专利名称：不含赋形剂的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及不含赋形剂的颗粒和制备该颗粒的方法。
人们通常已知晶状抗生素粉末本身不适合生产含口服级抗生素(例如青霉素类和头孢菌素类)的药片和胶囊，因为晶状物质没有良好的流动性和密度，所以不能保障每片或每颗胶囊的控制剂量。因此，通常先这样生产粒化物通过将该晶状制品(1～30μm)与少量有机溶剂(例如醇和/或水)混合。然后优选掺和其它组分，例如粘合剂(例如PVP)和填料(例如乳糖)而获得具有良好的粒径分布和强度的粒化物。但是，它将不可能达到每片高剂量，除非制成较大的片。
制粒操作一般在高剪切混合制粒机中进行，通过该制粒机生产具有合适的粒径分布的致密粒子。在制粒操作之后，将物料(平均直径约为400～500μm的粒子)干燥。发现当只用水作粘合剂(即没有醇，也没有其它粘合剂)时，分批地操作的高剪切制粒机不能给出良好的粒径分布，却出现装置的过度结垢。
应用湿法制粒可能遇到的困难有-β-内酰胺抗生素的分解，这是由于在制粒过程中水和/或有机溶剂与高温的结合应用，-涉及环境保护的政府条例限制有机溶剂的应用，-该方法劳动量大，成本高并且费时，因为包括大量操作步骤，例如混合、制粒、湿法筛分、干燥等，-干燥湿颗粒需要大量能量，-通过湿法制粒生产的颗粒是多孔性颗粒，不能或难于达到高的总体积，结果是往往不能实现明胶胶囊中的高剂量，-溶于粘合剂溶液或者与待粒化的化合物干混的粘合剂会引起在均匀分布方面的问题，因为它们的粘性导致不均匀的组合物，它会引起同一批剂型之间溶出度和/或片剂硬度的差异，于是引起生物利用率的差异，-给质量控制分析增加了易变的“残余游离水含量”这一项。
应用干法制粒可能遇到的困难有-在干压或碾压操作中产生大量粉尘，并且在某些情况下(例如阿莫西林)，该粉尘粘到更粗的粒子上，不能通过目前应用的振动筛分离，-粉尘会破坏颗粒的流动性能，不适当的流动性能导致剂型更大的重量变化，-粉尘还使β-内酰胺抗生素粒子浮在大气中，它会引起过敏反应，-过度压实初始颗粒给出更低的溶出率，-由于应用过大量的疏水性润滑剂而可能导致伴随疏水化的过度润滑，并且疏水化作用降低溶出率。
在德国专利申请DE 2251250中描述了一种方法，该方法应用从少量(5～15％)赋形剂(例如晶态纤维素、粘合剂、滑石)制备的粒化物生产含高含量抗生素的较小片剂。欧洲专利EP 281200描述了一种包括35～45wt％微晶纤维素、通过湿法制粒制备的药物粒化物，该粒化物在浸入水中时迅速崩解。还有，例如在PCT申请WO 9116893和WO9219227中描述了将抗生素与赋形剂(例如赋形剂的或者颗粒内崩解剂、香料、硬脂酸镁的泡腾组合体)混合供应用干压或辊式压实机压制制粒。然后，将颗粒筛分至所需的粒径，更细的物料被再循环到压制操作。在PCT申请WO 9528927中，描述了一种药物片剂，它的结构包括重量比为6∶1～8∶1的阿莫西林和克拉维酸盐、赋形剂的压实的颗粒，以及聚合物包衣。
意外地发现了，可制备无任何赋形剂的颗粒。在现有技术中都没有描述过或提出过这类颗粒。
本发明提供了不含赋形剂并且优选还大致不含溶剂的颗粒，例如抗生素颗粒和抗高胆固醇血的颗粒。这些颗粒的粒径是约50μm～1500μm，优选是约125μm～1000μm。
抗生素颗粒的实例有青霉素类、头孢菌素类、四环素族和大环内酯类颗粒。青霉素类的实例优选有阿莫西林、氨苄西林、青霉素V、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林及其药物上可接受的盐，优选是青霉素V的钾盐、氯唑西林的钠盐、氟氯西林的钠盐和双氯西林的钠盐。头孢菌素类的实例优选有头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢拉定。四环素族的实例有四环素、金霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、地美环素及其酸式盐(优选是HCl盐)。大环内酯类的实例优选有红霉素、克红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素及其硬脂酸酯、丙酸酯十二烷基硫酸酯、丙酸酯、乙基丁二酸酯。
