专利名称：眼循环障碍改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗眼部循环障碍组合物。更具体地，本发明涉及含有5-[1-羟基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它们的酸加成盐作为活性成分的抗眼部循环障碍组合物。
在眼中，有两套主要的血液循环系统(下文中称为眼部循环)，即通过睫状动脉的循环以及通过中枢视网膜动脉的循环。睫状动脉与动脉连接，并将血液供给脉络膜、视神经乳头、虹膜以及睫状体，同时通过涡静脉排除血液。另一方面，中枢视网膜动脉穿过视神经，与中枢视网膜静脉相连，并且部分分散到视神经乳头上的小动脉中，再进入毛细血管。睫状动脉系统的循环障碍可导致常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎。中枢视网膜动脉系统的循环障碍可导致视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，局部缺血性眼神经病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。作为上述提纲性眼循环概述的证据，上述由于眼循环障碍所引起的疾病在视网膜、视神经乳头、脉络膜、虹膜或睫状体的血液循环失调时，病情会进一步发展。
近年来，常压青光眼(也叫做低压青光眼)的发病率有所上升。最近的流行病学调查更清楚的表明常压青光眼是最流行的青光眼类型，这类病人的眼压在正常范围内，明显地不同于高压青光眼。高压青光眼通常被称作是青光眼，并且其病理表现为眼压升高，常压青光眼的一般特征是(1)包括昼夜节律的眼压不高于21mmHg，(2)开角，(3)青光眼性视神经乳头缺陷和相应的视觉区识别缺陷，(4)无颅内损伤或副鼻窦疾病，它们可引发视觉萎缩，(5)无大规模出血或休克的病史[Low tentionglaucoma and endothelin(ET-1),folia Ophthalmoligica Japonica,43,554-559,1992以及Low tention glaucoma-Its history andconcept,Journal of the Eye,8,493-500,1991]。
已经提出的常压青光眼的机理有(1)视神经乳头循环障碍，(2)机械压迫。但是真正的原因还有待澄清。然而，有报道说，给患有常压青光眼的病人口服血液循环改善药物，可使得病人视神经乳头血量增加，并使视觉区识别缺陷有所改善[The Effect of a Ca2+channel blockeron the alteration of visual field in low tension glaucoma,Journalof Japanese Ophthalmological Society,92,792-797,1988]。进一步地，有报道称，常压青光眼病人体内的内皮素-1(在下文中简称为ET-1)的血液浓度远高于正常人体内的血液浓度，ET-1具有生理血管收缩活性[Low-tention glaucoma and endothelin-1(ET-1),FoliaOphthalmological Japonica,43,554-559,1992]。因此我们认为ET-1与常压青光眼的病因有关。
有文献表明，在玻璃体内注射ET-1，可以减少视神经乳头的血流量(内皮素-1对眼内循环的作用，日本眼科会志，97,NO.6,678-682,1993)。该发现认为ET-1减少了视神经乳头的血流量，它诱发了视网膜-脉络膜循环障碍，从而减少了视神经乳头的血流量。因此，可以认为改善ET-1诱发的眼循环障碍是有效地治疗常压青光眼的方法。
在视网膜-脉络膜疾病中，常发现有眼部循环障碍。由眼部循环障碍导致的视网膜-脉络膜疾病包括视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，着色视网膜退化，斑退化，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。尽管视网膜动脉闭合或视网膜静脉闭合的病因不清楚，但是动脉或静脉腔阻塞导致视网膜循环障碍以及视神经乳头循环障碍。有报道说，在此类病人中ET-1的血浓度也很高(临床眼科杂志，46,431-434,1992)。众所周知，在糖尿病性视网膜病中，是在视网膜血管内形成栓塞，从而导致视网膜循环障碍。着色视网膜退化症是双边的视网膜疾病，在学生时期伴随有夜盲症，其特点是渐进性的视觉区识别能力恶化，并且损害视力，最终可能会导致失明。该疾病是遗传性疾病，在渐进性的视网膜视觉细胞的退化中，导致视网膜-脉络膜血管逐渐变窄，从而可能产生循环障碍。在斑退化中也发现有视循环障碍。现在对涉及到眼部循环障碍的上述疾病的药物治疗是采用口服维生素E烟酸盐(酯)(Juvela购自Eisai有限公司的维生素E制剂)。
