专利名称：：皮肤增白用化妆品组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于皮肤增白的美容护肤组合物。在以下两种情况下需要增白皮肤一些用户希望将其天然肤色变白以及某些用户希望消除或最大限度地减轻皮肤黑斑或色斑(老龄斑)。人体肤色取决于黑色素，而黑色素是从已被作为黑素细胞的特定枝状细胞产生的生物聚合物色素，黑素细胞主要位于表皮基底细胞之间。导致黑色素生成的生化过程是由酶作用引发的，而这种被称作酪氨酸酶的酶诱发了一联串生物合成。黑色素生物合成的确切机理是一个复杂的过程。虽然对黑色素生成的初级调节是由基因调控的，但环境因素也可以在黑色素合成中起重要作用。与日光或紫外线接触会刺激黑素细胞产生更多的黑色素，因此将其称作“晒黑”反应。黑色素的生成还可以因与老龄化、生育或使用节育药丸相关的激素波动而增加。皮肤表面的正常色素沉着是均匀的。局部出现过度的色素沉着也是可能的，并且这种着色聚集发生而被当作色素沉着过度。色素沉着过度涉及一系列的烦恼而所有这些都由黑色素生成的增高造成。人体皮肤的色素沉着过度包括皮肤瑕疵或皮肤疾病，所述皮肤疾病包括雀斑、老年斑、黄褐斑、黑斑病、棕色或老化的斑点、白癜风、日炙色素沉着、由擦伤、烧伤、皮炎以及其它类以的细小但固定的色素损害造成的炎症后色素沉着过度。从美容观点看，人们通常希望能够脱色，这样的脱色被认为可以使正常色的皮肤更加洁白，或使色素沉着过度的部位与其周围正常皮肤没有差别。因此，已尝试采用许多现有的方法和组合物进行增白或脱色。这些化合物的常见缺点是致敏性、刺激性、缺乏稳定性和其它制剂缺陷，以及无法预料的最终效果。EP681,825公开了一种化妆品用抗氧剂/UV吸收剂，它由阿魏酸酯和一种含有1-12个碳原子的链烷醇制成。可以通过防止UV诱发的变黑来达到皮肤增白效果，也可以通过增白皮肤本色来获得这种效果，而区分这两种作用很重要。UV防护可以采用抗氧剂和/或UV吸收剂，其中的活性物质阻碍了紫外线的辐射作用。相反，使天然肤色增白的活性物质可以干涉多步骤皮肤着色中一步或数步，例如阻碍酩氨酸酶活性，黑色素聚合物形成等。在本发明中，在不与紫外线接触的条件下，阿魏酸异壬酯表现出黑色素抑制活性。EP‘825没有涉及天然肤色的增白或对色素沉着过度减轻，也未公开任何皮肤增白用组合物，并且没有具体提及阿魏酸异壬酯。本发明包括一种美容护肤组合物，组合物中包含(Ⅰ)0.01-20％重量的阿魏酸异壬酯；(Ⅱ)0.01-20％重量的任选组分，该组分选自烟酰胺、α-羟基酸、葡萄提取物以及它们的混合物，和(Ⅲ)化妆品用载体本发明还涉及皮肤增白的美容方法，该方法是给皮肤单独施用阿魏酸异壬酯或将阿魏酸异壬酯和烟酰胺和/或α-羟基酸和/或葡萄提取物合用。同时还发现，作为本发明的一部分，阿魏酸异壬酯是有效的，它不属于EP‘825公开的通式化合物所包含的那些市售阿魏酸酯的范围。所有的量都相对最终组合物的重量而言，除非另有说明。这里采用的术语“皮肤增白”是指使天然肤色变白和/或消除或最大限度地降低色素的过度沉着；该术语并不是指通过保护皮肤不受UV照射或环境污染来最大限度地减少皮肤着色。本发明组合物和方法包括阿魏酸异壬酯。阿魏酸异壬酯具有下式结构本发明中，阿魏酸异壬酯可以单独使用或与皮肤增白成份合用，所述皮肤增白成份选自烟酰胺、α-羟基酸、葡萄提取物以及它们的混合物。本发明组合物中阿魏酸异壬酯的含量为0.01-20％，优选0.1-10％，最优选1-5％，以组合物重量计。当同时存在时，组合物中烟酰胺、α-羟基酸和/或葡萄提取物的含量为0.01-20％，优选0.1-10％，最优选1-5％，以组合物重量计。羟基酸选自以下通式(1)结构的α-羟基酸其中M为氢或饱和或不饱和的直链或支链的含用1-27个碳原子的烃。进一步优选的羟基酸选自乳酸、2-羟基辛酸、羟基十二烷酸、乙醇酸以及它们的混合物。当存在立体异构体时，则最优选L-异构体。应该理解的是，羟基酸可根据组合物的pH值而以盐的形式存在，例如是铵盐或钾盐或钠盐。本发明的护肤组合物还包括惰性的化妆品用赋形剂或载体，通常，这种成份含量最高，并起到释放活性成份或有效成份的作用。除水外的赋形剂可以包括液体或固体的润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。