激素疾病、代谢导致的大脑损伤、亚硫酸氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝脑病变、呕吐、痉挛、耳鸣、疼痛以及药物滥用和停药。
另一方面，本发明提供了一种对需要治疗的患者治疗其涉及谷氨酸盐释放的病原学的任何病变、紊乱或临床疾病的方法，它包括给予上述患者式(II)化合物或其药学上可接受的盐。前面所述方法的优选方法是其中病变、紊乱或临床疾病是选自精神病学疾病、激素疾病、代谢导致的大脑损伤、亚硫酸氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝脑病变、呕吐、痉挛、耳鸣、疼痛以及药物滥用和停药。
另一方面，本发明提供了一种对需要治疗的患者治疗其涉及神经元损伤的任何病变的方法，它包括给予上述患者式(I)化合物或其药学上可接受的盐。前面所述方法的优选方法是其中病变是选自阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，病毒(包括HIV)诱导的神经变性，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，核上麻痹，橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)和周围性、外源性神经毒素的作用。
另一方面，本发明提供了一种对需要治疗的患者治疗其涉及神经元损伤的任何病变的方法，它包括给予上述患者式(II)化合物或其药学上可接受的盐。前面所述方法的优选方法是其中病变是选自阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，病毒(包括HIV)诱导的神经变性，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，核上麻痹，橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)和周围性、外源性神经毒素的作用。
另一方面，本发明提供了一种治疗需要治疗的患者的心率失常的方法，它包括给予上述患者式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗需要治疗的患者的心率失常的方法，它包括给予上述患者式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗需要治疗的患者的癫痫的方法，它包括给予上述患者权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
还有一方面，本发明提供了一种治疗需要治疗的患者的癫痫的方法，它包括给予上述患者权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的详细说明一个本领域普通技术人员都知道当本发明所列出的某些取代基相互结合或与化合物中的杂原子结合时，这样的化合物的化学稳定性降低，这些化合物不是优选的化合物。
一般来说，式(I)和(II)化合物可通过化学领域已知的化合物的制备方法来制备。制备式(I)和式(II)化合物的某些方法可作为本发明的更进一步的特征、且可用下列反应式和实施例进行举例说明。
整个公开说明书中所引证的所有参考文献和专利在此引作参考。
在上述结构式和本申请中，除非另有说明，下列术语具有所指明的含义烷基包括那些指定长度的直链或支链构型的烷基基团。这些烷基基团的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
当定义中出现C0-烷基时，它是指单个共价键。
上面所述的烷氧基包括那些指定长度的直链或支链构型的烷氧基基团。这些烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
术语卤素或卤包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语环烷基包括本领域技术人员公知的具有已知碳原子数的单环烷基(如环戊基、环己基等)、二环烷基(如二环[2.2.1]庚-2，5-二烯等)或三环烷基(如金刚烷基等)，其中可选择性具有双键或三键。
术语芳基包括本领域已知的芳环，可以是单环、双环或三环，例如苯基、萘基、茚基、薁基和蒽。
术语杂环包括具有诸如氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子的单环、双环和三环系统。这种环系统可以是芳族环，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也叫做噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。该环系统可以是非芳族环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉等。
下面所述的是出现在权利要求书中的含义R9和R10以氮连接在一起、它们结合形成一个包括R9和R10所附着的氮原子的5-8节环，其中一个环原子可以任选氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、-C(O)-N((C1-C6)烷基)2、-C(S)-NH2、-C(S)-NH-(C1-C6)烷基、-C(S)-N((C1-C6)烷基)2、或选择性取代的苯基-(C0-C6)烷基-”，其是指得到的下列类型 其中R11如上所述、弧代表环的碳原子数(但是弧的对称并不是表示它们具有相等的碳原子数)。
本领域普通化学工作者都知道，在生理条件下，在本发明所述化合物中所列出的含杂原子的取代基的某些结合将会更不稳定。因此，不优选这些化合物。
当本文的化学结构从中发出箭头时，该箭头表示附着点。例如，结构 是戊基。当箭头是从环部分画出的，该箭头表示可在任何可达到的结合点附着环部分，例如， 表示苯基可以按邻位、间位或对位与X基团结合。当箭头是从二环或三环部分画出的，该箭头表示可在任何环的任何可达到的结合点附着二环或三环部分，例如， 表示吲哚是通过环的苯基部分或含氮的环部分结合的。
在对式(II)的定义中，其中R5和R8以它们所附着的C原子连在一起，例如 环中的*表示它是R5和R8所附着的碳原子、这样形成螺化合物。
具有下列中心结构的本发明化合物是根据下列方案编号的 “治疗”是指对哺乳动物、尤其是人的疾病的任何治疗，包括(i)预防出现在易感染的患者中的疾病，但这种疾病还没有诊断清楚；(ii)控制疾病，即阻止其发展；或(iii)减轻疾病，即减轻疼痛症状。
术语“患者”是指本发明化合物的接受者，优选哺乳动物，最好优选是人。
“通过给予钠通道阻断剂可治疗的病情”包括所有本领域公知的一般常用钠通道阻断剂治疗的病情，已发现这些病情通常采用我们发明的特殊钠通道阻断剂-式(I)或(II)化合物进行治疗。这些病情包括但不局限于外周神经痛，例如三叉神经痛、带状疱疹神经痛、糖尿病神经病、舌咽神经痛、腰和颈神经根病、反射交感神经营养障碍和灼痛、以及继发于转移性渗透的神经病、痛性肥胖症和烧伤痛；和继发于中风、丘脑损伤和多发性硬化的中枢疼痛疾病。
“治疗有效量”是指当对需要这种治疗的患者给药时，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐足以治疗如上所述疾病的数量。这种治疗有效量将根据被治疗的患者和疾病状态、病痛的严重性和给药方式而确定，也可由本领域的普通技术人员按常规决定。术语“治疗有效量”隐含有以本发明方法给药的化合物的数量、或者指当上述化合物是本发明药物组合物的一个组分时该化合物的数量。
本发明化合物至少有一个如上述结构式(I)和(II)中的星号所示的不对称中心。根据分子中的各种取代基的特性的不同，分子中可以有其它不对称中心。每个这种不对称中心将产生两个光学异构体、且预期所有这些光学异构体例如单独的纯光学异构体或部分纯化光学异构体、其外消旋混合物或非对映混合物都包含在本发明范围内。
本发明化合物通常可以按其药学上可接受的酸加成盐的形式分离，例如来源于使用无机酸和有机酸的盐。这些酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外，含诸如羧基的酸性官能团的某些化合物可以按其无机盐的形式分离，其中抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等，也可以选自有机碱。
药学上可接受的盐是通过将大约1当量式(I)或(II)化合物与约1当量这种盐所需的相应的酸结合。对于本领域普通技术人员来说，所得到的盐的处理和分离是众所周知的。
