组织增湿组合物和方法

专利名称：组织增湿组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于增加上皮细胞湿度的组合物及方法，且尤其是包括水、特定的生物粘合剂及优选包括增稠剂的用于增湿的方法和组合物。本发明也涉及制备增湿组合物的方法。
一些环境性和病理性条件造成哺乳动物身体膜组织的干燥或脱水。这些条件造成口干(口腔干燥)、眼干(干燥症状sicca condition)及阴道干燥、鼻干或直肠粘膜干燥、和/或皮肤干燥，这对具有该症状的个体会造成美学上的不雅和/或不适。
一种用于使干燥组织增湿的方法使用了油性物质作为在防止组织进一步脱水的尝试中施用于患病组织的乳膏、洗液、凝胶或软膏形式中的主要成分。它们通过在待治疗的组织上覆盖不透水的疏水屏障而起作用。凡士林、矿物油、羊毛脂及肉豆蔻酸异丙酯是所用的疏水物质的例子。这些制品对长时间的用途有限。此外，它们造成皮肤的油性、粘性感觉并染色衣服。
用于增湿的另一种方法使用可吸水的亲水分子。诸如甘油及甘油/水混合物、尿素、和丙二醇的亲水小分子是据说在皮肤增湿中有用的已知润湿剂。
在水存在时粘附到皮肤和/或粘膜上的几种合成的亲水物质在各种病理条件下已被单独使用或与一种或多种活性或治疗剂联合使用，但它们没有用作上皮细胞，如皮肤或粘膜的上皮细胞干燥的增湿剂。这些亲水物质在本领域常称为水凝胶。
已知一些亲水的、羧基官能聚合物，即含有羧酸基团的那些聚合物用作治疗剂的载体。美国4,615,697公开了用于该发明中与治疗剂一起使用的优选的聚合物聚卡波非。美国专利号3,074,852中的水凝胶聚合物载体据说是美国专利号2,798,053的聚合物。举例性的交联聚合物据说是CARBOPOL934。美国专利号3,074,852中特别感兴趣的聚合物据说是酸性形式，且在美国专利号2,909,462中进行了更具体的描述。其具体描述的聚合物据报道也是B.F.Goodrich化学公司以CARBOPOL934销售的物质。
美国专利号4,226,848公开了用于将药物制品粘附至口腔或鼻腔粘膜的组合物。其中公开的举例性的丙烯酸聚合物是可从B.F.Goodrich化学公司以商标CARBOPOL934买到的轻度交联的丙烯酸-烯丙基蔗糖共聚物，据说其在水中形成高度粘性的凝胶样的分散。
美国专利号4,548,990公开了控制释放的药物传递组合物，其交联的聚合物部分从包括55％-99％水不溶性单烯属(monoolefinic)单体的单体或混合物中制备。该聚合物据说在乙醇和水中膨胀且膨胀比率为2∶1～22∶1。
对治疗或化装品应用特别有用的聚合羧酸共聚物在B.F.Goodrich公司的欧洲专利申请号88112198.2，公开号0301532中进行了描述，优选US4,615,697的聚合物且可能包括Carbopol 976。蓬松、粉状的丙烯酸聚合物在无水、无有机溶剂的诸如二氧化碳的聚合介质中制备。该聚合物约0.1～6％的重量交联。该共聚物基本上是不溶于水的但在水中可膨胀。0.2％的重量分散于蒸馏水中据说具有至少每秒1000周(“cps”)的粘液粘度。
亲水的，羧基官能水溶性聚合物已用于化妆制品中。美国专利号4,863,725公开了水溶性的甘油和甲基丙烯酸的共聚物。德国Offenlegungsschrift 24 19 046描述了作为化妆品组合物的含有羧基和醛基的线形和交联的聚合物。日本专利公开61-72706涉及交联聚丙烯酸单-或二-羟丙基丙烯酸酯聚合物。PCT申请号PCT/US89/00451，1989年8月10日公开的国际公开号WO 89/06964，涉及用于眼用组合物的特定pH、粘度及克分子渗透压浓度的聚羧酸眼用制品。
前面讨论的本领域公开物中没有一个教导或建议诸如聚卡波非或相似聚合物的水膨胀性但不溶于水的交联生物粘附剂聚羧酸聚合物特别是在酸性pH下可用作用于干燥上皮细胞，如下文公开的皮肤和粘膜的上皮细胞的组合物中的增湿剂。然而PCT/US 89/00451的确涉及包括溶于水中的Carbopol 976的干燥眼/泪替代制品。
本发明包括用于增加上皮细胞湿度的组合物及方法。根据该方法，上皮细胞与有效增湿量的含水增湿组合物接触，该组合物含有水、增湿量的水膨胀性但不溶于水的交联生物粘附剂聚羧酸聚合物且优选，含有增稠平滑量的增稠剂。生物粘附剂聚合物是水膨胀性但不溶于水的，颗粒状或纤维状的交联羧基官能聚合物。该聚合物用于接触哺乳动物如人的上皮细胞。
生物粘附剂聚合物优选含有(a)至少约80％，优选至少约90％的许多重复单位含有至少一个羧基官能团，和(b)根据未聚合的起始物质重量，基本上无聚链烯基聚醚的约0.01％至约6％，优选约0.01％至约2％，更优选约0.05％至约1.5％，且最优选约0.05％至约1.0％的交联剂；即，重复单位和交连剂。增稠剂为水分散型且优选水溶性、非离子或阴离子聚合物。
生物粘附剂聚合物为水不溶性但水膨胀性的。与在水中可吸收超过其重量100倍的水溶性聚合物相反，两者都不溶于水(不到1％溶于水)的聚合物在水中一般可吸收其重量的约40％至约100％。
在优选的实践中，干燥的生物粘附剂聚合物通过美国标准筛系列中的400目筛子筛选进行大小分类。生物粘附剂颗粒在生理上可耐受的稀释剂，且特别在包括水的液体中分散也是优选的。该溶液也可包括已知用于施用到上皮的液体中的其它成分。
本发明提供了一些优势和好处。
本发明的一个优势是其组合物对其接触的粘膜没有显著的刺激。
本发明的另一个优势是生物粘附剂增湿聚合物具有利于维持表面组织酸性pH值的明显酸性pH值及相当高的缓冲能力。
由于生物粘附剂聚合物的不可溶性，本发明组合物的增湿效应可持续相当长时间，例如2～3天。
本发明的另一个好处是其组合物相对容易配制。
根据下面的详细描述、实施例和权利要求，本发明的更进一步的好处和优势对本领域的技术人员将是显而易见的。
在形成本说明书一部分的附图中

图1显示修改的商业上可得到的用于测量生物粘附剂粘附强度的表面张力计的侧面观。
图2为显示用于拆分与0.3％重量的具有1.56克/立方厘米(g/cc)密度的3，4-二羟-1，5-己二烯共聚合的丙烯酸生物粘附剂聚合物反应产物的作用力(达因×10-2/cm2)对pH值图；和图3为粘度(为了方便，在cps中，n将10,000-100,000显示为1-10×104)对剪切比率(在rpm中n代表按实施例4中所述制备的2次单独制备的增湿组合物)图。结果按实施例6中所述用Haake ROTOVISCO型RV-12粘度计获得，且一种组合物的数据以实心园显示，而另一种组合物的数据以空心园显示。
本发明涉及通过给宿主哺乳动物施用增湿组合物而增湿诸如口(口腔)、眼、阴道等粘膜区的上皮细胞的组合物及方法。该组合物本身为含水组合物，包括增湿有效量的生物粘附剂且优选包括水溶性或水分散性聚合增稠剂。它们与美国专利号4,615,697及PCT/US89/00451的区别在于其缺乏不同于诸如水的相对惰性液体的治疗剂，且主要用于干燥的组织条件。