抗高胆固醇血的化合物实例有洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。
此外，提供了制备所述粒化物的方法。该方法包括例如将一种相应于所述颗粒的抗生素粉末进料到辊式压实机中而生产压紧物，接着碾磨成颗粒。然后，用筛分装置将这些颗粒筛分，将该颗粒与尺寸＜150μm(优选＜125μm)的细粒子分开。所述筛分装置优选包括一个空气喷射装置。所述细粒子任选被再循环到辊式压实机中。
按本发明制备的颗粒适合制备多剂量或单剂量的口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆剂、囊剂、干速溶剂或即服剂。按本发明另一实施方案，包含不含赋形剂的颗粒的口服剂型还含有β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸钾(优选呈颗粒形式)。所述颗粒还可被用于剂量啜饮装置(Dose Sipping devices)中。
制粒方法(其中避免了赋形剂的应用)包括，通过应用压制力进行干法制粒而形成块。这可通过干压或碾压而进行。将压紧物碾磨，再用筛分装置筛分。细粒子与粗颗粒的分离可通过干法筛分或湿法筛分操作来进行。
在干法筛分过程中，将碾磨后的压紧物放在筛上，使空气吹过碾磨后的压紧物的床而将颗粒与细粒子分离。筛分装置优选包括一个空气喷射装置。此外，可将该筛分装置直接与辊式压实机连接或者与该压实机分开放置。
应用该制粒方法产生青霉素类、头孢菌素类、四环素族、大环内酯类和抗高胆固醇血化合物的颗粒，它们具有良好的粒径分布，即50μm～1500μm，优选125μ～1000μm。此外，这些颗粒优选大致不含有机溶剂和/或水，因为在压实过程中，通常避免应用这些溶剂。可能存在于所述颗粒中的仅仅痕量的溶剂或者是起始化合物中已经存在的，或者是从湿法筛分操作带来的。
例如，将一定量待粒化的抗生素粉末(例如三水阿莫西林)进料到辊式压实机中。碾磨压紧的物料，然后，通过应用空气喷射装置筛分。将筛分装置直接与辊式压实机连接以避免额外的步骤或者单独放置。细粒子(优选是＜125μm的物料)被再循环到碾压操作中。
不含赋形剂的颗粒可被用于所有剂型，生产各种尺寸、形状和重量的嚼片、吞服片、分散片、泡腾片或通常的片剂，还可填充硬明胶胶囊和配制干糖浆剂，以及用于借助剂量啜饮装置的施药。这些颗粒例如还可被用于药物组合物中，作为从三水阿莫西林与克拉维酸钾(以1～20∶1的比率，例如欧洲专利EP 49061和国际专利申请WO 9709042中所述)的颗粒生产的三水阿莫西林片剂，作为粉末或者呈颗粒形式。
要生产片剂，只有将赋形剂与颗粒混合才能压片。要填充硬明胶胶囊，无需用赋形剂，可以将颗粒直接填入胶囊中，或者当应用迅速运行的胶囊填充机器时，可将某种润滑剂(例如硬脂酸镁)与所述颗粒混合而便利填充操作。
要配制干口服糖浆，通常应用香料、增充剂(例如糖)和防腐剂。将这些赋形剂与颗粒混合，再装入瓶中。任选配制赋形剂的预混合物并装入瓶内，然后单独添加颗粒。
至于剂量啜饮装置，例如可将颗粒放在具有液体入口端和液体出口端的管中支持体的上方；也可将赋形剂与药物颗粒一起放在所述支持体的上方。借助于剂量啜饮装置口服治疗剂已被描述于欧洲专利申请EP 383503中。
按本发明不用赋形剂制备颗粒与现有方法相比具有下列优点-节省劳力、时间、设备、能量和空间，-它消除了制粒过程中由于热和水分而引起的问题，-它能使剂型崩解成初级药物粒子，接着是高溶出率，因为没应用粘合剂，-形成的粒化物显示优异的流动性能，并且几乎没有粉尘，-形成的含抗生素或抗高胆固醇化合物的粒化物表现出生产所有多剂量或单剂量的口服剂型(例如片剂、胶囊、糖浆剂、囊剂、干速溶剂或即服剂)以及用于剂量啜饮装置的综合技术性能，-由于生产中没有应用任何赋形剂，所以这些多用粒化物提供大的适应性。