正如本领域所公知的，抑生长素的兴奋剂和拮抗剂对治疗各种医学情形和疾病是有用的，例如抑制幽门螺旋菌增殖的抑制、肢端肥大症、再狭窄、局限性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假性囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合症、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、过敏性大肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流，以及用于治疗内分泌的疾病和/或情形，例如库欣综合症、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病；用于治疗各种类型的癌症，例如甲状腺癌、肝细胞瘤、白血病、脑膜瘤和与癌症相关的疾病例如癌性恶病质；用于治疗诸如低血压的疾病，如直立性低血压、餐后低血压和焦虑发作；GH分泌性腺瘤(肢端肥大症)或TSH分泌性腺瘤。2型而不是5型亚型受体的激活与治疗催乳激素分泌性腺瘤相关。与抑生长激素亚型相关的其它适应征是胰岛素和/或胰高血糖素的抑制，尤其是糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制且尤其是消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰管皮肤瘘、倾倒综合症、水样腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎胃肠激素分泌性肿瘤；血管生成的抑制；诸如关节炎的炎性疾病的治疗；慢性同种移植排斥；血管成形术；预防移植脉管出血或胃肠出血。抑生长素兴奋剂也可用于减轻患者的体重。因此，本发明化合物可用于前面所述的方法。
因此，本发明包括在其范围内的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的至少一种(I)或(II)化合物以及一种药学上可接受的载体。
本发明化合物可以通过口服、肠道外(如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射、或灌输)、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径进行给药，也可以与药学上可接受的载体配制以提供适于每种给药途径的剂型。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如通常实践所使用，这些剂型也可包括除惰性稀释剂之外的附加物质，例如，诸如硬脂酸镁的润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂可添加肠衣进行制备。
口服给药的液体剂型包括含本领域通常使用的惰性稀释剂例如水的药剂学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂、酏剂。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、以及甜味剂、调味剂、芳香剂。
用于肠道外给药的本发明制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳状液。非水溶剂或载体的例子有丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油和玉米油的植物油、明胶和诸如油酸乙酯的可注射的有机酯。这些剂型也可包含辅剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过下列方法灭菌，例如通过留菌滤器过滤、通过在该组合物中加入灭菌剂、通过照射组合物、或者通过加热组合物。也可将它们制备成无菌固体组合物的形式，使用前其可立即溶于无菌水或一些其它无菌可注射的介质中。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，除活性成分外，它可包含诸如可可脂或栓蜡的赋形剂。
也可用本领域公知的标准赋形剂制备用于鼻腔或舌下给药的组合物。
另外，本发明式(I)或式(II)化合物可以以持续释放组合物的形式给药，例如在下列专利中所述的组合物美国专利5,672,659号描述了含生物活性剂和聚酯的持续释放组合物。美国专利5,595,760号描述了含可成凝胶形式的生物活性剂的持续释放组合物。1997年9月9日申请的美国专利申请08/929,363号描述了含生物活性剂和脱乙酰壳多糖的聚合物持续释放组合物。1996年11月1申请的美国专利申请08/740,778号描述了含生物活性剂和环糊精的持续释放组合物。1998年1月29日申请的美国专利申请09/015,394号描述了含生物活性剂的可吸收持续释放组合物。前面专利的描述和应用在此被引作参考。
一般来说，在本发明组合物中的式(I)或(II)化合物的有效量可以不同；但是，活性成分的量必须足以获得适合的剂型。可选择的剂量根据所需的治疗作用、给药途径和治疗周期而决定，所有这些都是在本领域普通技术人员的知识范围内。通常，可以按0.0001-100mg/kg体重/天的剂量水平对人和其它动物如哺乳动物进行给药。
优选的剂量范围是0.01-10.0mg/kg体重/天，可以单剂量或分成多种剂量给药。
根据下列测定法可以评价本发明化合物与抑生长素亚型受体的结合能力。
人抑生长素亚型受体结合研究通过测定[125I-Tyr11]SRIF-14与CHO-K1转染细胞结合的抑制，确定化合物对人抑生长素亚型受体1-5(分别为sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和力。
将人sst1受体基因克隆为基因组片段。通过Bg1ll接头加入对含100bp的5-非翻译区、1.17Kb的全编码区和230bp的3-非翻译区的1.5KbPstl-Xmnl节段进行修饰。将所得到的DNA片段亚克隆入pCMV-81的BamHl部位以产生哺乳动物表达质粒(由芝加哥大学Graeme Bell博士提供)。通过用磷酸钙共同沉淀法转染入CHO-K1细胞(ATCC)得到稳定表达sst1受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)为可选择的标记。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、进行环形克隆并扩展到培养基中。
分离为1.17Kb BamHl-Hindlll基因组DNA片段且亚克隆入质粒载体pGEM3Z(Promega)的人sst2抑生长素受体基因由G.Bell博士友好提供(芝加哥大学)。通过将1.17Kb BamHl-Hindll片段插入质粒pCMV5中的匹配限制核酸内切酶部位构建哺乳动物细胞表达载体。通过用磷酸钙共同沉淀法转染入CHO-K1细胞得到克隆细胞系。质粒pRSV-neo为可选择的标记。
在基因组片段上分离人sst3，全编码序列包含在2.4KbBamHl/Hindlll片段中。通过在修饰末端和加入EcoR1接头后将2.0KbNcol-Hindll片段插入pCMV载体的EcoR1部位来构建哺乳动物表达质粒pCMV-h3。通过用磷酸钙共同沉淀法转染入CHO-K1细胞(ATCC)得到稳定表达sst3受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)为可选择的标记。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、进行环形克隆并扩展到培养基中。
人sst4受体表达质粒pCMV-HX由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大学)。载体含1.4Kb Nhel-Nhel基因组片段，该片段编码人sst4受体、456bp的5‘-非翻译区和200bp的3‘-非翻译区，克隆入PCMV-HX的Xbal/EcoR1部位。通过用磷酸钙共同沉淀法转染入CHO-K1细胞(ATCC)得到稳定表达sst4受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)为可选择的标记。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、进行环形克隆并扩展到培养基中。
用入基因组克隆作为模板、通过PCR获得人sst5基因，该基因由Graeme Bell博士友好提供(芝加哥大学)。所得到的1.2Kb PCR片段含5‘-非翻译区的21个碱基对、全部编码区和55bp的3‘-非翻译区。将克隆插入质粒pBSSK(+)的EcoR1部位。将该插入片段恢复为用于克隆入pCVM5哺乳动物表达载体的1.2Kb Hindlll-Xbal片段。通过用磷酸钙共同沉淀法转染入CH0-K1细胞(ATCC)得到稳定表达sst5受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)为可选择的标记。在含0.5mg/ml的G418(Gibco)的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、进行环形克隆并扩展到培养基中。
稳定地表达一种人sst受体的CHO-K1细胞在含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640中生长。用0.5mM EDTA收集细胞，并在约4℃以500g离心约5分钟。将沉淀再悬浮在pH 7.4的50mMTris中，并在约4℃以500g离心两次约5分钟。通过超声处理将细胞裂解、并在约4℃以39000g离心约10分钟。将沉淀再悬浮在同样的缓冲液中，并在约4℃以50000g离心约10分钟并将所得到的沉淀中的膜于-80℃储存。