本发明的生物粘附剂优选为水不溶性但水膨胀性的。这里使用的术语水不溶性意思是该生物粘附剂(缺乏水溶性不纯物)在其约pH 3～5的酸性形式时，在不超过约2～3％重量的浓度下显示出没有可感觉到的粘度。术语水膨胀性意思是该制品，尽管为水不溶性，但吸收可觉察量的水，一般为约60～100倍的其重量。
设计增湿组合物用于上皮细胞，即哺乳动物的皮肤和粘膜(粘膜)，如马或人的粘膜，在足够量水的存在下，该组合物粘附到粘膜上以膨胀生物粘附剂。这样粘附到上皮的组合物在相当长的一段时间内增加所接触的身体部位的水分。该时间长于不包括本文所公开的生物粘附剂的类似组合物的增湿时间。的确，为了增湿上皮细胞，该生物粘附剂可在10～约20小时，即，粘膜或组织的更新时间至约2～3天的时间内维持在适当的位置并保持活性。
在本发明中有用的组合物对施用于其中或其上的动物基本上是无毒的。
为了延长时间，本发明的方法利用保持与宿主哺乳动物上皮区域接触的大量水份的水凝胶组合物。此组合物另外还充当聚合电介质并限制所接触的粘膜的离子流出。这种与水相联的离子流出可导致水从组织流出。此外，当被含水介质膨胀时，该增湿生物粘附剂本身就是聚合电解质，且产生道南平衡效应，导致促进离子流入所接触的组织。由于交联聚合物极大的生物粘附及粘膜粘附特性，该组合物保持与上皮组织接触更长的时间。
本发明的增湿方法对于增加一些“干燥”组织如干眼，干燥皮肤，干燥阴道，干燥鼻道，干燥直肠道及干燥口腔的水分是有效的。
根据该增湿方法，按前述提供含有水、增湿有效量的增湿剂且优选，含有增稠平滑量的水分散性聚合物增稠剂。
在膨胀生物粘附剂足够的水存在下进行接触并使含生物粘附剂的组合物粘附到所接触的区域。如果必要，该接触维持足以增加所接触的上皮细胞及相邻组织水分的时间。
本发明方法降低了局部的pH值。例如，受试者每日接受本发明组合物或其它无生物粘附剂的商业阴道增湿剂治疗5天后，在接受这两种产物的妇女中，注意到了约0.5 pH单位或更多的阴道pH值差异。观察到使用本发明产品的妇女阴道pH值约为4.8，具有比约5.6的未处理值降低的pH值，治疗后维持大约48小时。
常见引起阴道感染的酵母、真菌及其它微生物在pH 5或更低时不能很好地生长。因此，前述的增湿方法也提供了抑制阴道酵母及真菌感染的方法。
下文所述的每种组合物可根据该方法施用。
本发明的组合物可通过一些工具施用以提供上皮细胞与组合物之间的必要接触。例如，可通过将该组合物擦到待增湿的区域而应用该组合物。该组合物可通过喷雾器、手、镊子、栓塞、柱塞、冲洗器或其它合适的仪器施用。如果需要接触结膜上皮，可将下文所述的含水组合物滴入眼前角袋中。如果需要接触口腔，鼻，肛门和/或阴道上皮，可通过喷雾器、手、镊子、栓塞、冲洗器或其它合适的仪器施用。
将组合物放在适当的位置(保持接触)足够长的时间以使所接触(治疗)的区域的增湿得以发生并因此给哺乳动物提供其化妆作用。在大多数情况中，施用的组合物通过自然的身体机制，如通过机械性导致的分散或腐蚀或通过含水体液如阴道分泌物，或通过冲洗而从身体中清除。含有生物粘附剂增湿聚合物的组合物也可通过在接触位点的机械作用，如通过眼球上的眼睑或口腔中的舌头作用而丢失。对于粘膜，生物粘附剂增湿聚合物粘附到覆盖膜的粘蛋白或膜本身上。粘蛋白在约10～20小时内，通常约每17小时就被替代(更新)，且所粘附的生物粘附剂增湿聚合物可与粘蛋白一起丢失。
本发明的增湿组合物的主要成分为生物粘附剂聚合物。
活性的增湿剂包括生物粘附剂聚合物、水、且优选包括水分散型增稠剂。可存在佐剂或稀释剂，以及已知用于增湿组合物中的其它成分。
此生物粘附剂聚合物包括水膨胀性、但不溶于水的，颗粒状或纤维状的且表现出下文所讨论的生物粘附性的交联羧基官能聚合物。该聚合物优选含有(a)至少约80％的许多重复单位含有至少一个羧基官能团和(b)约0.01％～6％，优选约0.01％～2％，更优选约0.05％～1.5％的交联剂且基本上无聚链烯基聚醚，百分比分别根据未聚合的重复单位及交联剂的重量。优选地是，至少约90％的重复单位含有至少一个羧基官能团，更优选至少约95％的重复单位含有至少一个羧基官能团。同样在大多数优选的实践中，该生物粘附剂含有约0.05％～2％重量的聚合交联剂。
生物粘附剂可广义地定义为粘附到活的或新杀死的生物学表面如粘膜或皮肤组织上的物质。本文用于定义有用的生物粘附剂增湿聚合物的“生物粘附剂”通过在美国专利号4,615,697实施例2中的下文所述的方法加以分析，该方法测量分离通过粘附剂而粘附到一起的2层新切除的兔胃组织所需要的作用力。
根据实施例2的方法，用美国专利号4,615,697中的方法，生物粘附剂可定义为需要至少约50达因/cm2的作用力以分离2片粘附、新切除的兔胃组织的物质。更优选地是，该作用力至少约380达因/cm2。观察到的对聚卡波非的平均作用力约为1073达因/cm2。目前还不知道分离新切除的兔胃组织所需要的作用力上限，但据信至少约2000达因/cm2。
如前所述，为了在水不溶性聚合物中达到所需量的水膨胀性量，优选至少约80％的优选生物粘附剂的重复单位含有至少一个羧基官能团。提供这些重复单位的单体包括不饱和的单烯且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、延胡索酸、马来酸、在聚合过程中或之后可水解成其酸性形式的马来酸酐、甲叉丁二酸、巴豆酸等。这些酸中的每一种可单独使用或与其它的这类酸或与一种或多种这些酸的药物上或化妆上可接受的盐联合使用。丙烯酸是特别优选的用于提供生物粘附剂聚合物含羧基重复单位的单体。
用于本发明的优选的生物粘附剂聚合物通过本领域已知的交联剂来交联。交联剂优选基本上无聚链烯基聚醚，且特别优选无聚链烯基聚醚，如报道存在于CARBOPOL934中的平均含有至少每分子3个丙烯基的聚丙烯基蔗糖或聚丙烯基季戊四醇。有用的交联剂例子有二乙烯苯，N，N-二丙烯基丙烯酰胺，3，4-二羟基-1，5-己二烯，2，5-二甲基-1，5己二烯等。
生物粘附剂交联的量也有一定的重要性。当不到约0.05％重量的合适的交联剂存在时，该生物粘附剂容易变成水溶性或水分散性，从而丧失其对本发明重要的所需水不溶性、水膨胀性特征。对于二乙烯苯或二羟或二甲基取代的己二烯交联剂来说，根据聚合物的不同，当大于约1％或2％交联剂存在时，生物粘附剂的水膨胀能力开始出现可感觉到的下降。优选的是，该交联剂以约0.05％～1％或2％存在。然而，优选的范围将特别随聚合物的性质、交联物的性质及交联的程度而改变。交联剂的量指在生物粘附剂聚合的反应混合物中那些前体、未聚合单体的百分数。
因此，本文使用的生物粘附剂聚合物可部分定义为至少约80％重量的不饱和单烯羧基官能单体和约0.01％～2.0％重量的无聚链烯基聚醚交联剂的共聚合反应产物。可存在以构成100％重量单体的其它单体在下面描述。
除了上面的2种成分外，此生物粘附剂聚合物也可包括聚合的不饱和单烯重复单位如一种或多种上述酸的C1-C6烷酯，如己基丙烯酸酯、丁基异丁烯酯和甲基巴豆酸酯；平均每分子含有约1～4个含2～3个碳原子氧链烯基的上述酸的羟基链烯基-官能酯如羟乙基异丁烯酸酯，羟丙基丙烯酸酯和5四乙烯乙二醇单丙烯酸酯；异丁烯酰胺，丙烯酰胺和它们的C1-C4单-和二-烷基衍生物如N-甲基丙烯酰胺，N-丁基异丁烯酰胺及N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯；等，它们在本领域是已知的，可与上述含羧基官能团的单体及交联剂共聚合。生物粘附剂聚合物最优选仅从不饱和单烯基羧基官能团单体和交联剂中制备。
