专利名称：苯基黄嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄嘌呤的二醇衍生物、其制备方法、包含其的药用组合物及其在医药中的用途，特别是在治疗和预防炎症、免疫失调、脓毒性休克、循环性疾病和胃肠炎症、感染或损害方面的用途。
背景技术：
白细胞对血管内皮的粘着在各种疾病的致病机理中起关键作用。这种粘着在白细胞迁移到周期组织中是早期且是必不可少的步骤，并且对于炎性疾病和免疫疾病的起始和保持是必需的。粘着过程依赖于内皮上粘着分子的诱导或向上调节，因此对于其中白细胞显著导致血管损害和组织损害的疾病而言代表重要的靶。
发现和研制特异性地阻断或抑制白细胞和内皮的粘着相互作用的小分子是有吸引力的治疗干涉领域，特别是对于炎性疾病而言。目前抗炎治疗的效力有限，通常伴随着严重的副作用。我们在此描述发现了选定苯基黄嘌呤衍生物的一系列复杂酯和酰胺，它们在低浓度下抑制培养的人脐静脉内皮细胞上粘着分子的表达。因此这些化合物适用于治疗炎症、免疫失调、传染病、循环性疾病和其中白细胞和内皮之间粘着起重要作用的许多其它病症。
PCT申请说明书WO 9604280描述了下式化合物
其中m和n独立地为0-10的整数；X和Y独立地为氧或硫；(-Q-)为(-CH2)p或(-CH＝CH-)p，其中p为1-4的整数，且A和B独立地为甲基、支链C3-6烷基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；和其盐、溶剂合物和药学上可接受的酯和酰胺；描述了它们在治疗炎症、免疫失调、脓毒性休克、循环性疾病和胃肠炎症、感染或损害方面的用途。
发明概述按照本发明提供式(I)化合物或其溶剂合物 其中Z代表5元或6元环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基，所述环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基任选地含有一个或多个选自O、N或S的杂原子；R1代表氢或甲基；
R2代表氢、C1-12烷基、芳基或芳烷基；k代表0或1；n代表1-50的整数；X代表-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-N(C3-8环烷基)-、-N(C1-8烷基)(C3-8环烷基)、-N[(CH2CH2O)m(C1-12烷基、芳基或芳烷基)]-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(C1-6烷基)-、-CH2N(C3-8环烷基)-或-C1-12烷基-；m代表0-12；Q代表(-CH2)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p、(-(O)p1CH2-)p或(-CH2(O)pl)p，其中p和p1独立地代表0-4的整数；y和y’独立地代表0-10的整数；R3代表H、直链或支链C1-12烷基(任选地被苯基、-CO-苯基、CN、-CO(C1-3)烷基、-CO2(C1-3)烷基取代，或在所述烷基链中含有一个或多个O原子)；C1-6直链或支链链烯基(任选地被苯基、-CO-苯基、CN、-CO(C1-3)烷基、-CO2(C1-3)烷基取代，或在所述烷基链中含有一个或多个O原子)；C1-6直链或支链炔基或基团-C1-3烷基-NR8R9其中R8和R9独立地为H、C1-3烷基，或一起形成5元或6元杂环基，任选地含有选自O、N或S的其它杂原子；R4和R5独立地代表-C3-8环烷基-直链或支链C1-6烷基-氢-直链或支链C2-6链烯基；-芳基或取代的芳基；-杂环基或取代的杂环基，包括杂芳基或取代的杂芳基；R6和R7独立地代表O或S；前提是当-y和y’均代表1，-k代表1，
-p1代表0，-R2代表H或Me，-R3代表H，-X代表O或NH，且-Z代表苯基时，R4和R5不同时代表环己基。
本发明也提供式(Ia)化合物或其溶剂合物 其中Z代表5元或6元环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基，所述环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基任选地含有一个或多个选自O、N或S的杂原子；R1代表氢或甲基；R2代表氢、C1-12烷基、芳基或芳烷基；k代表0或1；n代表1-50的整数；X代表-O-、-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-N(C3-8环烷基)-、-N[(CH2CH2O)m(C1-12烷基、芳基或芳烷基)]-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(C1-6烷基)-、-CH2N(C3-8环烷基)-或-C1-12烷基-；m代表0-12；Q代表(-CH2)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p、(-(O)p1CH2-)p或(-CH2(O)p1)p，其中p和p1独立地代表0-4的整数；
y和y’独立地代表0-10的整数；R3代表H、直链或支链C1-12烷基(任选地被苯基、-CO-苯基、CN、-CO(C1-3)烷基、-CO2(C1-3)烷基取代，或在所述烷基链中含有一个或多个O原子)；C1-6直链或支链链烯基、C1-6直链或支链炔基或基团-C1-3烷基-NR8R9其中R8和R9独立地为H、C1-3烷基，或一起形成5元或6元杂环基，任选地含有选自O、N或S的其它杂原子；R4和R5独立地代表-C3-8环烷基-直链或支链C1-6烷基-氢-直链或支链C2-6链烯基；-芳基或取代的芳基；-杂环基或取代的杂环基，包括杂芳基或取代的杂芳基；R6和R7独立地代表O或S；前提是当-y和y’均代表1，-k代表1，-p1代表0，-R3代表H，-X代表O或NH，且-Z代表苯基时，R4和R5不同时代表环己基。
发明详述本文所用的术语“芳基”是指具有6-14个碳原子且具有至少一个芳环的碳环基团(例如苯基或联苯基)，或指具有6-14个碳原子且具有多个稠环其中至少一个环为芳环的碳环基团(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)。