一种特别优选的非水载体是聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本发明的聚硅氧烷可以是那些在25℃下粘度介于约10-10,000,000厘沲，范围内的聚硅氧烷。特别可取的是低粘度和高粘度聚硅氧烷的混合物。这些聚硅氧烷购自通用电气公司商品名为Vicasil、SE和SF的产品以及DowCorningCompany的200-550系列的产品。组合物中聚硅氧烷的用量是5-95％，优选25-90％，以组合物重量计。赋形剂的用量为约2-99％，优选约50-99％，最优选约80-99％，以组合物重量计。本发明中，以赋形剂重量计，优选赋形剂中至少有60％(重量)的水。本发明组合物优选是水-油乳化体。任选的护肤材料和化妆品添加剂本发明化妆品组合物可以含有多种类型的活性成份。所述活性物质是除润肤剂以及其它仅改善组合物物理特性的成份之外的对皮肤有效成分。虽然不仅限于这样的分类，但常规实例包括抗皱化合物和防晒剂和晒黑剂。防晒剂包括那些常用来阻挡紫外光的材料。此类化合物可例如是二氧化钛、PABA衍生物、肉桂酸酯及水杨酸酯。例如，可以采用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮(也被称作羟苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基-二苯酮分别是以商标名ParsolMCX和Benzophenone-3出售的。乳化体中防晒剂的确切用量可以根据保护皮肤不受太阳紫外线照射的预期程度来进行改变。本发明化妆品组合物中的另一类功能性成份是增稠剂。以组合物重量计，增稠剂的含量介于0.1-20％(重量)，优选约0.5％-10％。增稠剂的例子是由B.F.Coodrich公司以商标Carbopol出售的交联聚丙烯酸酯类材料。适用的树胶如呫吨胶、角叉菜胶、明胶、梧桐胶、果胶、槐树豆胶。在某些情况下，具有增稠功能的材料还充当一种聚硅氧烷或润肤剂。例如，超过10厘沲的聚硅氧烷树胶以及酯类(例如硬脂酸甘油酯)都具有双功能。本发明化妆品组合物还可以掺入粉末。此类粉末包括白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、蒙脱土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、因硅石、淀粉辛烯基琥珀酸铝以及它们的混合物。其它微量添加组分也可以掺入到本发明化妆品组合物中。这些成份可以包括着色剂、遮光剂及香料。这些另外的组分可以占组合物重量的0.001％-20％。组合物的应用本发明组合物主要是用作人体皮肤局部涂敷的产品，尤其用作皮肤增白剂。在使用中，将少量(例如1-100ml)从适当容器或敷料器中取出的本发明组合物涂敷在皮肤的裸露区域，若需要，随后用手或手指或合适的装置将组合物铺展和/或用力擦入皮肤。本发明所述的方法中，活性成份对皮肤的增白是通过将阿魏酸异壬酯单独或与烟酰胺、α羟基酸、葡萄提取物及它们的混合物一起局部涂敷来完成的。产品形式和包装本发明的局部皮肤处理组合物可以配制成乳液、液体膏霜、膏霜或凝胶。组合物包装在适合其粘度及利于用户使用的适当容器内。例如，化妆水和液态乳可以装入瓶子、滚球式敷料器、胶囊、按压推进式气溶胶装置或带有手指操作泵的容器。当组合物是膏霜时，可以直接将它储存在不变形的瓶子中或挤压容器内，例如管子或有盖子的广口瓶中。本发明还提供了装有本发明化妆品用组合物的封闭容器。下列具体实施例进一步说明了本发明，但不对本发明进行限定。实施例1从ATCC(Rockville，MD)购得B16细胞。将微融合的B16细胞以5000细胞/孔的密度接种在96孔微量滴定板中并在含有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素但不含酚红的DMEM(LifeTechnologies,NY)中以37℃和5％CO2为培养条件过夜培养。24小时后，用含有处理物的新鲜介质来替换原介质。将细胞培养72小时，此期间在空白处理物中出现可见的黑色素。随后，将含黑色素的介质从各孔转移到新的96孔板内并通过用微板分光光度计记录的530nm下的吸收值来定量。为了确保黑色素的抑制作用并不是由细胞杀死来简单完成，则通过中性红染料的吸收来评估细胞的成活力。除去介质后，将200μL含有25μg/ml中性红染料的预热介质加入到各孔内并孵育3小时。用2XPBS洗涤细胞。