本文使用的生物粘附剂聚合物可通过文献所述的常规聚合技术加以制备。下文提供有用的生物粘附剂的举例性制品且也可在美国专利号2,810,716及专利号3,202,577中找到。
本发明的聚合物也可按1989年2月1日公开为0 301 532 A2的欧洲专利申请号88112198.2中所述加以制备。根据其说明书，在适当的自由基起始物存在下于45-65℃且在混合物临界点以上的压力，如于45℃约1250磅每平方英寸下将丙烯酸与交联物在作为溶剂的二氧化碳中反应以提供精细的、蓬松聚合物。
本文使用的生物粘附剂为颗粒状或纤维状的，在水中是可膨胀而不可溶解的。称本发明的生物粘附剂聚合物的特性为在水中是可膨胀而不可溶解的意指该聚合物在水中可吸收一般约其重量1～100倍的水分但为充分不可溶的使在pH6.5水中以0.2％重量的浓度提供可测量的粘度。
本发明的生物粘附剂聚合物在水中为可膨胀的，即，在水存在时该聚合物颗粒吸收水分且因此体积变得更大。用于此膨胀的水分一般由本发明的含水组合物提供或者其可部分地由治疗动物的身体提供，如通过皮肤的水份蒸腾或分泌，通过分泌过程中的粘膜蒸腾，如唾液或阴道粘液的分泌，或通过眼睛中泪液的分泌。然而已注意到后者的身体分泌物一般不存在或以相对较少的量存在从而导致对本组合物的需求。
生物粘附剂颗粒的大小对本发明的组合物具有影响。显然该生物粘附剂颗粒不应该太大以致不经太多的困难就不能施用该组合物。同样地，大于下面所讨论大小的颗粒当施用于眼、口腔或阴道时有时会导致疼痛和刺激。此外，与大小上，即在最长的一维上，较大的颗粒相比，似乎与下面讨论的大小一样的颗粒给增湿剂组合物提供改进的功能。
一般来说，最大的有用生物粘附剂聚合物大小能穿过具有400目的筛子筛选(美国标准分子筛系统)；即38微米的开孔。优选地是，该生物粘附剂聚合物颗粒更小从而使最长的一维约为20微米。最为优选地是，该颗粒最长的一维具有约2～5微米的平均大小。例如，通过研磨、碾碎或否则粉碎较大颗粒、以及通过直接聚合可获得所需大小的颗粒。
与具有相当大尺寸的颗粒相比，具有相当小尺寸的颗粒每单位重量具有更大的表面积，膨胀更快且表现出更好的粘附。为了方便，用穿过30目分子筛筛选而滞留于40目分子筛(美国标准分子筛系列)，即30/40目大小的生物粘附剂进行前面和下文实施例2中所讨论的生物粘附测量。
发现生物粘附不是生物粘附剂分子量的功能。因此，只要其在下文所述的粘附测试中的粘附作用至少为约50达因/cm2且优选约380达因/cm2，则该生物粘附剂基本上可以具有任何分子量。
如前所述，生物粘附剂可以在含水介质中通过聚合而制备。在优选的实践中，含水介质为碱土金属盐如硫酸镁的饱和溶液。碱土金属盐具有至少2种功能。首先，其增加聚合介质的密度从而使聚合的生物粘附剂漂浮在含水介质表面且可容易地从中去除。第二，硫酸镁的使用尤其减少了生物粘附剂在含水介质中的膨胀从而有利于聚合和回收。
一些水冲洗聚合物后这样制备的生物粘附剂一般含有约0.5％～1％的碱土金属离子。因此这些聚合物不同于其中碱土金属氢氧化物以钙或镁聚卡波非用于中和羧基的那些聚合物。
商业上可得到的特别优选的生物粘附剂有由Richmond，Virginia的A.H.Robins公司销售的名为聚卡波非的物质，和也在本文讨论的由Cleveland，Ohio的B.F.Goodrich化学公司，CARBOPOL934的制造商销售的也称为CARBOPOL976的CARBOPOL“EX55”。美国药典(U.S.P)1980年编，美国药典大会，Inc.，Rockville，Maryland，于638页说明了聚卡波非为与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸，其具有不到4.0％的燃烧残渣且吸收力为在试验B中吸收其约60倍的原始重量。U.S.P.1985年版仅列出含有18-22％钙的聚卡波非钙且不同于1980年版中所述的物质。
上述B.F.Goodrich公司的名为“EX55”的物质具有约1.4的比重且吸收(吸收和吸附)其重量约60～100倍的水。此吸收值类似于天然粘蛋白的吸收能力。相反，据报道CARBOPOL934吸收数百倍其重量的水分。有用的生物粘附剂也是电荷密度类似于粘蛋白的多阴离子聚合物。
测量本发明有用的生物粘附剂的密度，其一般为约1.30～1.70克/立方厘米(g/cc)，或约1.30～1.70的比重。如下表所示，发现交联的百分数对所得的举例性的合成聚合物的密度具有较小的影响。在该表的11栏中也显示了美国专利号4,615,917的内容。
生物粘附剂增湿剂以足以对需施用本发明组合物的个体提供所需时间的增湿作用的量存在于本发明组合物中，且这样的量本文称为“有效增湿量”。众所周知，试剂的有效量随着所用的具体试剂、所治疗的症状和含有该试剂的组合物从身体中排除的速度、以及随其所用的动物而改变。因此，增湿剂的有效量不能够对每种试剂进行限定。
因此，有效增湿量为在本发明组合物中提供足够量的增湿剂以提供对所治疗的哺乳动物身体所需时间的所需增湿作用的量。因此有效量也可定义为增湿量。
设计用于本发明方法的增湿组合物以提供每100毫升组合物(约0.25～15％的重量)约0.25～15克(g)的生物粘附剂。更为优选地是，生物粘附剂聚合物以每100毫升组合物中约2～5克(约2～5％的重量)存在。
增湿的水分可由组合物或所接触的上皮或两者提供。因此，生物粘附剂增湿剂可在使用前于含水介质中分散或预膨胀，或干燥及无水使用或者分散于含有足够水分以部分水合生物粘附剂增湿剂颗粒的载体中使用。
除了水和前面提到的生物粘附剂聚合物以外，本发明组合物优选含有增稠平滑量的增稠剂，后者为水溶性或水分散性聚合物。
本文使用的增稠剂具有足够的水溶性或水分散能力从而即使较少量也可基本改变含水组合物的粘度。这样的物质可表现出生物粘附作用，但由于其在含水介质中的可溶性或可分散性，它们倾向于较快地从组合物中丢失且因而不能提供由前述生物粘附剂聚合物所提供的相当长时间的增湿效应。
为了易于表达，增稠剂在本文中一般将指可水分散性的。
无论增稠剂分散或真正溶解，在去离子水或蒸馏水中以达到约10％存在的该增稠剂的组合物肉眼下于20℃形成单一相，且一旦形成，当在20℃维持24小时时仍不出现分离。当增稠剂为酸时，用于分散或溶解稠度调节剂的阳离子如钠、钾和氨离子也可存在于组合物中。
增稠剂的例子包括阴离子(含羧基)及非离子聚合物如含有多个羧基的聚合物和含有多个C2-C3羟烷基的聚合物。特别优选的增稠聚合物试剂包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉衍生物、羟乙基纤维素、树胶如黄芪胶、羟乙基丙烯酸酯或异丁烯酸酯、聚丙烯酰胺、和轻度交联的聚丙烯酸聚合物，如特别优选上述CARBOPOL934。据报道CARBOPOL934为丙烯酸的聚合物，丙烯酸与每分子平均含有至少3个丙烯基的聚丙烯蔗糖(聚链烯基蔗糖)交联。因此优选的增稠剂聚合物被看成是衍生的多糖和聚丙烯酸；即酰胺和羟乙酯。其它的增稠聚合物试剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚氧化乙烯。