涉及眼神经失调的眼神经疾病包括局部缺血眼神经病。眼部神经血管循环障碍引发了局部缺血眼神经病。与虹膜循环障碍相关的疾病可被称为虹膜睫状体炎。
同时，还未发现既有满意的抗眼部循环障碍活性又没有遗留毒性或不良反应的药物。因此本发明的目的是提供既有拮抗眼部循环不足又无高毒性和不良反应的药物。
在这种情况下，本发明人研究了许多化合物，以寻找既有满意的抗眼部循环障碍活性又没有毒性的化合物。结果本发明人发现5-{1-羟基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基}-2-甲基苯磺酰胺(该化合物在下文中被称为氨磺洛尔，且相应的盐酸盐称作氨磺洛尔盐酸盐；二者均为本发明的化合物)表现出人意料高的抗眼部循环障碍作用，该化合物是本发明抗眼部循环障碍组合物中的活性成分，其使得本发明得以完成。
本发明的化合物属于苯基乙醇胺衍生物及其盐类，苯基乙醇胺衍生物及其盐类公开于JP-A-54-95544，该专利说明书由本专利申请人之一提出的。在该文献中除提到发明的化合物具有α-肾上腺素和β-肾上腺素受体阻断作用，并可用作抗高血压药物或抗心绞痛药物之外，未给出其它信息。
JP-A-55-73610也公开了与上述相同的信息，但是没有进一步的信息。
本申请人进一步发现本发明化合物具有眼部降低血压作用，基于这一发现，就化合物治疗青光眼的用途申请了专利(PCT/JP9300654,WO93/24121)。
然而，没有其它公开的文献指出或间接提到本发明化合物的抗眼部循环障碍活性，本发明者应该被认为发现了这一活性。
因此本发明涉及包括具有下列通式的5-{1-羟基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基}-2-甲基苯磺酰胺或它们的酸加成盐作为活性成分的抗眼部循环障碍组合物。
酸加成盐包括与无机酸(如盐酸，硫酸等)形成的相应的盐，以及与有机酸(如马来酸，酒石酸，柠檬酸等)形成的相应的盐，其中盐酸盐(即氨磺洛尔盐酸盐)是优选的。
本发明中用作抗眼部循环障碍组合物中活性成分的氨磺洛尔或其酸加成盐的理化学性质和制备方法在前述的JP-A-54-95544中作了特别的描述。
正如在下文中将通过实验实施例进一步充分说明的，本发明中的抗眼部循环障碍组合物具有令人满意的抗眼部循环障碍作用，并且没有毒性或副作用，因此其可以作为一种安全的药物，用来预防和治疗各种由于眼部循环障碍所引起的疾病，例如常压青光眼，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，着色视网膜退化，斑退化，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病，伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病，局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎等等疾病。
关于氨磺洛尔或其酸加成盐作为抗眼部循环障碍药物的使用，通常以合理的方式，与已知的药用载体、赋形剂和/或稀释剂混合在一起给药，例如，采用非口服剂型，如滴眼剂，眼用软膏剂或注射剂，或采用口服剂型，如片剂，胶囊或颗粒剂形式。但尤其优选是滴眼剂的形式。
因此，当抗眼部循环障碍组合物以滴眼剂使用时，其可以补入合适剂量的其它通常用于局部眼用产品的添加剂，如缓冲剂，等渗剂，防腐剂，助溶剂(稳定剂)，pH调节剂，增稠剂，螯合剂等。
在上述添加剂中，缓冲剂包括磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液以及氨基酸。优选的是乙酸盐，如乙酸钠。
等渗剂包括糖类物质，如山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇等，多羟基醇，如甘油，聚乙二醇，丙二醇等，以及盐类，如氯化钠，其中甘油是优选的。
