专利名称：99m tc－n,n'二胺乙基丙二胺六乙酸显像剂及应用的制作方法
技术领域：
本发明属放射性药物作为显像剂应用的领域，具体涉及一种99MTc-N，N′二胺乙基丙二胺六乙酸(以下简称99MTc-BPHA)作为肾功能显像剂及应用。
已有技术CN1087546A描述了一种肾小管分泌型肾功能显像剂药盒的制作方法。其成分为N，N′-乙撑-L-双半胱氨酸(EC)、氯化亚锡、磷酸盐、尿素、抗坏血酸等，用于配制99MTc-EC。目前临床使用的肾小管分泌型药物还有99MTc-MAG3。临床应用的肾小球滤过型99MTc药物只有99MTc-DTPA。1998年在J labelled CPd Radiopharm 1998 41(2)97-104发表的文章报道了BPHA-4HCl的合成及结构表征，并用99MTc标记了BPHA。但未见有关99MTc-BPHA可作为肾功能显像剂的报道。
本发明的目的在于提供一种效果很好，使用方便，肝、胆排泄很低的新型体内肾功能显像剂。
本发明的技术方案如下BPHA是一种新的胺羧络合剂，以BPHA-4HCl的形式获得。当PH值为4.5-9.5时，每毫升溶液含BPHA.4HCl 0.2-10.0mg，SuCl2.2H2O10-500μg，加入99MTcO4-淋洗液，标记率大于90％，标记率测定采用纸色谱法。纸为Whatman No.1，展开剂为丙酮，可测99MTcO4-的含量。99MTcO4-的Rf＝1.0，其它组分Rf＝0。当展开剂改为生理盐水时可测定胶体锝含量，胶体锝的Rf＝0，99MTcO4和99MTc-BPHA的Rf＝1.0。标记后的溶液即可用于静脉注射。
99MTc-BPHA标记化合物在PH值为4.5-9.5条件下，可作为肾小球滤过型肾显像剂应用。中性PH＝7附近该标记化合物，显像效果最好，PH也与血液PH值相当。
本发明的效果经小鼠生物分布实验表明，标记物具有快速肾排泄性质，肝的摄取量是相当低的，而肝中的摄取也并非是肝的排泄功能所致。肠道放射性浓集极少，说明99MTc-BPHA几乎全部通过肾脏排泄。BPHA和DTPA同为胺羧络合剂，也可作为双功能连接剂将各种放射性金属离子耦联到生物大分子或生物分子片段上，由于BPHA含有更多的羧基，更有利于这些分子的耦联及耦联后的BPHA与金属离子的络合。
本发明有如下附图
图1为每克脏器放射性摄取随时间的变化关系图2为肠道放射性摄取随时间的变化关系实施例BPHA.4HCl按文献方法合成，并由质谱，HNMR谱，元素分析进行表征。99Mo/99MTc发生器和DTPA药盒是中国原子能科学研究院生产的。放射性测量采用γ井形探头。
5ml含10mgBPHA.4HCl、500μgSnCl2.2H2O的溶液，调pH＝7.0，加1mCi(3.7×107Baq)99MTcO4-淋洗液，5分钟后无菌膜过滤，测定标记率。色谱纸为Whatman No.1，，丙酮展开测定99MTcO4-(99MTcO4-的Rr值为0.9-1.0，其它组分的Rf值为0-0.3)。测得标记率为95.7％。
20只昆明小鼠，每只注射0.10ml上述溶液，分为5组，分别在2，5，10，30和60分钟断头处死，取出各脏器，称重，测量放射性活度。肠道指大肠，小肠和所包含的食物及粪便。
取一只DTPA药盒，注入内含1mCi(3.7×107Bq)99MTcO4-的5ml生理盐水，测得标记率为97.6％。按照相同方法测60分钟时的生物分布。与BPHA的标记物的生物分布结果比较。
99MTc-BPHA的生物分布数据列于表1a和表1b。表1b中每克肾、血、肺、肝和脾的放射性摄取随时间的变化关系示于图1，更为清晰地显示了各脏器的放射性浓度随时间的变化。由图可见放射性清除主要发生在前20分钟。图2给出了整个肠道包括大肠、小肠及所含食物和粪便的放射性摄取随时间的变化关系。结果表明1小时后，整个肠道所含放射性小于注射剂量的1％，说明99MTc-BPHA是全部通过肾排泄的。
表1a 各脏器99MTc-BPHA放射性摄取占注射剂量的百分数(％)<
<p>表1b 每克脏器99MTc-BPHA放射性摄取占注射剂量的百分数(％g)
表2比较了99MTc-BPHA和99MTc-DTPA的生物分布。结果表明两者相当。血、肝、肾、脾四个脏器对99MTc-BPHA的摄取稍高，肺的摄取两者相当，99MTc-BPHA的肠道摄取更低一些，但99MTc-BPHA的尿排泄明显高于99MTc-DTPA。
表299MTc-BPHA和99MTc-DTPA一小时时小鼠生物分布的比较
注a)表中数据为脏器放射性摄取占注射剂量的百分比由上述结果可见，作为肾功能显像剂，99MTc-BPHA不亚于、甚至优于99MTc-DTPA。
权利要求
1.99MTc-BPHA标记化合物作为肾小球滤过型肾功能显像剂的应用。
2.权利要求1所述的标记化合物，其特征在于当显像药液pH值为4.5-9.5时，显像效果良好。
3.如权利要求2所述的标记化合物，其特征在于当显像药液pH值在7附近时，显像效果最佳。
全文摘要
本发明属于放射性药物作为肾功能显像剂应用的领域,具体涉及一种
文档编号A61K51/00GK1208656SQ9811747
公开日1999年2月24日 申请日期1998年9月4日 优先权日1998年9月4日
发明者刘国正, 刘飞, 王翌善, 缪增星, 方吉东 申请人:中国原子能科学研究院