增稠剂在本文所述的组合物中的作用正如其名称所暗示的；即增加组合物的稠度。该增强作用表现在2个方面粘度和质地。
如已经所阐述的，本文使用的增稠剂为水分散性的且相对较少量的此物质可大大增加含水组合物的粘度或使其变稠。由于生物粘附剂只赋予含水组合物相当微弱控制的粘度建立效应，故仅含生物粘附剂增湿聚合试剂的组合物对于特定的目的如阴道产物可能太稀及太软或者太硬。
当以下述的量和条件混合时，生物粘附剂增湿聚合物和增稠聚合物联合提供适当增稠的含水增湿组合物。
有用的生物粘附剂增湿聚合物和增稠聚合物试剂混合的一个特别意想不到的效应是所得的增稠组合物的质地比单独使用生物粘附剂增湿聚合物时变得更滑腻。因此，仅含有生物粘附剂增湿聚合物的含水聚合物可能表现出刚性和几乎沙砾般的感觉，故其在阴道产物中可能会是不舒服的，特别是在性交过程中。
另一方面，增稠聚合物试剂的存在意想不到地使含水聚合物变得更滑腻从而其基本上不表现出刚性或沙砾感。质地的滑腻也给组合物提供了更好的润滑性。
一份增稠聚合物试剂量的使用可提供所需的增稠和增加滑腻感。因此，使用该物质的量描述为增稠平滑量。增稠剂可为单一的聚合物或是如前述那些聚合物的混合物。
增稠聚合物试剂以增稠平滑量存在，其优选与其它可存在于含水组合物中的成分一起提供凝胶样的粘性，按实施例6所述测得该产物25℃时的粘度为约4,000～40,000cps。如下文所要详细讨论的，组合物粘度是几个变量的函数，每个变量可以改变以改变或维持所需的粘度。
典型的组合物可含有约0.25～10百分重量的增稠聚合物。更具体地说使用的是约0.5～5的百分重量。
较大量的增稠剂一般与较小量的生物粘附剂聚合物一起使用，且反之亦然。例如，含有0.25百分重量聚卡波非作为生物粘附剂的pH值2.2-2.5组合物需要约8～10百分重量的CARBOPOL934以达到适于在阴道中机械放置的粘度。
增湿的水分可由组合物或所接触的上皮细胞或两者共同提供，尽管一般来说由组合物提供水份。因此，生物粘附剂增湿剂和优选本增稠剂可在使用前于含水介质中混合且预膨胀，或可在含有足够水分以部分水合生物粘附剂增湿剂颗粒及增稠剂的含水载体中混合使用。
有用的含水组合物可具有几乎不可倾倒的液体至凝胶的室温粘性，后者是优选的，其粘度是水、生物粘附剂增湿聚合物、增稠聚合物试剂(当存在时)的相对量，所形成的组合物的渗透压和pH值的函数。在给定量的水中相当少量的聚合物比更大量的聚合物产生相对较稀的组合物，其中在2种浓度下pH值维持稳定。
有用的生物粘附剂增湿聚合物的pKa约为3～4。结果，如果组合物的pH值约为5～6或更高，基本上所有的酸性质子被中和且含有聚合物的组合物表现出该浓度下最粘稠的粘性。另一方面，在pH值为如2，低于聚合物pKa值时，对于给定的浓度，该组合物相对更稀。
含羧酸的增稠剂如特别优选的CARBOPOL934的pKa值类似于生物粘附剂聚合物的pKa值。结果，对于给定浓度的增稠剂且所有其它成分保持恒定时，在pH值约为5或更高时使用组合物提供最粘稠的组合物，而在pH值约为2时的使用提供了最稀的组合物。非-离子性增稠剂较阴离子物质在pH值范围内对它们的粘度和组合物的粘度改变更小。
此外，组合物的渗透性在组合物的粘度中也起作用。一般来说，当生物粘附剂聚合物、增稠聚合物试剂(当存在时)、水及pH值维持恒定时，更高的溶质浓度降低组合物的粘性。因此，通过增加组合物的渗透性，具有大于5的pH值的前述组合物粘度可从强凝胶降低至可倾倒的液体。
等渗产物具有约280～320 mOsM的渗透性，且该渗透性在本文中是有用的。增湿组合物的渗透性可高至450～500 mOsM。
药物上可接受的电解质和非电解质(统称为溶质)用于调节有用组合物的渗透性和粘度。举例性的药物上可接受的电解质包括氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠和钾、碳酸氢钠和钾。举例性的药物上可接受的非电解质包括甘油、糖如葡萄糖和蔗糖、山梨糖醇和尿素。因此，那些众所周知用于调节摩尔渗透压浓度或重量摩尔渗透压浓度的溶质在本文是有用的。
给定组合物的渗透性是用气相渗透压计而获得的测量值。
因此，包含生物粘附剂增湿聚合物的组合物在具有或不具有含羧基的增稠聚合物试剂处于或接近前述浓度上限且在pH值约为5或更高时显示出更多的凝胶样特性。然而，这种组合物可从眼睛滴管中以液滴的形式挤出，特别是当存在足够的电解质或其它溶质将渗透性增加至接近约450 mOsM时。相反，除非存在大量的生物粘附剂聚合物，否则处于或接近前述浓度下限且pH值低于大约3的组合物一般表现得象几乎不可倾倒的液体一样。
在具体的实例中，用于阴道增湿的组合物在25℃可表现出约4,000～40,000cps的粘度，而用于口腔增湿的组合物在25℃表现出约1～4,000cps的粘度。更为粘稠的组合物一般表现出非牛顿流体(non-Newtonian flow)特征。因此该溶液的粘度以特别是为该组合物设计的粘度计进行测量。本文讨论的用于粘度测量的粘度计为商业上可得到的Haake ROTOVISCO RV-12型，且可从Haake，Inc.，244 Saddle Brook Road，Saddle Brook，New Jersey07662得到。该机器使用SV杯及SVII转子用于以每分钟1-8转(rpm)的剪切率及25℃时测量以厘泊(cps)表示的粘度。
记住这些粘度极限后，技术人员可容易地配制具有所需粘度的增湿组合物。还应明白一旦组合物与上皮组织接触，由于施用组合物的区域的局部pH值因素，增湿组合物的pH值会改变。
增湿组合物以足以形成在施用表面基本上连续的一层水合生物粘附剂颗粒的量施用到上皮。一般来说，这一层为几个颗粒的厚度。就干燥的生物粘附剂增湿剂而言，此生物粘附剂增湿剂以每平方厘米(cm2)接触的上皮细胞约1～50毫克(mg)的量施用。对上皮的施用可以且优选超过提供增湿所需的量。
施用的量也是施用位点的函数。例如，对于眼睛的施用需要相当少量的总增湿组合物，因为当任何外源物质进入眼睛时都可能引起不适。相反，对皮肤和阴道上皮的施用可超过提供增湿所需的量。
例如，约0.025～1.0mg/cm2的增湿聚合物(约25～50微升含约1～3百分重量聚合物的组合物)用于眼睛的增湿组合物，而约10～50mg/cm2的增湿聚合物用于增湿皮肤。
对于口腔、鼻腔、直肠和阴道上皮的施用，就施用聚合物的总重量而言参照施用的生物粘附剂增湿聚合物的量更方便。因此，对于口腔上皮来说，施用含约0.25～5百分重量生物粘附剂增湿聚合物的组合物。特别是对于阴道上皮来说，组合物的量是含有约0.25～3百分重量生物粘附剂聚合物的约1～5克的组合物。后者的量超过用于增湿所需的量，但超过的量在提供性交过程中的润滑是有用的。那么，广义地说，液体组合物含有约0.25～5百分重量的生物粘附剂聚合物或增湿剂。