在聚丙烯96孔平板中重复[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争抑制实验。在大约37℃、于50mM HEPES(PH 7.4)、0.2％BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml抑肽酶(Trasylol)、0.02mg/ml杆菌肽和0.02mg/ml苯基甲基磺酰氟化物中，用[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)培养细胞膜(10μg蛋白/孔)约60分钟。
用Filtermate 196(Packard)细胞收集器、通过经用0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I)预浸的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard)的立即过滤对游离[125I-Tyr11]SRIF-14的结合进行分离。用50mM HEPES在约0-4℃洗涤滤膜约4秒钟、并用Packard Top Count进行放射性测定。
通过从总结合中扣除非特异性结合(在有0.1μM SRIF-14存在下所测定的)得到特异性结合。用计算机辅助非线性回归分析(MDL)分析结合数据、并确定抑制常数(Ki)值。
通过下列测定法确定本发明化合物是否是兴奋剂或拮抗剂。
功能测定cAMP细胞内产物的抑制将表达人抑生长素(SRIF-14)亚型受体的CHO-K1细胞种在含10％FCS和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI培养基中的24-孔组织培养多平皿中。实验前一天更换培养基。
通过含有用0.5mM(1)3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)补充的0.2％BSA的0.5ml新鲜RPMI洗涤105细胞/孔上的细胞2次、并在约37℃培养约5分钟。
·通过加入1mM毛喉素(FSK)在约37℃刺激环AMP产物约15-30分钟。
·通过同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和试验化合物(10-10M至10-5M)测定化合物的兴奋作用。
·通过同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和试验化合物(10-10M至10-5M)测定化合物的拮抗作用。
除去反应培养基并加入200ml 0.1N HCl。用放射免疫测定法(试剂盒FlashPlate SMP001A，New England Nuclear)测定cAMP。
可以测试本发明化合物阻断钠通道的活性。本发明化合物可与藜芦定敏感的钠通道结合。至于结合方法，参见例如J.B.Brown《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)6，2064-2070(1986)，其内容在此被引作参考。在大鼠海马趾切片制备中它们可阻断藜芦定诱导的谷氨酸释放。根据M.J.Leach等在《癫痫》(Epilepsia)27，490-497(1986)和《中风》(Stroke)24，1063-1067(1993)中所述的修饰、用外源谷氨酸进行实验。
通过下列方法和实施例合成本发明化合物。
β-咔啉四氢-β-咔啉
一般方法在大约20-80℃、于含酸或不含酸的质子或非质子传递溶剂中用乙醛处理式(a)的胺约5-72小时，该熔剂优选含TFA的氯仿。通过水加工、然后进行在硅胶上的闪蒸色谱可分离所得到的咔啉(得到的是非对映异构体的混合物)、或者通过在反应混合物中加入承载在诸如氨基甲基聚苯乙烯树脂的聚合物(截获过量的乙醛)上的亲核试剂、再过滤、然后在硅胶垫上快速纯化所得到的残余物(用Altech硅柱体和Altech歧管)来分离所得的咔啉。
实施例11，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的C1上的非对映混合物 向2-[1(S)-氨基-2-(3-吲哚基)乙基]-4-苯基-1H-咪唑(100mg，1当量)的氯仿溶液(0.8mL)中连续加入对-茴香醛(80mL，2当量)和TFA(256mL，10当量)。在约20℃搅拌约2天后，在减压下浓缩混合物，并在THF(5mL)中溶解残余物。加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，填充量＝1.2mmol/g，550mg，2当量)、在约20℃将混合物搅拌过夜、然后过滤。然后在减压下浓缩滤液，再用乙酸乙酯作为洗脱液、通过硅胶垫(Altech硅柱体)上的快速过滤进行纯化、以提供作为非对映异构体混合物的四氢-β-咔啉(65∶35)(产率＝78％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)12.2(m，1H，NH)，7.77-6.83(m，5H，Harom，NH)，5.29，5.17(2s，1H，H1)，4.42(m，1H，H3)，3.82，3.78(2s，3H，OCH3)，3.49(m，1H，H4)，3.17(m，1H，H4)，1.90(s，1H，NH)，LC/MS计算的MW＝420.51，m/z＝421.05(M+H)，m/z＝419.07(M-H)。
实施例2-1303使用适当的起始物质、按与实施例1所述的类似方法制备下列化合物，上述起始物质可由市售获得、或根据本领域熟练技术人员已知的方法合成、或通过本文的教导获得。因此，合成了或可以合成如下所示的R2和R5的每种组合，通过相乘(R2(21个取代基))(R5(62个取代基))计算出组合的例数＝1302。 N-取代的四氢-β-咔啉 一般方法在20-70℃下，式(b)化合物可与异氰酸盐、异硫氰酸盐、N-氨基甲酸琥珀酰亚胺酯、酰基氯或活性羧酸在非质子传递溶剂中反应2-18小时。通过蒸发混合物、再进行硅胶上的闪蒸色谱可分离得到的衍生物、或者通过在反应混合物中加入承载在诸如氨基甲基或硫代甲基聚苯乙烯树脂的聚合物上的亲核试剂、再过滤来分离所得的衍生物。
对于被保护碱性衍生物(R4＝(CH2)nNHBoc)，通过在酸性条件下(DCM/TFA 10％)处理N-被保护化合物得到相应的去保护的化合物(R4＝(CH2)nNH2)。
实施例13041，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯基氨基)羰基]-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的C1上的非对映混合物 向1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-3(S)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(50mg)的非对映异构体的氯仿溶液(700mL)中加入苄基异氰酸盐。在约20℃将混合物搅拌过夜，然后用氯仿(2mL)稀释。在混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，填充量1.2mmol/g，198mg，2当量)。在约20℃摇动约15小时后、过滤混合物、然后在减压下浓缩滤液、得到标题化合物(60mg，产率92％)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)δ9.2-6.7(m，22H，arom.H，NH)，6.25(m，1H，H1)，5.80(m，1H，H3)，4.52-4.32(m，2H，CH2Ph)，3.81-3.28(m，5H，OCH3，H4，H4′)；
实施例1305-1332使用适当的起始物质、按与实施例1304所述的类似方法制备下列化合物，上述起始物质可由市售获得、或根据本领域熟练技术人员已知的方法合成、或通过本文的教导获得。因此，合成了或可以合成如下所示的R4和R5的每种组合，通过相乘(R4(9个取代基))(R5(3个取代基))计算出组合的例数＝27。
一般方法在20-80℃下，使用诸如甲苯或二甲苯的非质子传递溶剂中的碳或DDQ上的钯、质子传递溶剂中的铬酸、THF中的KMnO4或优选氯仿的非质子传递溶剂中的二氧化镁，将式(c)的四氢-β-咔啉氧化2-48小时生成相应的全芳构化β-咔啉。
实施例13331-丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 将1，2，3，4-四氢-1-丁基-3(R)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(100mg，1当量)和氯仿(7mL)中的二氧化镁(600mg)的混合物在约40℃加热约3小时。将混合物冷却至约20℃、通过CELITE垫过滤。在减压下浓缩滤液、得到定量的全芳构化β-咔啉(97mg)。NMR(1H，400MHz，CDCl3)10.8(s，1H，NH)，8.77-7.25(m，11H，arom.H，NH)，3.07(t，2H，3J＝8Hz，CH2)，1.85(m，2H，CH2)，2.42(m，2H，CH2)，0.91(t，3H，3J＝8Hz，CH3)；LC/MS计算的MW＝366.46，m/z＝367.19(M+H)，m/z＝479.15(M+TFA)。