防腐剂包括氯化苯甲烃铵，氯化苯齐松，对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯等，苄醇，苯乙醇，山梨酸或其盐，乙基汞硫代水杨酸钠，氯代丁醇等，其中氯化苯甲羟铵是较好的。
助溶剂(稳定剂)包括环糊精及其衍生物，水溶性大分子物质(如聚乙烯吡咯烷酮)和表面活性剂以及其它物质，其中聚乙烯吡咯烷酮和环糊精是优选的。
pH调节剂包括盐酸，乙酸，磷酸，氢氧化钠，氢氧化钾等，其中盐酸是优选的。
增稠剂包括羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素及其盐等。
螯合剂包括但并不限于乙二胺四乙酸钠，柠檬酸钠以及聚(磷酸钠)。
当本发明中的抗眼部循环障碍组合物以眼用软膏剂的形式使用时，可采用的软膏基质包括纯化的羊毛脂，白凡士林，塑性基质(plastibase)，液体石蜡以及聚乙二醇等。
本发明中的抗眼部循环障碍组合物也可以采用口服剂型给药，例如，片剂，胶囊，颗粒剂等形式，或采用注射剂型。
本发明中的抗眼部循环障碍组合物的剂量取决于给药途径，所治疗疾病的情况，患者的年龄，体重以及其它因素。然而，对于成年的常压青光眼患者的给药来说，优选是将活性成分氨磺洛尔或其酸加成盐配成水性滴眼剂，其浓度约为0.001-5.0w/v％或优选约0.05-1.0w/v％浓度，并根据病人的情况每日给药2-6次，每次一至几滴。
当本发明中的抗眼部循环障碍组合物以眼用软膏剂的形式使用时，软膏剂中的活性成分优选是配成约0.001-10w/w％或优选约0.05-1.0w/w％浓度，并根据病人的情况每日给药2-6次。
除非与本发明的目的相反，本发明中的抗眼部循环障碍组合物可以进一步含有一种或多种其它抗眼部循环障碍药物。
类似地，除非与本发明的目的相反，本发明中的抗眼部循环障碍组合物可以进一步含有具有其它类型功效的其它药物活性物质。
下列实施例将进一步详细地说明本发明，实验实施例将证明本发明的有效性。应该明白，这些实施例仅仅是说明本发明，但并不限制本发明。实施例1滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐 0.05g甘露糖醇 5.0g磷酸氢钠(一钠)0.1g对羟基苯甲酸甲酯 0.02g对羟基苯甲酸丙酯 0.01g稀盐酸适量(pH6.0)用无菌纯化水配成100ml。实施例2滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐0.1g硼酸 2.0g氯化苯甲羟胺 0.005g氢氧化钠 适量(pH6.0)用无菌纯化水配成100ml。实施例3滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐0.25g浓缩的甘油2.6g乙酸钠0.1gα-环糊精 0.1g对羟基苯甲酸甲酯 0.02g对羟基苯甲酸丙酯 0.01g稀盐酸适量(pH 4.5)用无菌纯化水配成100ml。实施例4滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐0.5g浓缩的甘油2.6g乙酸钠0.1g氯化苯甲羟胺 0.005g稀盐酸适量(pH5.0)用无菌纯化水配成100ml。实施例5滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐0.5g浓缩的甘油2.6g乙酸钠0.1g聚乙烯吡咯烷酮0.5g
氯化苯甲羟胺 0.005g稀盐酸 适量(pH5.5)用无菌纯化水配成100ml。实施例6滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐1.0g浓缩的甘油2.6g磷酸一氢钠0.1g聚乙烯吡咯烷酮1.0g乙二胺四乙酸钠0.05g氯化苯甲羟胺 0.005g氢氧化钠 适量(pH4.0)用无菌纯化水配至100ml。实施例7滴眼剂根据下列配方制备水性滴眼剂。
氨磺洛尔盐酸盐0.5g浓缩的甘油0.1g乙酸钠2.6g聚乙烯吡咯烷酮0.1g氯化苯甲羟胺 0.005g稀盐酸适量(pH5.0)用无菌纯化水配至100ml。实施例8眼用软膏剂根据下列配方制备眼用软膏剂。
氨磺洛尔盐酸盐 1.0g液体石蜡 1.0g白色凡士林适量总计100g实施例9眼用软膏剂根据下列配方制备眼用软膏剂。