除了生物粘附剂聚合物增湿剂和增稠剂外，在本发明中有用的组合物也可含有一种或多种药用上或化妆上可接受的在本文中称为佐剂的添加剂，它们有助于满足增湿产品的货架寿命或顾客的承受力。举例性的佐剂包括防腐剂、收敛剂、皮肤调色剂、皮肤调节剂、皮肤感觉增强剂、润肤剂、润滑油、乳化剂、致湿物、着色剂、和提供气味的试剂(气味剂)。
已知用于增湿剂中的典型防腐剂包括乙醇、抗坏血酸棕榈酸酯、苯甲酸、丁化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、氯丁醇、乙二胺、乙基对羟基苯甲酸酯(ethylparaben)、乙基香草醛、甘油、甲基对羟基苯甲酸酯(methylparaben)、单硫代甘油(monothioglycerol)、苯酚、苯乙基醇(phenylethylalcohol)、硝酸苯汞、丙基对羟基苯甲酸酯(propylparaben)、黄樟油、苯甲酸钠、甲醛氧硫化钠(sodium formaldehyda sulfoxylate)、偏亚硫酸氢钠、山梨酸、二氧化硫、马来酸及丙基没食子酸。显然，在一定程度上前述任一防腐剂对敏感组织具有刺激，故应选择较少的刺激性防腐剂。
已知用于增湿剂的典型收敛剂有(1)铝、锌、锰、铁及铋盐，(2)含有这些金属的一些其它盐(如高锰酸盐)和(3)鞣酸或相关的多酚化合物。
已知用于增湿剂的典型润肤剂为用于软化的刺激性少的脂肪性或油性物质，通过润肤剂穿透进入表面层而使皮肤变得更柔韧。已知使用的典型润肤剂包括蓖麻油、硫酸化的蓖麻油、可可油、冷霜、玉米油、棉子油、玫瑰香水软膏(也称为冷霜)、白蜡和白凡士林的混合物、十二烷基磺酸钠、丙二醇和硬脂醇的混合物、芝麻油、可可豆油、肉豆蔻醇及鲨鱼肝油。
已知用于增湿剂的典型润滑剂或润滑油有凡士林、白蜡或黄蜡、可可油、油酸、橄榄油、西蒙得木油、石蜡、淀粉甘油剂、羊毛脂、石蜡、亲水凡士林、矿物油、鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂、硬脂酸、聚乙二醇、多氧四十硬脂酸酯、多山梨醇酯、胆固醇及高分子脂类。
润肤剂及润滑剂提供具有适宜平滑触觉和擦入特性的护肤产品以增强使用便利且鼓励消费者更为随意和频繁地使用该产品。一定数量的化合物允许诸如凡士林这样的物质与甘油混合且用于无滑腻感的私人护理产品。凡士林-甘油混合物对减轻干燥的皮肤特别有效。
已知用于增湿剂的典型乳化剂有藻酸钠、聚羧乙烯制剂、羧甲基纤维素钠、角叉藻聚糖、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、octoxynol9、油醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基磺酸钠、山梨聚糖酯、硬脂酸醇、黄芪胶、及黄原胶。乳化剂用于制备水中油乳剂且可分成3种类型单分子、多分子及固体颗粒。已知的单分子乳化剂包括月桂酸钾、聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。多分子乳化剂包括金合欢胶及明胶。固体颗粒乳化剂包括皂土、石墨和氢氧化镁。乳化剂也可在化学上分为阴离子型、阳离子型和非离子型。
已知用于增湿剂的典型润湿剂有甘油、丙二醇、吡咯烷酮羧酸、乳酸钠、尿素、及一些天然的脂类混合物。其它已知的润湿剂包括某些蛋白、明胶、透明质酸、维生素和一些天然成分。有些所用的蛋白为胶原蛋白、透明质酸、弹性蛋白、胎盘蛋白且也使用来自哺乳动物上皮组织的蛋白。一般来说，润湿剂通过穿过角质层且增加与角质层脂类或蛋白密切相关的保持水分的量而起作用。
本制品通过在增加的温度和压力下以足以杀死所有细菌污染物的水平和时间高压灭菌而变成无菌或它们在无菌条件下进行制备。
本制品通过使用可从商业实验室得到的无热原的水而变成无热原。
本文使用的诸如“药用上可接受的”、“化妆上可接受的”或“生理上可耐受的”的短语是指所述的物质可用于对人或其它哺乳动物的治疗而不引起生病效应，如对粘膜或皮肤组织的毒性、起疱或漂白，且这些物质本身不是生物粘附剂增湿剂，正如本文所用的那些词语。举例性的佐剂可在雷明顿药物科学，第16版，Osol等编， Mack出版公司，Easton，PA(1980)中的67章及其第17版的84章中找到。
已注意到上面提到的佐剂能以大于生物粘附剂聚合物的量存在。即使情况如此，但佐剂不提供组合物的增湿作用，但提供乳化或润滑等作用，且一般有助于组合物的施用。如果化合物，如已知为润湿剂的甘油或山梨醇存在时情况就是这样，因为这些物质是水溶性的非生物粘附剂，一般随排汗等丢失。润滑油及乳化剂提供性交组合物的润滑作用。
可作为干粉、水悬液或非水悬液施用本文有用的增湿组合物以接触皮肤。此组合物的施用可以是粉末或悬液的喷洒，或滴加，到具有乳膏或凝胶样粘稠性的形式。
在一个实施方案中，干燥的生物粘附剂增湿聚合物在所需的pH值时在含水介质中膨胀，然后用于接触所需的组织如眼睛。本文使用的与生物粘附剂增湿聚合物相关的词语“干燥”是指当用橡皮手套中的手指接触时不发生粘附，且基本上不膨胀。
生物粘附剂也可作为栓剂用于直肠或阴道的用药，其中生物粘附剂聚合物分散于其中。生物粘附剂增湿颗粒的稀含水分散体作为阴道或直肠冲洗液也是有用的。优选凝胶样的粘稠性用于阴道增湿剂，组合物以众所周知用于施用阴道产品的柱塞形用药器进行用药。
在另一个说明性实施方案中，生物粘附剂增湿剂与作为稀释剂的药用上可接受的含水载体均匀混合以用于眼睛。该生物粘附剂优选被磨碎或否则制成最长的一维平均约2～5微米的大小以用于眼睛。这样制备的组合物然后可作为液滴滴入眼睛的前角膜囊(precorneal pocket)中以与结膜接触，且因此提供增湿组合物与粘膜的接触。
实施本发明的最佳方式实施例1生物粘附剂聚合物的制备本文使用的生物粘附剂聚合物按下面即将讨论的一般合成方法制备。按一般合成方法制备的具体生物粘附剂聚合物在下文表1中说明。
含有100毫升蒸馏水和800克硫酸镁(MgSO4-7H2O)的溶液搅拌加热至回流。将1克起始物溶解于100克单体羧基官能团重复单位中形成的混合物和显示于表1中的交联剂的量加入持续搅拌的回流水溶液中。将这样制备的聚合组合物搅拌并加热至表1中所示的用于起始聚合和聚合后硬化期间的温度。
硬化时间结束时，聚合的组合物以150毫升加热至约95℃的蒸馏水稀释，然后用具有40目的不锈钢筛(美国标准筛系列)过滤。滞留于筛上的过滤生物粘附剂以1升加热至约80℃的水洗涤再分别用1升的温水洗5次。然后将这样制备的洗涤的生物粘附剂于鼓风式烘炉中在90℃干燥48小时。
然后将这样制备的生物粘附剂直接使用或磨碎且过筛以提供所需颗粒的大小。