本文所用的术语“取代的芳基”是指任选用一个或多个例如以下的官能团取代的芳基卤、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷硫基、硫羟基、磺氨基等。
本文所用的术语“芳烷基”是指可以是直链或支链、被一个芳基或取代的芳基取代的C1-12烷基。
本文所用的术语“取代的烷基”或“取代的环烷基”是指任选地用一个或多个例如以下的官能团取代的烷基或环烷基卤、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷硫基、硫羟基、磺氨基等。
本文所用的术语“杂环基”是指在单个环中具有至多7元(例如咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基)或具有多个稠环(例如萘并吡啶基(naphthpyridyl)、喹喔啉基、吲嗪基或苯并[b]噻吩基)且所述环中具有1-3个杂原子例如N、O或S的饱和、不饱和、或芳族碳环。所述杂环基可以任选地为未取代的、或用例如以下基团取代(即“取代的杂环基”)卤、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷硫基、硫羟基、磺氨基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指其中至少一个杂环为芳环的杂环基。
本文所用的术语“取代的杂环基”是指任选用一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基包括卤、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、烷硫基、硫羟基、磺氨基等。
本文所用的术语“C1-12烷基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烷基。
术语“C2-6链烯基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，例如1，3-亚丙烯基。
术语“C3-8环烷基”包括含有3-8个碳原子的环基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷，也包括桥连环烷基，例如降冰片烷基。
在一个特定的方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R4和R5独立地代表-C3-8环烷基；-直链或支链C1-6烷基；-氢；或-直链或支链C2-6链烯基。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R4和R5独立地代表芳基或取代的芳基。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R4和R5独立地代表杂环基或取代的杂环基，包括杂芳基或取代的杂芳基。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R3代表C1-3烷基-NR8R9，其中R8和R9独立地为H或C1-3烷基。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中R3代表C1-3烷基-NR8R9，且R8和R9一起形式5元或6元杂环基，所述杂环基任选地含有选自O、N或S的其它杂原子。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中Z代表不含杂原子的5元或6元环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基，。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物，其中Z代表含1-3个独立地选自O、N或S的杂原子的5元或6元环烷基、芳基、取代的环烷基或取代的芳基。
在一个优选实施方案中，限定式I化合物，其中Z代表苯环、噻吩环或吡啶环，最好代表苯基。
下式基团 最好可以在任何合适的位置连接至Z。当Z为苯基，则该基团最好在对位连接于所述苯环。
在一个优选实施方案中，限定式I化合物，其中R1为H。
在一个优选实施方案中，限定式I化合物，其中R2为甲基或乙基。
在一个优选实施方案中，限定式I化合物，其中k为1。
限定另一组优选的具有式I的化合物，其中n为8-20，更优选8-15。然而在本发明的某些实施方案中，例如在其中R3不是H的实施方案中，n可能最好是少于8-20，例如5-20。同样，当k为0时，n可能最好少于8-20，例如5-20。
限定再一组优选的具有式I的化合物，其中X为-O-、-N(H)-或-N(CH3)-。
在一个优选实施方案中，限定式I化合物，其中Q为(-CH＝CH-)p。更优选限定式I化合物，其中Q为(-CH＝CH-)p，而p为1。
限定一组优选的式I化合物，其中y和y’相同。更优选限定式I化合物，其中y和y’为1。
在另一优选实施方案中，限定式I化合物，其中R3为甲基。
限定另一组优选的式I化合物，其中R4和R5独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和芳基。更优选R4和R5独立地选自环丁基、环戊基、环己基、丙基、丁基、异丙基、异丁基和苯基。尽管限定一组优选的化合物，其中R4和R5不同，但限定另一组优选的化合物，其中R4和R5相同。
在另一优选实施方案中，R6和R7相同。更优选R6和R7均为O。
按照再一方面，本发明提供如上限定的式(I)或(Ia)化合物，其中X为-O-，而R1为H；其中，优选其中n为8-20的整数的化合物，更优选其中n为8-15的整数的化合物。
应该理解，本发明覆盖上文描述的具体基团和优选基团的所有组合。
本发明也包括其中n在同一样品内不同的式(I)或(Ia)化合物以任何比例的混合物。