氨磺洛尔盐酸盐 0.5g液体石蜡 1.0g白色凡士林适量总计100g实验实施例1局部应用的氨磺洛尔盐酸盐对于经着色兔子玻璃体内注射ET-1所引发的视神经乳头血液流动的作用。1、实验动物从Fukusaki Rabbit Farmers Association购买雄性Dutch着色兔子，体重约为2kg，并在确定其没有眼部异常后可以使用。将兔子置于23±3℃并且R.H．为55±10％的条件下，并按照100g/天定量供给兔食(Labo RStock,Nippon Nosan Kogyo K.K.)，水可以自由饮用。2、实验药物采用含有0.5％(w/v)实施例7中的所获得的氨磺洛尔盐酸盐的抗眼部循环障碍组合物作为研究药物，并采用生理盐水溶液作为对照药物。3、方法(1)ET-1的注射在瞳孔放大的情况下，用微型注射器(Hamilton,25ul)将10μl 10-6MET-1(人类，SIGMA)注射到兔子两个眼睛的玻璃体中心，并同时不断用玻璃体透镜(Sun Contack Lens)对基底进行检测。(2)血流的测定将兔子固定在保持器上，滴注Mydrin P(注册商标SantenPharmaceutical)使瞳孔放大，并观察视神经乳头有无异常。在腹部皮下注射乌拉坦(溶于蒸馏水中，浓度20％)剂量为1g/kg，诱导全身麻醉。在麻醉状态稳定1-2小时后，将碟状惰性电极(Biomedical Science,BE-R10)安置在颅皮肤下部，将双眼拉开，用缝合线穿过上下眼睑。将球结膜在6点位切开，将缝合线穿过下直肌并拉下固定。用27G的针头将距眼球6点位角巩膜约3mm处的巩膜切开，将针状惰性电极(BiomedicalScience,BE-NSP 450-30)从切口处经玻璃体插到视神经乳头上。用Aron-Alpha(注册商标Konishi)将切开的巩膜和惰性电极固定起来。大约1小时后，用浓度为10％的氢气对其喷雾约5分钟。用记录仪对基线到峰值的消除曲线进行测量，测量间隔为12秒钟。该数据记录在半对数纸上，并通过该图谱给出最佳直线，从该直线得出T1/2，并用Kety理论方程式算出血流值(Journal of Clinical Investigate,27,476-483,1948)。
血流(ml/分钟/100g)=69.3/T1/2在给予ET-1前30分钟至给药后2小时测定血流，间隔为30分钟。血流最初的基线值是两个稳定值的平均值(测定间隔为15分钟)。(3)药物的滴注在给予ET-160分钟、30分钟、给药前以及给药后60分钟时，分别将50μl研究药物滴注到一只眼睛中，并将同样体积的生理盐水滴注到作为对照的一只眼睛中。(4)结果这些动物的最初血流值的范围为27.7-70.0ml/分钟/100g，平均值为47.1ml/分钟/100g。对照眼以及用药物处理眼的视神经乳头上相对的血液流动情况见
图1(以最初的血流值作为100％，相应时间点上的血流值)，以时间(分钟)为横轴(ET-1注射的时间计为0)，视神经乳头上相对的血液流动值(％)为纵轴。每个值均为用平均值±S.E.来表示(六个值的平均值)。黑点代表氨磺洛尔滴眼溶液(受试药物)，白点代表生理盐水溶液(对照)。结果显示药物与对照(生理盐水溶液)有显著不同*1:p＜0.05,*2:P＜0.01(成对的t-实验)。
在对照眼中，与最初的值比较，在玻璃体内注射ET-1后30分钟至120分钟这个时间段内，血流有明显的下降，注射ET-1后90分钟时，下降达到最大值36.3％。然而用研究药物处理过的眼睛一点没有观察到血流的下降，在注射ET-1后30分钟至120分钟这个时间段内，研究药物明显地抑制了由ET-1诱导的血流下降。(5)结论至今为止，大多数关于药物(除氨磺洛尔盐酸盐外)在与实验实施例1所采用的同样的眼部失调模型中有效性的报告均涉及玻璃体内注射，但是实际上，这种玻璃体内注射的给药方法在临床上并不能使用。因此，上述有关局部氨磺洛尔盐酸盐可以抑制由ET-1诱导的血流下降这一发现具有很大的临床意义。因此可以得出结论，氨磺洛尔盐酸盐对于眼部循环障碍来说是一个很有用的临床药物。
从实验实施例1所得到的结果可以推测，氨磺洛尔盐酸盐可以抑制由ET-1诱导的视神经乳头血流下降，因此对于各种由眼部循环障碍所引起的疾病是一个具有治疗和预防价值的药物，例如常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病，虹膜睫状体炎，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。
还应该注意到的是，上述WO93/24121中所述氨磺洛尔盐酸盐对于小鼠的急性毒性非常低(口服给药和静脉注射给药的LD50)，并且根据本发明实施例5中所述的制剂(0.5％氨磺洛尔盐酸盐滴眼溶液)以及用同样方法制得的0.1％氨磺洛尔盐酸盐滴眼溶液对兔子的眼睛(例如经过连续滴注28天刺激的眼睛)来说不显示任何局部毒性。