实施例1334-1336使用适当的起始物质、按与实施例1333所述的类似方法制备下列化合物，上述起始物质可由市售获得、或根据本领域熟练技术人员已知的方法合成、或通过本文的教导获得。 实施例1337-1493使用适当的起始物质、基本上按与实施例1333所述的类似方法制备下列实施例，上述起始物质可由市售获得、或根据本领域熟练技术人员已知的方法合成、或通过本文的教导获得。通过相乘(R2(4个取代基))(R5(39个取代基))计算出组合的例数＝156。
实施例1494(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-盐酸乙胺 在室温下搅拌叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯(3g，8.4mmol)的HCl/AcOEt 1N(80ml)溶液约2.5小时。在减压下浓缩混合物、加入二乙醚、通过过滤收集白色沉淀物、并用二乙醚洗涤得到所需产品的盐酸盐(2.4g)。熔点172-174℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-盐酸咔啉 向(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-盐酸乙胺(1.2g，3.6mmol)的异丙醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(3.1ml，20mmol)、将混合物回流24小时。在减压下蒸发溶剂。在残余物中加入水(20ml)、再加入NaHCO3(10％)溶液直至中性pH，然后加入乙酸乙酯(3×15ml)。倾析和提取后，用水(20ml)洗涤被结合的有机提取物、经MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂得到一种油，用乙酸乙酯/庚烷7∶3作为洗脱剂通过柱色谱上的硅胶纯化这种油。在乙酸乙酯(15ml)中溶解所得到的油、在约20℃缓慢加入HCl的乙酸乙酯(1N)溶液得到沉淀物。将悬浮液搅拌几分钟，通过过滤收集沉淀、用二乙醚洗涤、干燥得到0.14g所需产品的盐酸盐。熔点128-134℃。
实施例1495(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-苯甲酰基-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶]盐酸盐 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐(1g，2.65mmol)的异丙醇(15ml)溶液中加入N-苯甲酰基-4-哌啶酮(2.64g，13mmol)。将溶液回流约1小时、冷却至约20℃。在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(30ml)处理残余物、在约20℃搅拌约30分钟。通过过滤收集所得到的沉淀物、用二氯甲烷和二乙醚洗涤、干燥得到1.2g标题产品的盐酸盐。熔点240-244℃。
实施例1496(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 向(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐(14g，35mmol)的异丙醇(210ml)溶液中加入1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(35g，170mmol)、将混合物回流约2小时。在减压下蒸发溶剂。在残余物中加入水(150ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至中性pH，然后用乙酸乙酯(4×50ml)提取。用水(2×50ml)洗涤被结合的有机提取物、经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂得到一种油，该油在加入二异丙基醚(150ml)时固化。通过过滤收集沉淀物、用二异丙基醚洗涤、干燥得到13.5g所需产品。熔点118-120℃。
实施例1497(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 采用冰浴使(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-(叔-丁氧基羰基)-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](13.5g，28mmol)的乙酸乙酯(400ml)溶液冷却至约0℃，并通过无水盐酸气流处理2小时。在减压下除去溶剂得到半固体。用丙酮研制得到白色固体，通过过滤收集并用丙酮和二乙醚洗涤。用10％NaHCO3溶液将盐酸盐转化为游离碱，然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取含水层。用水(2×50ml)洗涤被结合的有机提取物、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到10g所需产品。熔点＞250℃。
实施例1498(1R)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐 将叔-丁基(1R)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯(4g，9.5mmol)的70ml的1N HCl/AcOEt溶液加热1小时至约50℃。浓缩混合物、加入二乙醚(50ml)。通过过滤收集得到的白色沉淀物、并用二乙醚洗涤得到所需产品的盐酸盐(3g)。熔点190-192℃。
(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-[N-(3-吡啶基)硫代碳化酰胺(carbothioamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 向(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](0.38g，10mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入3-吡啶基异硫氰酸酯(0.136g，10mmol)、将混合物在约20℃下回流约30分钟，通过过滤收集得到的沉淀物、用二氯甲烷和乙醚洗涤得到0.38g所需产品。熔点234-236℃。
实施例1499(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶 向(1R)-2-(1-苯并硫代苯-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺(1g，2.5mmol)的正丁醇(20ml)溶液中加入5-壬酮(2.2ml，13mmol)、将混合物回流过夜。在减压下去除溶剂。在残余物中加入水(15ml)、再加入10％NaHCO3溶液直至pH为中性、然后用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用水(2×10ml)洗涤被结合的有机提取物、经MgSO4干燥、过滤。在减压下蒸发溶剂得到一种油，用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂通过硅胶柱色谱纯化这种油。去除溶剂后，在残余物中加入二异丙基醚。过滤掉得到的白色沉淀、用二异丙基醚洗涤、得到0.1g标题产品。熔点198-200℃。
实施例1500(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉延胡索酸酯 将(10g，33mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐、正丁醇(150ml)和5-壬酮(23.44g，165mmol)的混合物回流约4小时、然后用Dean-Stark装置去除10ml正丁醇。再回流约2小时后，将混合物在约100℃加热过夜。蒸发溶剂、将所得到的残余物分配在乙酸乙酯(100ml)和10％NaHCO3溶液(50ml)之间。倾析后，用10％NaHCO3溶液(50ml)和水洗涤有机层、经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到棕色残余物，通过硅胶上的闪蒸色谱(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)纯化此残余物。收集纯化部分、用二异丙基醚洗涤后浓缩得到3.6g作为游离碱的标题化合物。熔点160-162℃。
将游离碱(1.3g，3mmol)溶于丙酮(5ml)，加入延胡索酸(448mg，3mmol)，将混合物加热至约50℃得到一溶液，在储藏过夜后，出现了白色结晶。加入乙醚(20ml)、通过过滤收集到干燥的化合物(1.05g)。熔点为168-170℃。
实施例1501(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-螺[1H-β-咔啉-1，1-环己基]