加入100μL的水∶乙醇∶乙酸(50∶49∶1)以提取出染料，此后在室温下轻微振摇20分钟。通过记录在530nm下的吸收值来定量染料。只有活细胞才能够摄取染料，因此吸收值直接与在处理中成活的活细胞的数量成正比。在每个处理中，计算出平行测定四次的平均结果并以相对于未处理空白物平均值的百分比来表示。用T-试验来算出统计显著性(仅反映存活力高于50％的处理物)。试验的成份从下列供应商获得葡萄提取物CollaborativeLabs.EastSetauket,Ny。阿魏酸及其酯SeltzerChemicalsCarlsbad,CA。烟酰胺Sigma。所得结果都概括在表1-5中。在下列表中，“S.D”是指标准偏差。表1表1中的结果表明阿魏酸异壬酯显著抑制黑色素的生成，尤其是在浓度大于和等于5μM时。表2>表2中结果表明阿魏酸异壬酯与烟酰胺合用是有利的通常，加入低浓度的阿魏酸异壬酯使烟酰胺更有效，在某些浓度下，该联合使用甚至可以产生协同效果。表3*在各浓度下与单独使用两种活性物质时的显著性差异，T-试验，p＜0.05以粗体表示的数字代表和空白相比显著差异的值，T-试验，p＜0.05，只有在存活力≥50％时才计算。表3中的结果表明阿魏酸异壬酯与乳酸合用有效抑制了黑色素生成。表4<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="579">阿魏酸异壬酯+葡萄提取物阿魏酸异壬酯(INF)黑色素％空白/S.D.存活力％空白/S.D.50μM3.1/0.21.1/0.110μM2.2/0.1^54.8/7.61μM97.7/4.4101.8/6.0葡萄提取物0.5％4.3/0.394.1/5.40.25％4.3/0.494.9/5.50.1％78.6/5.892.7/6.4合用INF葡萄提取物50μM0.5％4.5/0.31.4/0.150μM0.25％5.0/0.31.9/0.150μM0.1％3.0/0.11.0/0.110μM0.5％4.0/0.348.1/5.610μM0.25％1.7/0.154.2/3.510μM0.1％1.3/0.152.7/5.51μM0.5％1.9/0.189.6/6.51μM0.25％4.0/0.296.6/5.81μM0.1％38.1/7.6*95.7/5.8*在各浓度下与单独使用两种活性物质时的显著性差异，T-试验，p＜0.05^以粗体表示的数字代表和空白相比显著差异的值，T-试验，p＜0.05，只有在存活力≥50％时才计算。</table></tables>表4中的结果表明阿魏酸异壬酯与葡萄提取物合用有效抑制了黑色素生成。表5表5中结果表明与相同浓度的阿魏酸、阿魏酸己酯及阿魏酸乙酯相比，阿魏酸异壬酯具有很高的黑色素抑制作用。皮肤增白的IC50是指化合物抑制50％B16黑素瘤细胞产生黑色素生成时的浓度。上表阴影的细胞数量可用来计算IC50，结果列于下表由浓度(表示为x)和％黑色素(由y表示)进行回归分析，得到线性方程式Y=mx+c，其中m为X的系数并且c为常数。IC50为v=50时的X值阿魏酸及其酯的皮肤增白有效性在所有市售的阿魏酸酯中，换言之，在阿魏酸的甲酯、己酯和异壬酯中，阿魏酸异壬酯最有效。化合物IC50与阿魏酸相比的有效性*阿魏酸151.4uM1阿魏酸乙酯215.6uM0.70阿魏酸己酯9.2uM16.4阿魏酸异壬酯3.3uM45.9*由阿魏酸的IC50/其酯的IC50得到有效性参比值。实施例2下列用于皮肤增白的护肤组合物制备如下应理解的是，在此用于说明和描述本发明的具体形式仅具代表意义。本说明书在实施例中所建议的改变以及不仅限于此的那些变化都无法脱离本发明公开的明确内容。因此，应参照下文所附的权利要求书来判断本发明总的保护范围。权利要求1．一种护肤化妆品组合物，其中包括(Ⅰ)0.01-20％重量的阿魏酸异壬酯；(Ⅱ)0.01-20％重量的任选组分，该组分选自烟酰胺、α-羟基酸、葡萄提取物以及它们的混合物；和(Ⅲ)化妆品用载体。2．一种增白皮肤的美容方法，该方法包括给皮肤施用权利要求1中所述的组合物。全文摘要本发明涉及以阿魏酸异壬酯作为活性成分的化妆品组合物以及皮肤增白的方法。文档编号A61K8/33GK1227098SQ9812699公开日1999年9月1日申请日期1998年12月11日优先权日1997年12月11日发明者J·B·巴托罗纳,U·桑塔纳姆,K·伊瓦塔,A·A·格雷罗申请人:尤尼利弗公司