特别优选的本发明化合物包括(E)-4-(1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环戊基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环丙基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-3-((1-丙基-3-苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环庚基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基乙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(苯基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(2-甲基-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-丙基-3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(二环(2.2.1)庚-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-环己基甲基-3-丁基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-环己基甲基-3-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2-硫代-6-氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-甲基-3-(3-氰基苄基))-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1，3-双(3-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1，3-双(2-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1，3-双苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-环己基甲基-3-甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-H-3-(2-甲基-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(4-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环丁基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-甲基-3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-甲基-3-异丁基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环戊基甲基)-1，2，3，6-四氢-6-氧代-2-硫代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(2-甲基-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-((1-环己基甲基-3-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯甲酸-N-甲基-九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-丙炔基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-氧代-2-甲基乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(3-吗啉代丙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-乙基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-甲基-2-丙烯基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(氰基甲基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；4-[(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)苯基]丙酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙-二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酰胺；1，3-双(环己基甲基)-8-[4-(2，5，8，1 1，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1 H-嘌呤-2，6-二酮；(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸九乙二醇甲基醚酯；6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N-环丙基甲基九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六乙二醇苯甲基醚酰胺；(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸七乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1，7-二甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺七乙二醇甲基醚；4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-七乙二醇甲基醚盐酸盐；4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-九乙二醇甲基醚；1，3-双(环己基甲基)-8-[3-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸七乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸五乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-丙基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯。