在(0.75g，2.5mmol)的(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1-乙胺中加入20ml的1，2-二氯乙烷、三氟乙酸(2ml，25mmol)和环庚酮(560mg，5mmol)。将混合物回流约4小时。再加入三氟乙酸(1ml)和环庚酮(560mg)、连续回流约4小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入20ml乙酸乙酯和10％NaHCO3溶液。倾析后，用水洗涤有机层、并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，通过硅胶上的闪蒸色谱(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯3∶7)纯化此残余物。收集纯化部分、浓缩得到80mg标题化合物。熔点208-210℃。
实施例1502(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-[3-(4-甲基苯基)-1-丙酰]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 在20ml无水四氢呋喃中加入(192mg，1mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和(0.14ml，1mmol)三乙胺。将混合物搅拌约15分钟、然后加入(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶](383mg，1mmol)和3-(4-甲基苯基)丙酸(164mg，1mmol)。将反应混合物加热至约40℃、并在此温度下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间。倾析后，用10％NaHCO3溶液和水洗涤有机层、经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，通过硅胶上的闪蒸色谱(洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)纯化此残余物。收集纯化部分并浓缩。用乙醚洗涤所得到的白色固体、通过过滤收集、得到100mg标题化合物。熔点180-182℃。
实施例1503(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1’-[N-(4-四氟甲基苯基)甲酰胺(carboxamide)]螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶] 在(383mg，1mmol)的(3R)-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-螺[1H-β-咔啉-1，4’-哌啶]的二氯甲烷溶液中加入(187mg，1mmol)4-四氟甲基苯基异氰酸酯。将混合物搅拌约1小时、然后用20ml乙醚稀释。通过过滤收集浅乳色沉淀物、用乙醚洗涤、得到140mg标题产品。熔点222-224℃。
实施例1504叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯 在反应器中于200psi压力下，加入(6.2g，22mmol)的甲基(2R)-2-[(叔-丁氧羰基)氨]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯和120ml含NH3的饱和甲醇。在约85℃搅拌溶液约24小时。冷却后，蒸发溶液，通过加入二异丙基醚使残余物沉淀。过滤得到5.4g白色粉末状的标题产品。熔点142-143℃。
叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯 在约45分钟的期间内，向(5g，160mmol)的叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代乙基氨基甲酸酯的85ml的1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入5.2g(62mmol)NaHCO3、再加入(7.3g，32mmol)的P2S5。将混合物搅拌过夜、并蒸发溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯中、并用水、10％NaHCO3水溶液洗涤。经MgSO4干燥后，浓缩有机层，通过加入异戊烷/二异丙基醚1∶1沉淀粗制品。过滤得到4.3g乳色粉末状的标题产品。MS320.2(MH+)TLCRf＝0.7(CH2Cl2/MeOH 90∶10)。
叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 将(2.24g，7mmol)叔-丁基(1R)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代氧代乙基氨基甲酸酯和(1.4g，7mmol)α-溴代苯乙酮的混合物加热至完全熔化(90℃)。将温度在约90℃维持约10分钟，冷却后加入乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)。倾析有机层，用10％NaHCO3溶液和水洗涤、经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，通过硅胶上的闪蒸色谱(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)纯化此残余物。收集纯化部分并浓缩得到1.1g乳色粉末状的所需产品。MS420.2(MH+)；TLCRf＝0.7(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 95∶5)。
(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐 在(1.2g，2.85mmol)叔-丁基(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙基氨基甲酸酯中加入乙酸乙酯(10ml)和20ml的乙酸乙酯中的1N HCl溶液。在约20℃下搅拌该溶液约2小时、然后在约50℃下搅拌约2小时。通过过滤收集冷却中形成的结晶、用乙醚洗涤得到1g桔黄色粉末状的标题产品。熔点170-172℃。
(3R)-1，1-二丁基-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉 在(1R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-1-乙胺盐酸盐(210mg，0.59mmol)的正丁醇(15ml)溶液中加入0.45ml(2.5mmol)的5-壬酮。在回流下将混合物加热约2小时、然后通过Dean-Stark去除5ml正丁醇。连续回流约3小时。在减压下浓缩该混合物、将残余物分配在15ml乙酸乙酯和15ml的10％NaHCO3溶液之间。倾析后，用水洗涤有机层、并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，通过硅胶上的闪蒸色谱(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯97∶3)纯化此残余物。收集并浓缩纯化的部分，将残余物溶解在乙醚中，加入乙酸乙酯中的1N HCl。通过过滤收集盐酸、并用乙醚洗涤、得到85mg桔黄色粉末状的标题产品。熔点134-136℃。
制备方法1叔-丁基(1R)-2-(1-苯并硫代吩-3-基)-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-3-苯并噻吩基丙氨酸(5g，15mmol)的无水酒精(60ml)和水(20ml)的溶液中加入碳酸铯(2.4g，7.5mmol)，在约20℃搅拌混合物约2小时。在减压下去除溶剂得到白色粉末，该粉末溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中并用2-溴代苯乙酮(3g，15mmol)处理。在约20℃搅拌过夜后，在减压下浓缩溶剂。用乙酸乙酯(100ml)处理残余物、过滤掉如此得到的沉淀物(CsBr)、用乙酸乙酯洗涤、再在减压下浓缩滤液得到浅棕色固体。将该固体溶解在二甲苯(100ml)中，加入醋酸铵(23g，300mmol)、然后将混合物回流约2小时。冷却至20℃后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。倾析掉有机层，用水(50ml)、10％NaHCO3溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，再经MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂。在残余物中加入异戊烷(60ml)，然后过滤得到4g白色粉末状的标题化合物。熔点116-120℃。