表1生物粘附剂羧基官能团聚合条件重复单位1交联剂2起始物3聚合时间4T5时间6产量7(A) (a)0.2(1) 15 95 283(A) (b)1.0(1) 25 95 18 67(B) (a)1.0(1) 30 95 48 53(B) (b)1.0(1) 30 95 48 87(C)8(a)1.0(1) -- 65 24 11(D)8(a)0.2(2) 20 95 72 10(A) (c)0.2(1) 10 95 498(B) (c)0.2(1) 10 95 20 931使用下列羧基官能团重复单位各100克(A)＝丙烯酸；(B)＝甲基丙烯酸；(C)＝甲叉丁二酸；且(D)＝马来酐。
2表中的数字表示所用的具体交联剂的克数。具体交联剂为(a)＝3，4二羟基-1，5-己二烯；(b)＝二乙烯苯；且(c)＝2，5二甲基-1，5-己二烯。
3使用了1克下面的起始物质(1)＝苯甲酰过氧化物；和(2)＝偶氮二异丁月青。
4起始聚合时间的分钟数。
5起始聚合和聚合后硬化的温度(℃)6聚合后硬化时间的小时数。
7根据起始物质和回收的生物粘附剂的重量计算的干燥生物粘附剂的产率。
8聚合过程中使用氮气喷射以及通过煮沸蒸馏水10分钟而制备无空气的蒸馏水。
虽然聚合条件的最佳化没有在表1中的数据中反映出来，但从这些数据中可以看出可以很容易地制备有用的量的本文有用的生物粘附剂。应注意列于表1中的第一种生物粘附剂具有基本上相同于商业上可得到的由Richmond，Virginia的A.H.Robins公司销售的名为聚卡波非的物质，和由Cleveland，Ohio的B.F.Goodrich化学公司销售的称为EX55的物质的生物粘附作用和其他理化特性。
实施例2粘附性的测定如前面所注意到的，本发明的生物粘附剂增湿聚合物为水不溶性而水膨胀性的颗粒状、纤维状交联的羧基官能团聚合物，它含有特定量的羧基官能团和交联剂。此外，至于其化学定义，定义的有用生物粘附剂当在美国专利号4,615,697中实施例2规定的特定条件下测定时，在2片新切除的兔胃组织之间也必须显示出至少约50达因/cm2的粘性。
下文表2中说明了4种有用的生物粘附剂用上面的测量技术得到的举例性的结果。除了使用0.3百分重量的交联剂外，按实施例1中所述制备生物粘附剂。制备后，对该生物粘附剂进行筛选并将具有30/40目大小(美国标准筛系列)的干颗粒用于这些测定。
表2生物粘附测定聚合物1待分离组织的重量2分离组织的作用力3测定的数目1 855±551061±68 132 864±561072±68 123 876±571086±71 134 306±45380±56 81聚合物1＝与3，4二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸；聚合物2＝与2，5二甲基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸；聚合物3＝与二乙烯苯交联的聚丙烯酸；且聚合物4＝与二乙烯苯交联的聚甲基丙烯酸。
2重量以毫克±平均值的标准误差(S.E.M)表示3作用力以达因/cm2±S.E.M表示。
用上述的测定技术，商业上可从Milwaukee，Wisconsin的Aldrich化学公司得到的p-HEMA需要29达因/cm的作用力来分离组织，而可从Philadelphia，Pennsylvania的Rohm和Haas公司得到的AMBERLITE200阳离子交换树脂分离组织几乎不需要作用力。
实施例3作为pH值函数的粘附作用测定的用于分离生物粘附剂聚合物的作用力显示于图2中，其中的生物粘附剂聚合物是聚丙烯酸与0.3百分重量的3，4-二羟基-1，5-己二烯聚合的反应产物且具有1.56 g/cc的密度。如图所示，在pH值约5～6时观察到最大的粘附作用。该最大值是pH值0.46，1.42或2.0时用于分离所需粘附力的2倍多。另外可见的是，由该生物粘附剂聚合物提供的粘附作用在pH值为7时大大减小。这种减少在学生t-检验中是统计学上显著的，p小于0.01。生物粘附力按前面实施例2中所述进行测定。
实施例4 润湿干燥阴道的方法通过搅拌混合制备作为乳剂的，含有大小能穿过400目分子筛(美国标准筛系列)且其平均最长的一维数值不超过约20微米的聚卡波非(20g，B.F.Goodrich Ex55)，CARBOPOL934(10 g，B.F.Goodrich)，氢化的棕榈油甘油酯分散剂[10 g，MYVEROL 18-04K(Eastman)]，重矿物油(U.S.P.重矿物油；50 ml，Purepac)，U.S.P.甘油(100 ml，Purepac)，甲基对羟基苯甲酸酯(1.0 g)并加蒸馏的去离子水至1000 g的增湿组合物。以HCl中的柠檬酸钠溶液将pH值调为2.4。
约4g上述组合物置于柱塞型用药器中。将用药器及其内容物置于表现出阴道干燥和阴道炎的绝经后妇女的阴道中，并挤压柱塞以迫使组合物进入受试者的阴道腔以接触阴道粘膜。这样施用的组合物增加了粘膜的水分且也为性交提供了润滑作用。
实施例5粘性比较研究制备基本上与实施例4中的组合物相同的3种含水阴道增湿组合物，但其中作为生物粘附剂增湿聚合物的聚卡波非的量改变而作为增稠剂的CARBOPOL934的量保持恒定，使用或多或少的水分补全组合物。
这3种组合物均含有1个百分重量的CARBOPOL934。组合物1含有1个百分重量的聚卡波非。组合物2，与实施例4中一样，含有2个百分重量的聚卡波非，而组合物3含有3个百分重量的聚卡波非。组合物1被认为是使用时太稀尽管其具有乳膏的粘性。组合物3对于分散来说太稠。组合物2对于用柱塞型用药器分散来说具有合适的粘度且当擦皮肤时显示出良好的感觉。
实施例6粘度的测定本发明的增湿组合物为粘性，优选具有比蛋黄酱略稠或更粘的凝胶样粘稠性。这样的组合物表现出可描述为触变的非-牛顿流体特征；即流体特征为1)塑变点，2)假弹性行为，3)在有限的时间内可见到持续剪切中粘度的下降，和4)在静止时重建粘度和/或塑变点的趋势。
由于预期增湿组合物的非-牛顿流体特征，粘度测定用针对该流体特别设计的粘度剂进行。因此，用特定的粘度剂，报导在所示温度和剪切率时的粘度值。
本文讨论的用于粘度测量的粘度计为商业上可得到的HaakeROTOVISCO RV-12型，可从Haake，Inc.，244 Saddle Brook Road，SaddleBrook，New Jersey 07662得到。该机器使用SV杯及SVII转子用于以每分钟1-8转(rpm)的剪切率及25℃下以厘泊(cps)测量粘度。
按实施例4中所述制备的2种举例性的增湿组合物由不同的人分别制备。分别在1，2，4和8 rpm的剪切率下测定2种组合物的粘度，且然后做比较。
该比较结果显示于图3中，其中以粘度n(cps×104)对剪切比率n(rpm)作图。用空心和实心园显示2种不同组合物的数据点。
实施例7阴道增湿作用的比较在合格内科医生的指导下用一种增湿组合物和本发明的方法(实施例4)及一种商业上可得到的阴道润滑产品进行阴道增湿作用的双盲研究，其中的润滑产品其制造商描述为无油脂的、水溶性的液凝胶，它清澈，容易扩散且无刺激性。在该研究中共登记了89名近乎绝经或绝经后的妇女。共8名受试者因各种原因退出了研究。
在研究开始前对每位登记者进行彻底的病史和体格检查。进行阴道检查并采PAP涂片用于阴道细胞学检查。进行阴道干燥指标测定，包括pH值的测量。