更特别优选的化合物是(E)-4-(1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环戊基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环庚基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基乙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(苯基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(2-甲基-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-丙基-3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(二环(2.2.1)庚-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-环己基甲基-3-丁基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-环己基甲基-3-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1，3-双(3-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；
(E)-4-((1，3-双(2-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1，3-双苯乙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-((1-H-3-(2-甲基-丙基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(4-氟苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六乙二醇十二烷基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环丁基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1-甲基-3-异丁基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N-甲基九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；
(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-丙炔基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-氧代-2-甲基乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(3-吗啉代丙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-乙基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(2-甲基-2-丙烯基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(氰基甲基)-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)苯甲酸九乙二醇甲基醚酰胺；1，3-双(环己基甲基)-8-[4-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮；
(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸九乙二醇甲基醚酯；6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N-环丙基甲基九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-七乙二醇甲基醚盐酸盐；1，3-双(环己基甲基)-8-[3-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮；(E)-4-(1，3-双(环戊基甲基)-1，2，3，6-四氢-6-氧代-2-硫代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-丙基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯。
本发明的化合物能够以几何异构体和光学异构体存在。所有单独的或者作为混合物的这样的异构体均包括在本发明范围内。当Q含有双键时，优选E-几何异构体形式的化合物。
如上所述，式(I)或(Ia)化合物及其溶剂合物可用于预防和治疗炎症、免疫失调、组织损害、传染病、癌症和其中改变的白细胞粘着引起发病的任何疾病。这一点在下文生物测定中得到证明，在所述生物测定中已经表明本发明的代表性化合物是有活性的。