还提供了下列物质颗粒的药物组合物的制备β-内酰胺(例如三水阿莫西林)和β-内酰胺抑制剂(例如克拉维酸或其药物上可接受的盐)，或舒巴坦，优选呈颗粒形式。β-内酰胺抑制剂的颗粒任选含赋形剂。
现在将参照如下实施例描述本发明，但不能认为这些实施例限制本发明，仅仅是为了阐述目的而提供这些实施例。
制备1应用常规振动筛分通过碾压生产阿莫西林粒化物。
将三水阿莫西林进料到Chilsonator 4L×10D型Fitzpatrick辊式压实机中。应用的辊直径为25.4cm，辊宽为10.2cm，辊表面刻有正弦波纹槽，辊间距是3.1mm。辊速是11rpm，横向进料器速度是17rpm，竖向进料器速度是450rpm，施加的辊压是1100psi。
应用装有425型刀片(刀锋调向前方)的DAS 06型Fitzmill碾磨压紧物，碾磨速度是1500rpm，应用的筛具有2mm的孔径。应用孔径为150μm的Midwestern振动筛将碾磨后的物料筛分。
从150μm筛收集的＞150μm的物料是终产品。＜150μm的细粒子从接受器被再循环到碾压操作中。
实施例1通过应用风选筛分的碾压生产阿莫西林粒化物在实施例1中进行了与前述相同的碾压操作，不同的是筛分碾磨后的物料。
不用振动筛，而是应用了装有空气喷射装置的MTS 1200型Minox筛。应用的筛直径为120cm，孔径为150μm。空气从筛下方横向固定的钻有孔的旋转叶片吹向上方。通过该作用，将细粒子吹离粗粒子，并通过负压作用穿过筛向下吸入接受器。
＜150μm的细粒子从接受器被再循环到碾压操作中。从150μm筛收集的＞150μm的物料是终产品。
实施例2为了分析目的而分离制备1的细粒子与粗阿莫西林粒化粒子。
应用了下列三种分析筛分法来分离细的和粗的阿莫西林粒化粒子。
振动筛分将直径为20cm，孔径为125μm、250μm和1000μm已知重量的筛层叠在一起，顶层放置1000μm的筛，底层放置一个已知重量的收集盘。称量80g阿莫西林粒化物并添加到顶层筛中。采用振荡动力设定为80，开动Vibro型Retch筛分装置达10分钟。通过称量筛和收集盘而测定阿莫西林的量。
湿法筛分将直径为75mm、孔径为125μm、250μm和1000μm已知重量的筛层叠在一起，顶层放置1000μm的筛，底层放置一个收集盘。称量3g阿莫西林粒化物并借助于正己烷(它是阿莫西林的非溶剂)添加到顶层筛中。分次少量地应用总量为200ml的正己烷冲洗顶层的筛。借助于已知重量的滤纸过滤收集盘中的正己烷悬浮液。在通风柜中干燥所述筛和过滤器。通过称量所述筛和过滤器而测定阿莫西林的量。
风选筛分将一个直径为20cm、孔径为125μm的已知重量的筛放在200LS-N型Hosokawa Alpine风选筛上，称量20g阿莫西林粒化物并放在筛上。在3分钟内启动该风选筛，然后通过将筛称重而测定阿莫西林的量。
用250μm和1000μm筛重复了该试验。
表1对制备1的阿莫西林粒化物应用三种筛分试验法的结果<
应用振动筛分法不可能分离细粒子和粗粒子。风选筛分法(它给出比得上湿法筛分的结果)很可靠。
这些结果清楚地表明了，用常规碾压法生产的阿莫西林粒化物含大量细粒子，不能通过常规振动筛分法将它们与粗粒子分离。
实施例3制备1的阿莫西林粒化物的流动性应用了下列两种分析方法测定所述阿莫西林粒化物的流动性1.Lerk流动性漏斗(制药技术(Pharmaceutical Technology)，研究生课程(Post-Academic Course)，1977)将五个不同直径(2.5-5-8-12和18mm)的漏斗小开口端朝下地竖向放置。在具有最小开口的漏斗中填入阿莫西林粒化物同时用手指堵住小口。移开手指，观察粒化物的流动性。如果粒化物不流过漏斗，就用开口加大一级的漏斗重复该实验。由顺利地流过具有最小口径的漏斗确定所述粒化物的流动性。
应用表2的分类法测定了流动性级别。表2 按Lerk的方法应用不同漏斗开口的流动性分类
实施例1的阿莫西林粒化物没有流过直径为18mm的漏斗，所以该物料表现出差的流动性。