2.5克固定剂量的2种组合物中的任一种连续5天在晚上插入登记者的阴道中。在第6-8天没有施用组合物。
阴道干燥指标、阴道pH值及PAP涂片在第5-8天测定。登记者在第9-13天使用其它组合物并在第13-16天再次记录上述数据。研究期间也要求受试者做日记，并告知在研究期间维持他们正常的性交习惯，并建议在研究期间不使用阴道药物，包括洗液。
大多数受试者(57.5％)以前使用过阴道润滑剂，且大多数(71.4％)报告使用的原因是阴道疼痛。37.6％的受试者报告经常性阴道干燥，间断性的为31.8％，开始为间断性而现在为经常性的为30.6％。结果用统计学方法测定。
该研究结果可总结如下(1).当使用本发明的组合物时，阴道pH在统计学上显著下降(0.01的水平)，而使用商业上可得到的液凝胶时pH值没有下降。在该组合物最后一次施用约48小时后，阴道pH值维持在大约pH5或更低。
(2).本发明的凝胶组合物的增湿效应比使用商业产品趋于持续更长的时间(p＜0.001)。更多使用本发明凝胶的受试者报导增湿效应持续时间超过12小时，而商业产品液凝胶更频繁地报导为持续不到6小时。
(3)当问及他们喜欢哪一种组合物时，61.5％赞成本发明的组合物，而25.6％赞成商业上的液凝胶。
(4)大多数接受本发明凝胶组合物的妇女存在或部分存在外阴增湿作用。与使用本发明的组合物相比，更多使用商业润滑液凝胶的受试者报告有泄漏。使用本发明凝胶的受试者没有一个报告外阴水分增加过多，而使用商业润滑液凝胶的受试者有40％报告外阴水分增加过多。
(5)使用商业润滑液凝胶时，有10名妇女报告其病情加重，相比之下，使用本发明凝胶只有1名妇女报告其病情加重。同时有5名妇女报告使用2种组合物其病情都加重。用水溶性商业润滑液凝胶的妇女没有报告有残留物，而相比之下，使用本发明凝胶的妇女有7.8％报告有残留物。
(6)使用本发明凝胶比用商业凝胶粘膜质量更好(rank higher)。尽管在使用该凝胶组合物与预处理的对照值之间存在统计学上的显著性差异，但这2种组合物的使用之间没有统计学上的显著差异。
(7)用本发明的凝胶组合物与对照值及使用商业上可得到的润滑液凝胶的值相比水分水平在统计学上明显更高。
阴道干燥指标评估为5个参数，假定每种有1-5的数字得分，以5为最佳。这样，得分越低，越缺乏阴道润滑作用。
5个参数及其得分(在括弧中)如下1.总体阴道弹性(1)无，(2)微弱，(3)一般，(4)良好，(5)优秀；2.阴道分泌物类型及粘稠性(1)无，(2)少量稀而黄，(3)稀而白色的薄层，(4)稀而白色的中等厚度的一层，(5)正常[白色絮状]；3.pH值(1)6.1或更高，(2)5.6-6.0，(3)5.1-5.5，(4)4.7-5.0，(5)4.6或更低；4.阴道粘膜(1)接触前注意到瘀斑，(2)高度接触10个样品流血，(3)摩擦流血，(4)非易破的薄粘膜，(5)非易破的正常粘膜；及5.阴道水分(1)无，粘膜发炎，(2)无，15个样品粘膜没有发炎，(3)很少，(4)中等，(5)正常。
实施例8增加干燥皮肤水分的方法通过搅拌混合制备含有大小能穿过400目分子筛(美国标准筛系列)且平均最长的一维不到约20微米的干燥的聚卡波非(5 g，B.F.GoodrichEx55)，微小硅酸盐颗粒(3.75 g Syloid 244 FP，Davison Chemical Division，W.R.Grace & Co.，Baltimore，Maryland)，轻矿物油(50 ml)，95％乙醇(250 ml)和水(足量达1000 ml的蒸馏去离子水)的组合物。
这样制备的组合物以每20-30 cm2需增湿的皮肤约0.5-1g的量涂布于干燥皮肤的表面，并让其粘附。聚合物组合物粘附到接触区域并保持与干燥的皮肤表面接触的水份。
实施例9 增加干燥皮肤水分的方法通过搅拌混合具有平均颗粒大小约2～5微米的干燥聚卡波非(5.00g；B.F.Goodrich Ex55)和CARBOPOL934P(2.50 g)，含有轻矿物油(50.00 ml)的Syloid 244 FP(3.75 g)，95％的乙醇(250.00 ml)，尿素(100.00 g)，甲基对羟基苯甲酸酯(1 g)，丙基对羟基苯甲酸酯(0.5 g)并以蒸馏去离子水稀释至1000 ml来制备组合物。所得的组合物具有滑腻质地。
该组合物按上面实施例4中所述用于治疗干燥皮肤。组合物中矿物油和CARBOPOL934的存在改善了其质地且当施用于皮肤时使组合物变得更为光滑。
实施例10增加干燥阴道水分的方法将从实施例8中的干燥聚卡波非(3 g)制备的组合物、甲基对羟基苯甲酸酯(0.2 g)，丙基对羟基苯甲酸酯(0.03 g)和水(100 ml)混合并搅拌，且以HCl中的柠檬酸钠溶液将pH值调为2.4。这样制备的组合物具有凝胶样的粘稠性。
约4 g上述组合物置于柱塞型用药器中。将用药器及其内容物置于表现出阴道干燥和阴道炎的绝经后妇女的阴道中，并挤压柱塞以迫使组合物进入受试者的阴道腔从而接触阴道上皮。这样施用的组合物增加粘膜的水分且也为性交提供润滑作用。
实施例11增加干燥的口腔水分的方法将从实施例8中的干燥聚卡波非(2.0 g)、山梨醇[NEOSORBP100T(10g，Roquette公司)]、天冬苯丙二肽酯(0.06 g，NUTRASWEET)、柠檬-香草调味剂(1.0 g)、甲基对羟基苯甲酸酯(0.20 mg)，丙基对羟基苯甲酸酯(0.03 g)和水(100 ml)混合并搅拌制备组合物，且以HCl中的柠檬酸钠溶液将pH值调为2.3。
将该组合物施用至嘴中以增湿其中干燥或脱水的组织。类似的组合物可以多种施用形式施用，如含水喷剂、凝胶、可咀嚼的药片、干燥的粉末、囊剂、软锭剂、锭剂及乳剂。其它的施用形式通过众所周知的技术进行制备且仅需要含有上面列出成分中的生物粘附剂增湿聚合物。
无论组合物使用的形式如何，该生物粘附剂聚合物接触口腔膜组织并保持口腔粘膜内的水分。
实施例12增加干燥的眼睛水分的方法将聚卡波非(B.F.Goodrich Ex55)干燥、压碎并筛选以提供能穿过400目分子筛(美国标准筛系列)且其平均最长的一维约2～5微米的颗粒。通过搅拌混合制备这些聚卡波非颗粒(3.0 g)和水(100 ml)的组合物，并将pH调至约5.5。进一步搅拌加入电解质以提供更为粘稠的液体。将该液体以约0.025-0.05 ml的量用眼睛滴管施用到眼上皮上。与眼粘膜形成的接触保持到治疗对象由于眼睛的发痒而提示需要其它治疗为止。
上文意在说明本发明而不是限制本发明。在不偏离本发明实质和新概念范围的情况下可实现众多的变化或修改。
权利要求
1.增湿哺乳动物上皮细胞的方法，包括将需增湿的哺乳动物上皮细胞与有效增湿量的含水组合物接触，该组合物含有水和增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物，所述的生物粘附剂增湿聚合物包括水膨胀性、但不溶于水的交联的羧基官能团聚合物；和维持所述接触足够的时间以增湿所述接触的上皮细胞。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的生物粘附剂增湿聚合物含有多个重复单位，其中该重复单位至少含80％的羧基官能团。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的生物粘附剂聚合物含有约0.01～6％的交联剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的交联剂为基本上不含聚链烯基聚醚。