炎症或免疫失调的实例是肺、关节、眼、肠、皮肤的炎症或免疫失调；特别是与白细胞浸润到发炎组织中有关的炎症或免疫失调。肺部病症包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、肺炎支气管炎和胰囊性纤维变性(这可以另外或或者涉及肠组织或其它组织)。关节病症包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎症。眼科炎症包括眼色素层炎(包括虹膜炎)和结膜炎。炎性肠病包括局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和远端直肠炎。胃肠道的其它病症包括牙周病、食管炎、NSAID诱发的胃肠损害、化疗诱发的粘膜炎、AIDS相关腹泻和感染性腹泻。皮肤病包括与细胞增生有关的皮肤病例如银屑病、湿疹和皮炎(无论是否源于变应性)。心脏病症包括冠状动脉梗塞损害。其它炎症和免疫失调包括慢性炎性中的组织坏死、内毒素性休克、平滑肌增生性疾病(例如血管成形术之后的再狭窄)和移植手术后的组织排斥。循环性疾病的实例是涉及由白细胞浸润到组织中而引起组织损害的那些病症，例如冠状动脉梗塞损害和再灌注损伤。其它疾病包括癌症和传染病例如脑型疟、病毒感染例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和其中粘着分子表达的改变引起发病的任何其它感染。
因此，本发明也提供用于在哺乳动物中例如人类中预防或治疗炎症或免疫失调的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物。本发明还提供用于预防或治疗哺乳动物例如人类脓毒性休克的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物。
在替代方案中，也提供式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物，以用于医学治疗；特别是在哺乳动物例如人类中预防或治疗炎症或免疫失调。本发明还提供式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物，以用于预防或治疗脓毒性休克。
在本发明的再一方面，提供用于治疗牙周病的细胞粘着分子抑制剂，最好是内皮细胞粘着分子抑制剂，并提供采用细胞粘着分子抑制剂、最好是内皮细胞粘着分子抑制剂治疗牙周病的方法。
也提供式(I)或(Ia)的化合物用于生产治疗牙周病的药物，以及提供采用式(I)或(Ia)的化合物治疗牙周病的方法。
也提供式(Ib)化合物或其溶剂合物用于生产治疗牙周病的药物，其中
X代表-O-或-NH-；Q代表(-CH2-)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p，其中p为0-4的整数；R1代表氢或甲基；R2和R3独立地代表O或S；n为1-50的整数；且R为氢或甲基；也提供通过给予治疗有效量的式(Ib)化合物治疗牙周病的方法。
也提供用于生产治疗牙周病的药物的化合物，所述化合物为(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-3-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；或(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九乙二醇甲基醚酯也提供通过给予治疗有效量的所述化合物治疗牙周病的方法。
也提供用于生产治疗牙周病的药物的(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯、以及通过给予治疗有效量的(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯治疗牙周病的方法。
术语“细胞粘着分子”抑制剂包括特异性阻断或抑制动物细胞表面上介导细胞-细胞结合的蛋白的化合物。最好是，术语“细胞粘着分子抑制剂”包括抑制细胞粘着分子表达的化合物。
术语“内皮细胞粘着分子”抑制剂包括特异性地阻断或抑制白细胞和内皮相互作用的化合物。通过如下所述进行内皮细胞粘着测定，可以鉴定这些化合物。在该测定中所述化合物的IC50值优选为500nM或更低，更优选为100nM或更低，甚至更优选为50nM或更低。术语“内皮细胞粘着分子抑制剂”优选包括抑制内皮细胞粘着分子表达的化合物。更优选所述内皮细胞粘着分子包括ICAM-1(胞间粘着分子-1)、E-选择蛋白、VCAM-1和MadCAM。
达到所需生物效应需要的式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物的量将取决于多种因素，例如计划的用途、给药方式和接受者。用于治疗脓毒性休克的一般日剂量范围例如可以预期为0.005mg/kg-100mg/kg，优选0.5-100mg/kg，最优选为0.5-20mg/kg。该剂量可以作为单个单位剂量给予，或者作为几个分开的单位剂量给予或以连续输注给予。静脉内剂量预期在0.0025mg/kg至200mg/kg的范围内，并且一般作为输注液给予。
相似的剂量应该适用于治疗其它疾病状态。对于通过气雾剂对受治疗者肺部给药，所述化合物的用量应该足以达到所述受治疗者气道表面液体上约2-1000μmol的浓度。对于炎性皮肤病，对于局部应用所述化合物，可能需要在皮肤上达到这些相同的浓度(2-1000μmol)。用于治疗炎症的口服日剂量的范围可以预期为0.05mg/kg-100mg/kg，最优选为0.5-20mg/kg，这可以以单一单位剂量或几个分开的单位剂量给予。
因此，在本发明的再一方面，提供药用组合物，所述药用组合物包含作为有效成分的式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体或受体。这些药用组合物可以用于预防和治疗病症，例如脓毒性休克、炎症和免疫失调。所述载体对于所述受体必须是药学上可接受的，并且必须与组合物中的其它成分相容，即对其它成分没有有害影响。所述载体可以是固体或液体，最好配制为单位剂量制剂，例如可以含有0.05-95％(重量)所述有效成分的片剂。如果需要，则也可以将其它生理活性成分掺入到本发明的药用组合物中。