2.压缩性或Hausner比(参见“工业药剂学的理论和实践”(TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，p.184；以及“粉末测试指南”(Powder Testing Guide)，1987，pp.91～93)用阿莫西林粒化物小心地填充一个250ml的量筒至250ml刻度，测定该阿莫西林的重量并计算以g/ml表示的疏松堆积密度。
应用Engelsmann Volumeter轻敲该量筒直到轻敲100次后容量变化不超过2ml，测定减小的容积并计算以g/ml表示的振实堆积密度。
按下式计算了压缩率
按下式计算了Hausner比
应用表3的分类法测定了流动性级别。表3 应用疏松堆积密度和振实堆积密度的流动性分类
实施例1的阿莫西林粒化物表现出如下结果-疏松堆积密度0.59g/ml-振实堆积密度0.84g/ml-压缩率30％-Hausner比1.42。这些结果表明差的流动性。
实施例4分离实施例1的细的和粗的阿莫西林粒化粒子。对阿莫西林粒子应用了实施例2中提及的风选筛分法。表4中列出了结果。表4对实施例2的阿莫西林粒化物进行风选筛分试验的结果
实施例5实施例1的阿莫西林粒化物的流动性。
应用了实施例3中提到的应用Lerk漏斗的流动性方法。实施例1的阿莫西林粒化物确实顺利地流过直径为5mm的漏斗，所以该物料表现出良好的流动性。应用了按压缩率/Hausner比测定法进行的流动性方法。
实施例1的阿莫西林粒化物表现出如下结果-疏松堆积密度0.52g/ml-振实堆积密度0.60g/ml-压缩率13％-Hausner比1.15这些结果也表明良好的流动性。
实施例6含实施例1的阿莫西林粒化物的片剂的生产称量2.15kg阿莫西林粒化物(从实施例1的三水阿莫西林制备的)、0.49kg微晶纤维素(Avicel)PH112(在25℃下的水活度小于0.2)和0.1kg氢化植物油(Lubritab)，在Turbula混合机中混合，接着在装有12mm平冲头的Korsch KO1外心压片机上生产大约5000片。该片剂的特性是直径12mm；厚度4.3mm；重量变化(按美国药典XXIII，1994，TheUnited States Pharmacopoeial Convention Inc.Rockville，MD，USA)；硬度100～130N，崩解30秒(在20℃的水中)；溶出度，多于85％标示的阿莫西林的量在30分钟内溶解了，是通过应用美国药典XXIII，1994(The United States Pharmacopoeial Convention Inc.Rochville MD，USA)中描述的方法测定的。
实施例7含实施例1的阿莫西林粒化物的四种不同片剂制品的生产片剂制品的组成
片剂的制备按上述组成称量阿莫西林颗粒和赋形剂(硬脂酸镁除外)，并且在Turbula混合器中在5分钟内将它们混合，这些原料的总重量约为100g。添加预先通过了90μm筛的硬脂酸镁，混合1分钟。
最后，应用装有直径为12mm的平冲头的Korsch EK0外心压片机压成片。
片剂测试的分析结果(括号内表示标准偏差)
*片剂中阿莫西林总量的释放％实施例8含阿莫西林颗粒的胶囊的制备在Robert Bosch GKF 1200 S胶囊填充机上应用连续填充装置和大约每小时65,000颗胶囊的速度将阿莫西林粒化物(按实施例1从三水阿莫西林制备的)填入硬明胶胶囊。
实施例9含阿莫西林颗粒和克拉维酸钾颗粒的片剂的制备在制备操作中，温度是20～25℃，相对湿度＜20％。
按实施例1制备了阿莫西林颗粒，在25℃下该颗粒的水活度小于0.2，它是通过在40℃和减压下的旋转式混合机中将该颗粒干燥30分钟而达到的。
克拉维酸钾颗粒是按下列方法制备的将25℃下水活度小于0.2的克拉维酸钾粉末与微晶纤维素(AvicelPH112，25℃下的水活度小于0.2)混合。然后将该混合物进料到辊式压实机中。用装有孔径为1000μm的筛的Frewitt振动筛碾磨生产的压紧物。
应用一个振动筛(顶层装有420μm筛，底层装有配置了空气喷射装置的150μm筛)将碾磨后的物料分类。将得自420μm筛面上的和得自150μm筛面上的物料转到一个间歇式混合机中，得自筛底部的细物料被返回到辊式压实机中。在间歇式混合机中均化所述颗粒后，准备将该颗粒进一步加工成片。
