专利名称：制备晶态的且不含溶剂的碘己醇的方法
人们知道非离子的X射线造影介质如碘己醇(iohexol)有比现有的离子化合物更好的优点。所有这些产品靠的是分子中存在大量碘以提供不透明的背景，使它们用于观察内部器官。然而，为此目的所需的量是很大的，比用作药物的化合物所需的那些大许多倍。使多达200g的造影剂进入病人体内是正常的。为此目的，上述物质应有极小的毒性并对生物体的正常功能有最小的干扰。另外，高剂量范围需要残留溶剂量尽可能的低。从而，日益需要开发制造最高纯度的造影剂的制造方法。
有一些可被用于制造高纯度批量药品的方法。制造高纯度产品的可能的最有效的方法是色谱方法。然而，在该情况下，这样一种方法难以实现得到所需的极大量产品。色谱法通常涉及低量和高价值产品。
化学法如悬浮液的结晶或洗涤是最适合的但它们并不总能成功地除去分子结构与主要产品很相似的杂质。在碘己醇的情况下，最成问题的杂质是O-烷基化的衍生物。就晶体的分子结构而论，这些物质的性质与碘己醇的极为相似，容易引入结晶结构中，随后难以将它们除去。
另一个考虑的事实是用作X射线造影剂的分子是易溶的，特别是易于溶在水介质中，从而它们难以结晶。据信这归因于与含醇官能的亲水侧链有关的高自由度。
现有技术列举了各种被认为适合于碘己醇结晶的溶剂体系。这些体系的第一种包括如US4250113中所述的使用丁醇。在这种情况下，如此得到的产品需要随后溶于水中，然后在真空下蒸发干燥，以除去结晶产品中残留的丁醇。
US5191119描述用色谱方法纯化碘己醇。用一种未公开的方法由10％甲醇/水稀释剂混合物得到该产品。
西班牙专利532390描述了利用含水甲醇和异丙醇的混合物结晶碘己醇。
US5204086描述了纯化碘己醇的最有效的方法是从沸腾异丙醇的结晶法，但发现只有25-30％的O-烷基化的产品可由单次结晶除去。而且，进一步的结晶会显著增加该方法的成本。
除了不足以除去O-烷基化的产物外，本发明的发明人证实该最后方法的产品含有约1000ppm的异丙醇。干燥步骤即使延长也不能使异丙醇的量减到几百ppm。注意到欧洲药典第三版中公布的碘己醇专题限定异丙醇的存在量为100ppm。该同一专题限定甲醇和甲氧基乙醇量分别为50-100ppm。美国药典限定O-烷基化产品的量到0.6％。
用相同的方法，从甲醇或丁醇结晶产生一种产物，在延长干燥后，该产物含有几百ppm的结晶溶剂。
为了克服高残留溶剂量的问题，目前看来是最合适的方法是将碘己醇溶于水中，然后冷冻干燥或喷雾干燥，用该方法得到无定形固体产品。该方法的明显的缺点是需要事先进行纯化过程以除去杂质如O-烷基化产物，然后使用极昂贵的设备和处理过程。
需要有下列优点的简单化学方法用作纯化过程以除去O-烷基化产物；同时得到没有100ppm以上残留溶剂的产品。
本发明实现了这些目的，附加的优点是终产品是晶体。结晶化合物总是药物工业所优选的，因为它们更稳定。
本发明人发现浓缩碘己醇水溶液后添加乙醇产生晶状碘己醇，条件是温度是适当的并且水量少于完全溶解所需的量。通过添加某些碘己醇晶体促进结晶。在常规的干燥器中过滤和干燥后，如此获得的碘己醇相对于初始溶液有增加的纯度，并且出乎意料的是含有100ppm以下的乙醇。
本发明人还发现，当在适当的温度下，在含有另一种溶剂的介质中流化含有高于所要求的限值的残留溶剂量的碘己醇时，存在着这些溶剂的交换。为了预计的用途，明显的替代溶剂是水。
流化剂可以是一种气体，优选是空气或一种惰性气体，在这种情况下，尽管残留溶剂有降低，但其它杂质没有降低。使用溶剂或溶剂混合物作为流化剂能达到更一般的目的。交换剂可与流化剂相同。
应仔细选择流化剂和它相对交换剂和碘己醇的比率以使碘己醇溶解最少并使要被除去的杂质适当溶解。
一种方便的流化剂是乙醇，这归因于它相对其它有机溶剂的低的毒性。优选的交换剂是水，并且其量应小于使碘己醇完全溶解所需的量。
选择的方法是使晶体碘己醇悬浮在无水乙醇和水中，所述碘己醇由任何已知的方法得到并含有100ppm以上的残留溶剂量。然后加热悬浮液，优选加热至回流，此后它被冷却并过滤固体。然后所得的固体在常规干燥器中干燥。