制备方法2叔-丁基(1R)-1-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸酯 在Boc-D-TRP-OH(15g，34mmol)的无水酒精(80ml)溶液中加入碳酸铯(5.5g，17mmol)。在约20℃搅拌混合物约1小时，并在减压下浓缩得到白色粉末，将该粉末溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中并用3-溴-2-丁醇(3.56ml，34mmol)处理。在约20℃搅拌约2小时后，在减压下去除溶剂得到一种悬浮液，该悬浮液用乙酸乙酯处理。过滤掉沉淀物(CsBr)、并蒸发滤液得到一种油，将该油溶解在二甲苯(400ml)中。加入醋酸铵(52g，680mmol)、然后将混合物回流约45分钟。冷却至20℃后，加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)。倾析后，用水(100ml)、10％NaHCO3溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，再经MgSO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂通过硅胶上的柱色谱纯化此残余物得到3g白色粉末状的所需产品。熔点138-140℃。
下表的化合物举例说明了合成的本发明的一些化合物、并提供了每个化合物的以分钟计的HPLC保留时间和质谱结果。
质谱是在0.8Da分辨的单个四极电喷质谱仪(Micromass，Platformmodel)上获得的。采用碘化钠和碘化铷的异丙醇/水(1/1Vol.)溶液进行每月的校准，该校准在80-100Da之间。
HPLC保留时间是在HPLC系统上获得装有光电二极管矩阵UV检测器的HP 1100(Hewlett-Packard)。
HPLC条件如下所述，用于下表每个化合物的条件如柱标题所示。条件A溶剂A水+0.02％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入体积5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d温度40℃波长220nm条件A是用于表中式2、3和4化合物的化合物HPLC分析。条件B溶剂A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入体积5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d温度40℃波长220nm条件B是用于表中式1化合物的化合物HPLC分析。条件C溶剂A水+0.04％三氟乙酸B乙腈
流速1.1ml/分注入体积5μL柱Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm i.d温度40℃波长250nm条件C是用于表中式5化合物的化合物HPLC分析。
权利要求
1.一种式(I)化合物， 外消旋-非对映的混合物和上述式(I)化合物的光学异构体，其药学上可接受的盐或前体药物或上述前体药物的药学上可接受的盐，其中-------代表任意键；X为N或N-R4，当同时具有两个任意键时，X为N；当没有任意键时，X为N-R4；R1为H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是选自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、异噁唑基、吲哚基、 和 的选择性取代的部分；R2为(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者选择性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者选自咪唑基、吡啶基和吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的选择性取代的部分；R3为H；R4为H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y为O或S；X2为-(CH2)m-Y1-X3；X3为H或者选自(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的选择性取代的部分；R5为(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)环烷基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)链烯基或者选自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的选择性取代的部分；Y1为O、S、NH或一种键；R6为H、SO2-苯基；R7为H、可用烷氧基或二烷基氨基选择性取代的烷基；其中选择性取代的部分或者选择性取代的苯基是指被一个或多个取代基选择性取代，它们各自分别独立选自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出现的X1分别独立选自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)环烷基；每次出现的m分别独立的是0或1-6的整数；和每次出现的n分别独立的是1-5的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为NH；R1为H；R2为-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)m-Z3，R2定义中的m为1、2或3；Z3为咪唑基、吡啶基、吗啉或N，N-二-乙基氨基；R5为丙基、正丁基、正戊基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-t-Bu-苯基、间-OMe-苯基、邻-OMe-苯基、对-硝基-苯基、-(CH2)2-S-Me、环己基、间-Br-苯基、对-S-Me-苯基、对-N，N-二甲基氨基-苯基、间-甲基-苯基或 R6为H；和R7为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NH；R1为H；R2为苯基；R5为丙基、正丁基、正戊基、正庚基、异丁基、新戊基、环丙基、环己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-t-Bu-苯基、邻-OMe-苯基、间-OMe-苯基、对-OMe-苯基、3，4，5-三-OMe-苯基、对-丁氧基-苯基、3-乙氧基-4-甲氧基-苯基、邻-硝基-苯基、对-硝基-苯基、对-OCF3-苯基、邻-OCF3-苯基、3-F-4-OMe-苯基、邻-F-苯基、邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、2，4-二-Cl-苯基、3，4-二-Cl-苯基、对-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、-(CH2)2-S-Me、环己基、对-(Me-CO-NH-)-苯基、对-t-Bu-苯基、对-OH-苯基、对-(-S-Me)-苯基、对(-S-t-Bu)-苯基、对-N，N-二甲基氨基-苯基、间-甲基-苯基、3-OH-4-OMe-苯基、对-苯基-苯基、 R6为H；和R7为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X为NH；R1为H；R2为对-OMe-苯基或对-硝基-苯基；R5为正丁基、正戊基、正己基、异丁基、环己基、-(CH2)2-S-Me、苯基、间-OMe-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、对-硝基-苯基、对-t-Bu-苯基、对-硫代甲基-苯基、间-Br-苯基、2-OMe-4-二甲基氨基-苯基、对-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-苯基、对-二甲基氨基-苯基、3-硝基-4-Cl-苯基、-(CH2)-O-(CH2)-苯基或 R6为H；和R7为H。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
6.一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的兴奋作用的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的拮抗作用的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