可能的制剂包括适用于口服、舌下、口腔含化、胃肠外(例如皮下、肌内或静脉内)、直肠、局部包括经皮、鼻内和吸入给药的制剂。对于特定患者的最合适的给药方式取决于待治疗病症的性质和严重程度以及所述有效成分的性质，但当可能时，例如最好是静脉内给药以治疗脓毒性休克。然而，对于治疗诸如哮喘的病症，口服或吸入可以是优选的给药途径。
适用于口服的制剂可以作为离散的单位提供，例如片剂、胶囊、扁囊剂、锭剂，每种含预定量的所述活性化合物；可以作为粉剂或颗粒剂提供；作为水性或非水液体中的溶液或悬浮剂提供；或作为水包油或油包水乳液提供。
适用于舌下或口腔含化给药的制剂包括锭剂，其包含所述活性化合物和通常的一种调味基质，例如糖或阿拉伯胶或西黄蓍胶；和软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖阿拉伯胶中包含所述活性化合物。
适用于胃肠外给药的制剂通常包括含预定浓度的所述活性化合物的无菌水溶液；所述溶液最好与计划接受者血液等渗。适用于胃肠外给药的另外的制剂包括含生理上合适的共溶剂和/或络合剂例如表面活性剂和环糊精的制剂。水包油溶液也是胃肠外制剂的合适制剂。尽管这样的溶液最好静脉内给予，但它们也可以通过皮下或肌内注射给予。
适用于直肠给药的制剂最好以单位剂量的栓剂给予，所述栓剂在形成栓剂基质的一种或多种固体载体例如可可脂中包含所述有效成分。
适用于局部或鼻内应用的制剂包括软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。适用于这种制剂的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和它们的组合。所述有效成分在这种制剂中的存在浓度通常为0.1-15％w/w。
采用任何合适的方法，通常通过将所述活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或这两者以所需的比例均一且均匀混合，然后如有必要将所产生的混合物定型为所需的性状，可以制备本发明的制剂。
例如通过将包含所述有效成分的粉剂或颗粒剂和一种或多种任选成分的均匀混合物压片，所述任选成分例如为粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂，或通过将粉状有效成分和惰性液体稀释剂的均匀混合物进行模制，可以制备片剂。
适用于吸入给药的制剂包括微粒粉剂或雾剂(mist)，它们可以利用各种形式的计量剂量加压气雾器、喷雾器或吹入器产生。
对于经口的肺部给药，粉剂或小滴的粒径范围通常为0.5-10μm，优选1-5μm，以确保传递至支气管树。对于鼻给药，粒径范围优选为10-500μm，以确保保留在鼻腔中。
计量剂量吸入器是加压的气雾剂分配器，通常含有液化喷射剂中的所述活性成份的悬浮剂或溶液制剂。在使用期间，这些装置通过调整以传递计量的体积的阀排放所述制剂，所述计量的体积通常为10-150μl，以产生含有所述有效成分的细微粒喷雾。合适的喷射剂包括某些含氯氟烃化合物，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷或它们的混合物。所述制剂还可以含有一种或多种共溶剂，例如乙醇表面活性剂，诸如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯、抗氧化剂和合适的调味剂。
喷雾器是市售的装置，它或者使压缩气体(通常为空气或氧气)加速通过窄的文丘里管口，或者通过超声搅拌，将所述有效成分的溶液或悬浮液转化为治疗气雾剂。适用于喷雾器的制剂包含液体载体中的所述有效成分，所述有效成分占所述制剂的至多40％w/w，优选少于20％w/w。所述载体通常为水或稀醇类水溶液，最好通过加入例如氯化钠制成与体液等渗。任选的添加剂包括防腐剂(如果所述制剂未制备为无菌制剂)例如羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂、调味剂、挥发性油、缓冲剂和表面活性剂。
适用于吹入给药的制剂包括细碎粉剂，其可以通过吹入器传递，或以嗅剂方式吸入鼻腔。在吹入器中，所述粉剂包含于通常由明胶或塑料制成的胶囊或药筒中，或者将其刺破或者就地打开，所述粉剂在吸入时由通过该装置抽入的空气传递，或者利用人工操作泵传递。用于吹入器的粉剂或者仅包含所述有效成分，或者包含粉剂混合物，所述混合物包含所述有效成分、合适的粉剂稀释剂例如乳糖和任选的表面活性剂。所述有效成分通常占所述制剂的0.1-100w/w。
因此，按照本发明的再一方面，提供式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的溶剂合物的用途，用于制备预防或治疗炎症和免疫失调的药物。
按照有机化学的任一种合适的方法，可以制备按照本发明的化合物。因此，按照本发明的再一方面，提供制备式(I)或(Ia)化合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括使式(II)化合物
或其活化衍生物与式(III)化合物反应 其中Q、X、R1、R2、R4、R5、R6、y、y’和n如前文定义；并且任选地将如此生成的式(I)或(Ia)化合物转化为(I)或(Ia)的不同化合物或转化为相应的溶剂合物。用T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective_Groups in Organic Synthesis”John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，NY，1991，第227-229页中的内容，本领域技术人员容易确定可以用于该方法中的“活化衍生物”。
当X为氧时，可以采用标准方法，例如采用酸催化剂和任选的一种惰性溶剂例如甲苯、苯或二甲苯，进行酯化。合适的酸催化剂包括无机酸，例如硫酸、盐酸和磷酸；和有机酸，例如甲磺酸或甲苯磺酸。酯化通常于提高的温度例如50-150℃下进行，最好通过蒸馏除去生成的水。