本发明中的抗眼部循环障碍组合物通过眼部给药显示具有极好的抗眼部循环障碍作用，并且仅有一点或根本没有诸如毒性等副作用。因此可以用来治疗和预防各种由眼部循环障碍所引起的疾病，例如常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病，虹膜睫状体炎，视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及视网膜-脉络膜疾病，并且没有副作用的风险。
权利要求
1.含有具下列通式的5-[1-羟基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基氨基]乙基]-2-
甲基]苯磺酰胺或它们的酸加成盐作为活性成分的抗眼部循环障碍组合物。
2.权利要求1中所述的抗眼部循环障碍组合物，其剂型为滴眼剂。
3.权利要求1中所述的抗眼部循环障碍组合物，其剂型为眼用软膏剂。
4.权利要求2或3中所述的抗眼部循环障碍组合物，其是由睫状动脉系统循环障碍所引起疾病的预防及治疗药物。
5.权利要求4中所述的抗眼部循环障碍组合物，其中由睫状动脉系统循环障碍所引起疾病包括下列疾病常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎。
6.权利要求2或3中所述的抗眼部循环障碍组合物，其中的眼部循环障碍是中枢视网膜动脉系统的循环障碍。
7.权利要求6中所述的抗眼部循环障碍组合物，其中由中枢视网膜动脉系统循环障碍所引起的疾病包括下列疾病视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，局部缺血性眼神经病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。
8.治疗由睫状动脉系统循环障碍所引起疾病的方法，其包括给予所需人类患者治疗有效剂量的作为活性成分并具有下列通式的5-[1-羟基-2-[2-(2-甲
氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它们的酸加成盐。
9.权利要求8中所述的方法，其中由睫状动脉系统循环障碍所引起的疾病包括下列疾病常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎。
10.权利要求8中所述的方法，其中由中枢视网膜动脉系统循环障碍所引起的疾病包括下列疾病视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，局部缺血性眼神经病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。
11.5-[1-羟基-2-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基-氨基]乙基]-2-甲基]苯磺酰胺或它们的酸加成盐在制备用于治疗由睫状动脉系统循环障碍所引起疾病药物方面的用途。
12.权利要求11中所述的用途，其中由睫状动脉系统循环障碍所引起疾病包括下列疾病常压青光眼，着色视网膜退化，斑退化，局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎。
13.权利要求11中所述的用途，其中由中枢视网膜动脉系统循环障碍所引起的疾病包括下列疾病视网膜动脉闭合，视网膜静脉闭合，糖尿病性视网膜病，局部缺血性眼神经病，继发于视网膜损伤的脉络膜疾病以及伴随有系统性失调的视网膜-脉络膜疾病。
全文摘要
含有5－[1－羟基－2－[2－(2－甲氧苯氧基)乙基—氨基]乙基]－2－甲基]苯磺酰胺或它们的酸加成盐作为活性成分的抗眼部循环障碍组合物。该组合物可用于治疗和预防由眼循环障碍所引起的疾病,例如常压青光眼,着色视网膜退化,斑退化,局部缺血性眼神经病以及虹膜睫状体炎,视网膜动脉闭合,视网膜静脉闭合,糖尿病性视网膜病,继发于视网膜损伤的脉络膜疾病,以及视网膜—脉络膜疾病,并且没有副反应。即使通过局部给药该组合物也显示出极好的效果。
文档编号A61K31/18GK1226161SQ97196788
公开日1999年8月18日 申请日期1997年7月25日 优先权日1996年8月2日
发明者小河贵裕, 渡边则子, 和气充典 申请人:千寿制药株式会社, 山之内制药株式会社