如此得到的碘己醇含有少于100ppm的任何有机溶剂。O-烷基化的产物的含量减少至少25％，典型的是减少40％。另外，碘己醇是晶态的，具有附属于该事实的固有的优点，并使其有别于目前可得到的残留溶剂量在100ppm以下的无定形产品。
无定形碘己醇有非特定的熔点《美国药典标准物质》记载在190℃开始熔化并在240℃熔化完全，而晶态碘己醇在262°-263°熔化。
按照本发明的一般原理，本领域中的任何专家经少量的试验可以优化其中所指出的条件或找到用于预计目的的其它适合的溶剂。
下列实例用于阐明本发明但并不以任何方式看作是对本发明的限制。实施例1一种重1668.6g并含有295.5g碘己醇及1.3％O-烷基化产物的水溶液被浓缩到325.1g重。添加1.182lt无水乙醇，然后添加一些碘己醇晶体。回流后，发生结晶。用恒沸精馏调整反应混合物的含水量并用无水乙醇恢复蒸掉的量。冷却后，过滤该产物并在70℃的静止床干燥器中干燥。晶状碘己醇的产量为246.8g，它含有0.55％的O-烷基化产物和40ppm以下的乙醇。熔点262°-263℃。实施例2含有0.9％O-烷基化产物和891ppm异丙醇的200g碘己醇在无水乙醇(1.6lt)和水(20ml)中回流。冷却后，产品过滤并在大气压下在80℃静止床干燥器中干燥。晶态碘己醇产量为157g，它含有0.5％的O-烷基化产物、71ppm异丙醇和14ppm的乙醇。熔点257°-263℃。实施例3含有1.12％的O烷基化产物和2776ppm异丙醇的20g碘己醇在无水乙醇(120ml)和水(2ml)中回流。冷却后，过滤该产品并在70℃静止床干燥器中干燥。晶态碘己醇的产量为17.2g，它含有0.56％O-烷基化产物、60ppm异丙醇和67ppm乙醇。熔点253-254℃。
权利要求
1．一种制备残留溶剂量在100ppm以下的晶态碘己醇的工业方法，其特征在于在结晶中使用乙醇。
2．一种用于纯化和从碘己醇中除去残留的溶剂的工业方法，其特征是含有100ppm以上残留溶剂的晶态碘己醇悬浮在一种流体中，在该流体中它有低溶解度，然后加热、过滤和干燥，靠此能生成没有100ppm以上的残留有机溶剂和纯度增加的晶态碘己醇。
3．按权利要求2的工业方法，用于纯化并从碘己醇中除去残留的溶剂，其特征在于含有100ppm以上残留溶剂的晶态碘己醇悬浮在有机溶剂中，在溶剂中它有低的溶解度，然后加热、过滤和干燥，靠此能生成没有100ppm以上残留的有机溶剂和纯度增加的晶态碘己醇。
4．权利要求2的方法，其特征在于低于碘己醇完全溶解所需的水量加入悬浮液的流体中。
5．权利要求3的方法，其特征在于低于碘己醇完全溶解所需的水量加入悬浮液的有机溶剂中。
6．权利要求2的方法，其特征在于流体是乙醇。
7．权利要求3的方法，其特征在于有机溶剂是乙醇。
8．权利要求2的方法，其特征在于通过从异丙醇中结晶得到初始晶态碘己醇，并且悬浮液流体是乙醇。
9．按权利要求3的方法，其特征在于通过从异丙醚中结晶得到初始晶态碘己醇，并且悬浮液的有机溶剂是乙醇。
10．权利要求1的方法，其特征在于浓缩碘己醇的水溶液，然后添加乙醇并加热到适当的温度，以使碘己醇结晶。
11．按权利要求10的方法，其特征在于温度在30℃以上，优选回流温度。
12．按权利要求1的方法，其特征在于通过减少水量从乙醇和水溶液中结晶出碘己醇。
13．晶态碘己醇，其特征在于不存在任何100ppm以上的残留溶剂。
全文摘要
本发明的目的是用于纯化和从碘己醇中除去残留溶剂的工业方法,该方法基于在流体中的晶态碘己醇的悬浮液,碘己醇最后含有100ppm以上的残留溶剂,其中它有低溶解度,然后加热、过滤和干燥。该方法能生成没有100ppm以上的残留有机溶剂和纯度增加的晶态碘己醇。
文档编号A61K49/04GK1217314SQ97122538
公开日1999年5月26日 申请日期1997年11月12日 优先权日1996年9月30日
发明者G·D·B·维拉克斯, A·J·G·D·卡瓦霍, C·M·A·普里兹 申请人:霍维奥尼·英特有限公司