按下列方法制备片剂将钾粒化颗粒(1.52kg)(具有41.1％克拉维酸的效能)、三水阿莫西林颗粒(2.925kg)(具有85.5％阿莫西林的效能)、0.047kg硬脂酸镁和0.162kg微晶纤维素(AvicelPH112，25℃下的水活度小于0.2)混合。
应用Korsch EKO外心压片机压片，该片剂具有下列特性直径18mm，重量950mg，厚度6mm，硬度110～150N，在不到60秒内在20℃的水中崩解，标示量的阿莫西林在30分钟内溶出，应用的是美国药典XXIII，1994(The United States PharmacopoeialConvention Inc.Rochville MD，USA)中描述的方法测定的。
权利要求
1.不含赋形剂的颗粒。
2.权利要求1的药物颗粒。
3.权利要求2的抗生素颗粒和抗高胆固醇血的颗粒。
4.权利要求1～3任一项的颗粒，其中，该颗粒大致不含溶剂。
5.权利要求1～4任一项的颗粒，其中，该颗粒的粒径为50～1500μm，优选为125～1000μm。
6.权利要求1～5任一项的颗粒，其中，该颗粒是β-内酰胺的颗粒。
7.权利要求6的颗粒，其中，该颗粒是下列物质的颗粒青霉素类，优选是阿莫西林、氨苄西林、青霉素V、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林及其药物上可接受的盐。
8.权利要求7的颗粒，其中，该颗粒是下列物质的颗粒青霉素V的钾盐、氯唑西林的钠盐、氟氯西林的钠盐和双氯西林的钠盐。
9.权利要求6的颗粒，其中，该颗粒是下列物质的颗粒头孢菌素类，优选是头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢拉定。
10.权利要求1～5任一项的颗粒，其中，该颗粒是下列物质的颗粒四环素族，优选是四环素、金霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、地美环素及其酸式盐，优选是HCl盐。
11.权利要求1～5任一项的颗粒，其中，该颗粒是下列物质的颗粒大环内酯类，优选是红霉素、克红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素，及其硬脂酸酯、丙酸酯十二烷基硫酸酯、丙酸酯和乙基丁二酸酯。
12.权利要求1～5任一项的颗粒，其中，该颗粒是洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的颗粒。
13.一种制备权利要求1～12任一项定义的颗粒的方法，该方法包括-将待粒化的粉末进料到辊式压实机中生产压紧物，-碾磨该压紧物而生产颗粒，-用一个任选与所述辊式压实机连接的筛分装置将该颗粒筛分，从而将粒化物与小于150μm、优选小于125μm的细粒子分离，-任选将所述细粒子再循环到辊式压实机中。
14.权利要求13的方法，其中，所述筛分装置包括一个空气喷射装置。
15.权利要求14的方法，其中，所述筛分装置与辊式压实机分开放置。
16.从权利要求1～12任一项定义的颗粒生产的多剂量或单剂量的口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆剂、囊剂、干速溶剂或即服剂。
17.从权利要求1～12任一项定义的颗粒生产的用作剂量啜饮装置的经口送递剂型。
18.药物组合物，它包括与β-内酰胺酶抑制剂混合的、权利要求7中定义的颗粒。
19.权利要求18的药物组合物，它包括与克拉维酸钾混合的三水阿莫西林颗粒。
20.权利要求19的药物组合物，它包括与克拉维酸钾颗粒混合的三水阿莫西林颗粒。
全文摘要
提供了不含赋形剂、适合所有的药物剂型的颗粒。还提供了通过应用优选包括空气喷射装置的筛分装置制备所述颗粒的方法。
文档编号A61K9/16GK1268888SQ98808661
公开日2000年10月4日 申请日期1998年8月27日 优先权日1997年8月29日
发明者J·W·格罗南戴尔 申请人:Dsm公司