当X为氧或-NH-时，通过首先制备式(II)化合物的活化衍生物，可以实现该反应。合适的活化衍生物包括活化酯或酰基卤，可以或者在与式(III)化合物反应之前分离，或者就地制备。用于该过程的合适试剂是亚硫酰氯、草酰氯、草酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五氯化磷或二乙基磷酰氯。特别有用的式(II)化合物的活化酯是酰基咪唑，它可以通过使式(II)化合物与N，N1-羰基二咪唑反应而容易地制备。
可以在惰性溶剂中，最好在非亲核碱存在下，将式(II)化合物的活化衍生物转化为式(I)或(Ia)化合物。适用于将式(II)化合物的活化衍生物转化为式(I)或(Ia)化合物的溶剂是在所述反应条件下不改变的溶剂。这些最好包括酯，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚；或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分；或卤代烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯；或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也有可能使用上述溶剂的混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺。
可以用于该过程的碱一般为非亲核无机碱或有机碱。这些最好包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙；或碱金属或碱土金属醇盐，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾；或有机胺(三烷基(C1-C6)-胺例如三乙胺、或杂环例如1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-重氮二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶或N-甲基哌啶。也有可能使用作为碱的碱金属氢化物，例如氢化钠。最好是碳酸钾。
相对于1摩尔式(II)混合物的相应衍生物，所述试剂的一般用量为0.5-3摩尔相当量，最好为1-1.5摩尔相当量。一般而言，相对于1摩尔本发明化合物，所述碱的用量为0.05-10摩尔相当量，最好为1-2摩尔相当量。
进行按照本发明化合物的制备过程的温度一般为约-30℃至约155℃，最好为约-10℃至约75℃。所述制备过程一般在常压下进行。然而，也可能在加压或减压的压力(例如范围为0.5-5巴)下进行。
在通式(I)或(Ia)中，当X为氧或-NH-时，通过在惰性溶剂中，最好在非亲核碱存在下，与反应性烷基卤或酰基卤反应，可以引入R3取代基，其中R3如前文定义。适用于该过程的溶剂最好包括醚，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚；或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环烷基或石油馏分；或卤代烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯；或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也有可能使用上述溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或1，2-二氯乙烷。
如PCT申请号GB 9501808和美国专利第4,981,857号中所述，或者通过对于本领域技术人员显而易见的类似方法，可以制备式(II)化合物。
式(III)化合物是市售的，或者可以通过文献的方法制备。例如R.A.Bartsch等，J.Org.Chem.1989，54857+860和J-M.Harris，Macromol.J.Sci.Rev.Polymer Phys.Chem.1985，C25(3)325-373，和S.Zalopsky，Bioconjugate Chem.1995，6150-165.R.B.Greenwald，A.Pendri，D.Bolikal，J.Org.Chem.1995，60，331-336；J.M.Harris，Rev.Macromol.Chem.Phys.，1985，C25(3)，325-373。
或者，通过使式(IV)化合物或其缩醛衍生物、式(V)化合物或其活化衍生物或式(VI)化合物 其中Q、X、Z、R1、R2和n如前文定义，
与1，3-二取代-5，6-二氨基尿嘧啶(可以如实施例中所述制备)缩合，可以制备式(I)或(Ia)化合物。所述缩合适于在极性溶剂中，于非极端温度下进行，如PCT申请GB9501808中所述。
通过使式(III)化合物与合适的羧酸偶联，可以制备式(IV)化合物。实现该偶联反应的方法和制备所述羧酸的方法描述于PCT申请GB9501808中。
采用本领域技术人员已知的标准方法，可以将式(I)或(Ia)化合物转化为其溶剂合物。
可以如PCT申请说明书WO 98.35966中所述，制备和配制式(Ib)化合物。
实施例现在通过以下实施例描述本发明，这仅仅是为了说明。
所有反应均在干燥的玻璃器皿中、于干燥氩气或氮气正压下进行，除非另有说明，否则均经磁力搅拌。敏感性液体和溶液通过注射器或导管转移，并通过橡胶隔膜引入反应容器中。除非另有说明，否则术语“减压浓缩”或“真空下”是指于约15mmHg下应用Buchi旋转蒸发器。
所有的温度均以摄氏度(℃)报道且未修正。除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。
使用工业级试剂和溶剂而不经纯化。在Merck KGA(EM Science)预涂布的玻璃支持的硅胶60A F-254 250μm板上进行薄层色谱(TLC)。通过以下技术中的一种或多种实现板的显色(a)紫外照射，(b)暴露于碘蒸汽，(c)将板浸入10％磷钼酸乙醇溶液中，然后加热，(d)将板浸入硫酸铯溶液中，然后加热，(e)将板浸入10％高锰酸钾溶液中，然后加热，和/或(f)将板浸入钼酸铵溶液中，然后加热。采用230-400目Mallinckrodt SilicAR硅胶进行柱色谱法(硅胶快速色谱)。