8.一种在需要治疗的患者中结合一种或多种抑生长素亚型受体的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种对需要治疗的患者治疗其肢端肥大症、再狭窄、局限性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假性囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格—埃利森综合症、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、过敏性肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、库欣综合症、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性恶病质、低血压、餐后低血压、焦虑发作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种对需要治疗的患者治疗其糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增殖性视网膜病、黎明现象、肾病、消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰皮肤瘘、倾倒综合症、水样腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎、胃肠激素分泌性肿瘤、血管发生、炎性疾病、慢性同种移植排斥、血管成形术、移植脉管出血或胃肠出血的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种抑制需要治疗的患者的幽门螺旋菌增殖的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种式(II)化合物， 外消旋-非对映的混合物和上述式(II)化合物的光学异构体，其药学上可接受的盐或前体药物或上述前体药物的药学上可接受的盐，其中-------代表任意键；J1为N-R6或S；J2为N-R1、O或S；X为N或N-R4，当同时具有两个任意键时，X为N；当没有任意键时，X为N-R1；R1为H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)x-Z1、-(CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；Z1是选自(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩、异噁唑基、吲哚基、 和 的选择性取代的部分；R2为(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3或者选择性取代的苯基；Z5是H、(C1-C12)烷基或(CH2)m-芳基；Z3是氨基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-(CH2)m-(C1-C6)烷基或者选自苯基、咪唑基、吡啶基和吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩的选择性取代的部分；R3为H、(C1-C6)烷基或选择性取代的苯基；R4为H、-C(＝Y)-N(X1X2)、C(＝O)X2或X2；Y为O或S；X2为H、-(CH2)m-Y1-X3；X3为H或者选自(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷基氨基、N，N-二-(C1-C12)烷基氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基或苯基的选择性取代的部分；R5和R8分别独立地为选自H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-Y1-(CH2)m-苯基-(X1)n、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烯基、-(CH2)m-S-(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基-S-S-(C1-C12)烷基、-(CH2)m-(C1-C12)链烯基或者选自苯基、呋喃基、噻吩、吡咯基、吡啶基和 的选择性取代的部分，条件是R5和R8不同时为H；或者R5和R8以C原子连在一起、它们结合形成 螺(C4-C12)环烷基、 或 Y1为O、S、NH或一种键；A为一种键、-CO-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(S)NH-或-SO2-；B为一种键或-(CH2)q-，其中q为1-6的整数；J3为H、(C1-C6)烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的杂芳基或N(R9R10)、其中R9和R10各自分别独立地选自(C1-C6)烷基、选择性取代的苯基，或者R9和R10以氮连接在一起、它们结合形成一个包括R9和R10所附着的氮原子的5-8节环，其中一个环原子可以任选是氧原子或NR11，其中NR11是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-N(V1V2)、-C(S)-N(V1V2)、或选择性取代的苯基-(C0-C6)烷基-、其中V1和V2各自分别独立地是H、(C1-C6)烷基或选择性取代的苯基-(C0-C6)烷基。R6为H或SO2-苯基；R7为H、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；其中选择性取代的部分或者选择性取代的苯基是指被一个或多个取代基选择性取代，它们各自分别独立地选自Cl、F、Br、I、CF3、NO2、OH、SO2NH2、CN、N3、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X1)n、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C12)烷基、-S-苯基-(X1)n、-O-(CH2)m-苯基-(X1)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基和-(C0-C12)烷基-(X1)n；每次出现的X1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、NO2、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-氨基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-苯基和-(CH2)m-NH-(C3-C6)环烷基；每次出现的m分别独立地是0或1-6的整数；和每次出现的n分别独立地是1-5的整数。
13.根据权利要求12所述的具有式(IIa)的化合物 其中R3为氢或甲基；R4为H或甲基；R5为H、甲基、乙基、丁基、戊基或己基；R8为乙基、丁基、戊基、己基或环己基；或者R5和R8以C连在一起、它们结合形成螺环己基、螺环庚基、螺金刚烷基、 或 ；其中A为一种键或-C(O)O-；B为一种键、-(CH2)-或-(CH2)2-；J3为H或苯基；和R7为H、Me、F、Cl、OH、-O-甲基或-O-CH2-苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和RU各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型、或为其盐酸盐；R3为甲基，R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型、或为其盐酸盐；R3和R4各自为H，R7为6-O-CH2-苯基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型、或为其盐酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3和R7各自为H，R4为甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正己基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为H，R8为S构型中的己基且咪唑基呈R构型、或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型、或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈S构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为乙基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正戊基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为甲基，R8为环己基且咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正丁基，咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲氧基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-羟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为8-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正戊基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氯基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自下组化合物R3、R4和R7各自为H，R5为H，R8为S构型中的己基且咪唑基呈R构型、或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈R构型、或为其延胡索酸盐；R3、R4和R7各自为H，R5和R8均为 