5.根据权利要求3的方法，其中所述的含水组合物进一步含有增稠平滑量的增稠剂。
6.增湿哺乳动物上皮细胞的方法，包括将需增湿的哺乳动物上皮细胞与有效增湿量的含水组合物接触，该组合物含有水，增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物和增稠平滑量的增稠剂，所述的生物粘附剂增湿聚合物包括水膨胀性但不溶于水的、颗粒状的交联羧基官能团聚合物，该聚合物含有(a)多个重复单位，其中至少约含80％的重复单位含有至少一个羧基官能团和(b)分别约0.01％～6％的交联剂和交联剂，所述的增稠剂为水分散性的非离子或阴离子型聚合物；和维持所述的接触足够的时间以增湿所述接触的阴道上皮细胞。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的生物粘附剂聚合物颗粒干燥时其大小能穿过过美国标准筛系列中的400目筛。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的增稠剂为具有多个羧基的阴离子型聚合物。
9.根据权利要求7的方法，其中所述的增稠剂以约0.25～10的百分重量存在于所述的组合物中。
10.根据权利要求7的方法，其中所述的生物粘附剂聚合物颗粒在所述的接触前分散于生理上可耐受的稀释剂中。
11.根据权利要求7的方法，其中所接触的上皮选自皮肤、阴道粘膜、口腔粘膜、鼻粘膜、肛门粘膜及结膜粘膜。
12.一种上皮组织增湿组合物，含有水，增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物及增稠平滑量的增稠剂，所述的生物粘附剂增湿聚合物包括水膨胀性但不溶于水的、交联羧基官能团聚合物，且所述的增稠剂为水分散性非离子或阴离子型聚合物。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述的生物粘附剂增湿聚合物含有多个重复单位，其中至少约80％的重复单位含有至少一个羧基官能团。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述的生物粘附剂聚合物含有约0.01％～6％的交联剂。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述的交联剂为基本上不含聚链烯基聚醚。
16.一种阴道增湿聚合物，它含有水，增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物和增稠平滑量的增稠剂，所述的生物粘附剂增湿聚合物基本上由水膨胀性但不溶于水的、颗粒状交联羧基官能团聚合物所组成，该聚合物含有(1)多个重复单位，其中至少约80％的重复单位含有至少一个羧基官能团和(b)约0.01％～6％的交联剂，所述百分数分别以未聚合的重复单位和交联剂的重量为基础，所述的增稠剂为水分散性的非离子或阴离子型聚合物。
17.根据权利要求16的组合物，其中所述的生物粘附剂聚合物颗粒干燥时其大小能穿过过美国标准筛系列中的400目筛。
18.根据权利要求16的组合物，其中所述的增稠剂以约0.25～10的百分重量存在于所述的组合物中。
19.一种增湿组合物，它含有水和增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物以及已知用于增湿组合物中的佐剂，所述的生物粘附剂增湿聚合物包括水膨胀性但不溶于水的、颗粒状交联羧基官能团聚合物。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述的生物粘附剂增湿聚合物含有多个重复单位，其中至少约80％的重复单位含有至少一个羧基官能团。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述的生物粘附剂聚合物含有约0.01％～6％的交联剂。
22.根据权利要求19的组合物，其中所述的交联剂基本上不含聚链烯基聚醚。
23.根据权利要求21的组合物，基本上为无菌配制品。
24.根据权利要求21的组合物，它是基本上无热原的。
25.根据权利要求21的组合物，它含有一种或多种防腐剂。
26.根据权利要求21的组合物，它含有润滑剂。
27.根据权利要求21的组合物，它含有一种或多种防腐剂、一种润滑剂及增稠剂。
28.生产增湿组合物的方法，包括混合水和增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物以及已知用于增湿组合物中的佐剂，所述的生物粘附剂聚合物包括水膨胀性但不溶于水的、颗粒状交联羧基官能团聚合物。
29.根据权利要求28的方法，其中所述的生物粘附剂增湿聚合物含有多个重复单位，其中至少约80％的重复单位含有至少一个羧基官能团。
30.根据权利要求29的方法，其中所述的生物粘附剂聚合物含有约0.01％～6％交联剂。
31.根据权利要求29的方法，其中所述的交联剂基本上无聚链烯基聚醚。
32.根据权利要求28的方法，然后接着对混合物灭菌。
33.根据权利要求28的方法，然后接着试验不含热原。
34.根据权利要求28的方法，其中包括添加一种或多种防腐剂。
35.根据权利要求28的方法，其中包括添加一种或更多种润滑剂。
36.根据权利要求28的方法，其中包括添加增稠剂和润滑剂。
37.根据权利要求36的方法，它不含刺激性物质。
38.制备阴道增湿组合物的方法，包括混合增湿量的具有至少约每平方厘米380达因粘附力的生物粘附剂增湿聚合物和增稠平滑量的增稠剂，所述的生物粘附剂聚合物包括水膨胀性但不溶于水的、交联羧基官能团聚合物，该聚合物含有(1)多个重复单位，其中至少约80％的重复单位含有至少一个羧基官能团和(b)分别约0.01％～6％的交联剂，所述的增稠剂为水分散性的非离子或阴离子型聚合物。
39.根据权利要求38的组合物，其中所述的生物粘附剂聚合物颗粒干燥时其大小能穿过过美国标准筛系列中的400目筛。
40.根据权利要求38的组合物，其中所述的生物粘附剂聚合物颗粒最长的一维平均为约2～5微米。
41.根据权利要求38的组合物，其中所述的增稠剂以约0.25～10的百分重量存在于所述的组合物中。
全文摘要
本发明涉及用于增加上皮细胞湿度的组合物及方法,且尤其是包括水、特定的生物粘合剂及优选包括增稠剂的用于增湿的方法和组合物。本发明也涉及制备增湿组合物的方法。
文档编号A61K9/00GK1246369SQ9811746
公开日2000年3月8日 申请日期1998年9月2日 优先权日1998年9月2日
发明者威廉姆·J·波罗纳 申请人:威廉姆·J·波罗纳