且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正丁基且咪唑基呈S构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为乙基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5和R8各自为正戊基且咪唑基呈R构型；R3、R4和R7各自为H，R5为甲基，R8为环己基且咪唑基呈R构型；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为7-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲氧基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-羟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氟基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物、或为其盐酸盐；R3和R4各自为H，R7为8-甲基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-甲基，R5和R8各自为正戊基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物；R3和R4各自为H，R7为6-氯基，R5和R8各自为正丁基且咪唑基为S-和R-构型的外消旋混合物。
16.一种药物组合物，其包含权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
17.一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的兴奋作用的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种引起一种或多种抑生长素亚型受体对需要治疗的患者的拮抗作用的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种在需要治疗的患者中结合一种或多种抑生长素亚型受体的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种对需要治疗的患者治疗其肢端肥大症、再狭窄、局限性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假性囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合症、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、过敏性肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、库欣综合症、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特病、多囊性卵巢疾病、癌症、癌性恶病质、低血压、餐后低血压、焦虑发作、GH分泌性腺瘤或TSH分泌性腺瘤的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种对需要治疗的患者治疗其糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象、肾病、消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰管皮肤瘘、倾倒综合症、水样腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎、胃肠激素分泌性肿瘤、血管发生、炎性疾病、慢性同种移植排斥、血管成形术、移植脉管出血或胃肠出血的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种抑制需要治疗的患者的幽门螺旋菌增殖的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种阻断需要治疗的患者的钠通道的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种阻断需要治疗的患者的钠通道的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种减轻需要治疗的患者的神经病疼痛的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种减轻需要治疗的患者的神经病疼痛的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种用作局部麻醉剂的药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的任意载体。
28.一种用作局部麻醉剂的药物组合物，其包括权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的任意载体。
29.一种对需要治疗的患者治疗其涉及谷氨酸盐释放的病原学的任何病变、紊乱或临床疾病的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
30.一种对需要治疗的患者治疗其涉及谷氨酸盐释放的病原学的任何病变、紊乱或临床疾病的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述病变、紊乱或临床疾病是选自精神病学疾病、激素疾病、代谢导致的大脑损伤、亚硫酸氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝脑病变、呕吐、痉挛、耳鸣、疼痛以及药物滥用和停药。
32.根据权利要求30所述的方法，其中病变、紊乱或临床疾病是选自精神病学疾病、激素疾病、代谢导致的大脑损伤、亚硫酸氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝脑病变、呕吐、痉挛、耳鸣、疼痛以及药物滥用和停药。
33.一种对需要治疗的患者治疗其涉及神经元损伤的任何病变的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种对需要治疗的患者治疗其涉及神经元损伤的任何病变的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述病变是选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、病毒(包括HIV)诱导的神经变性、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、核上麻痹、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)和周围性、外源性神经毒素的作用。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述病变是选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、病毒(包括HIV)诱导的神经变性、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、核上麻痹、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)和周围性、外源性神经毒素的作用。
37.一种治疗需要治疗的患者的心率失常的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
38.一种治疗需要治疗的患者的心率失常的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种治疗需要治疗的患者的癫痫的方法，其包括给予上述患者权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
40.一种治疗需要治疗的患者的癫痫的方法，其包括给予上述患者权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中变量如说明书所定义,该化合物与抑生长素受体结合并阻断钠通道。
文档编号A61P25/04GK1308632SQ99808161
公开日2001年8月15日 申请日期1999年6月8日 优先权日1998年6月12日
发明者克里斯多佛·A·杜里依, 利迪·F·波伊土特, 马里·O·哥锡拉, 克里斯多佛·P·莫尼特, 汤玛斯·D·高登, 贝里·摩根, 丹尼斯·C·H·毕格, 杰昆斯·波米尔 申请人:研究及应用科学协会股份有限公司