熔点用Mel-Temp熔点仪测定，且未修正。用或者(300MHz)、Varian Unity400(400MHz)或Varian VXR 300(300MHz)光谱仪，用Me4Si(δ0.00)或残留的质子化溶剂(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作为标准，测定质子(1H)核磁共振(NMR)谱。使用Varian Unity300(75MHz)光谱仪，用溶剂(CDCl3δ77.00；MeOH-d3δ49.0；DMSO-d6δ39.5)作为标准，测定碳(13C)NMR谱。或者采用以正离子电离喷雾模式操作的Micromass Platform光谱仪，或者采用配有快原子轰击(FAB)源(铯枪)的VG 70SQ光谱仪，测定低分辨质谱。用碘化钠在100-1100原子量单位(a.m.u.)的范围内校正Micromass仪，产生约0.2a.m.u.的质量准确度。对于7kV的加速电压，将VG 70SQ仪的分辨率设定于约1000ppm(约0.1a.m.u.)。在该仪器中，用碘化铯在100-1500a.m.u.范围内校正。用间硝基苯甲醇作为样品基质，获得FAB质谱。
由Atlantic Microlab，Inc.ofNorcross，GA进行元素分析。所有的下述化合物均显示符合指定结构的NMR谱、LRMS以及或者元素分析或HRMS。
合成黄嘌呤羧酸的通用方法实施例1化合物1的制备(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(a)1，3-双(环己基甲基)脲在冷却下，剧烈搅拌环己烷甲胺(Aldrich，68.66g)和5N氢氧化钠(Fisher，200ml)的混合物，同时快速加入光气(30.0g)的甲苯(600ml)溶液。搅拌20分钟后，将所得混合物过滤，并用水洗涤沉淀的固体，并干燥(0.5Torr)，得到白色粉末的1，3-双(环己基甲基)脲(72.72g，95％)，m.p.150-152℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.74(br t，J＝5.8Hz，2，2NH)，2.81(t，J＝6.3Hz，4，2NCH2)，1.62，1.25和0.85(所有均为m，22，2个环己基)。
C15H28N2O的分析计算值C，71.38；H，11.18；N，11.10。实测值C，71.22；H，11.17；N，11.15。
(b)6-氨基-1，3-双(环己基甲基)尿嘧啶将氰基乙酸(Aldrich，21.0g)溶于乙酸酐(260ml)中。将该溶液加入1，3-双(环己基甲基)脲(得自步骤(a)，54.5g)中，将该溶液于80℃、氮气下保持2小时。真空去除挥发性物质，残余的油状物经蒸发数份10％水-乙醇(3×400ml)进行干燥。将残余的固体于80℃下溶于乙醇(600ml)-水(300ml)中，通过加入10％碳酸钠水溶液将pH调至10。热溶液用水(75ml)稀释并冷却至环境温度。滤出生成的无色晶体，用水洗涤并于0.5Torr干燥，得到6-氨基-1，3-双(环己基甲基)尿嘧啶(64.98g，94％)，m.p.138-141℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.73(br s，2，NH2)，4.63(s，1，H-5)，3.67(d，J＝7.3Hz，2，NCH2)，3.57(d，J＝7.3Hz，2，NCH2)，1.55和1.09(两者均为m，22，2个环己基)。
C18H29N3O2·H2O的分析计算值C，64.07；H，9.26；N，12.45。实测值C，63.98；H，9.27；N，12.48。
(c)6-氨基-1，3-双(环己基甲基)-5-亚硝基尿嘧啶将6-氨基-1，3-双(环己基甲基)尿嘧啶(得自步骤(b)，25.0g)于回流下溶于冰乙酸(440ml)、水(440ml)和乙醇(440ml)中。向该溶液中加入亚硝酸钠(5.65g)。搅拌所得的混合物，同时将其缓慢冷却至环境温度。滤出淡紫色沉淀，用1∶1水-乙醇洗涤并干燥，得到淡紫色晶体的6-氨基-1，3-双(环己基甲基)-5-亚硝基尿嘧啶(23.46g，86％)，m.p.240-243℃，分解同时泡腾；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.23(br s，1，＝NOH)，9.00(br s，1，＝NH)，3.73(br t，J＝6.86，4，2 NCH2)，2.0-1.6和1.7-1.1(两者均为m，总共22，2个环己基)。
C18H28N4O3的分析计算值C，62.05；H，8.10；N，16.08。实测值C，62.13；H，8.12；N，16.03。
(d)(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸采用J.Perutmattam，Syn.Commun.1989，193367-3370的方法，由1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶制备标题化合物。通过在氢气下，在Parr振摇器上，将6-氨基-1，3-双(环己基甲基)-5-亚硝基尿嘧啶(得自步骤(c)，5.00g)在甲醇(250ml)-水(25ml)与披钯碳(0.50g)的混合物振摇2小时，新鲜制备1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶。滤出(Celite)催化剂，并将无色滤液浓缩至25ml。就4-甲酰肉桂酸(Aldrich，2.53g，14.35mmol)加入该1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶溶液中，浓缩所得的黄色混合物，并通过数份无水乙醇蒸发干燥残余的黄色固体。在二甲氧基乙烷(115ml)与碘(4.0g)中，于60℃(油浴)中将所得的黄色粉末(席夫碱中间体)搅拌20小时。将饱和的硫代硫酸钠水溶液加入温热的反应混合物中，直至所产生的碘完全脱色。滤出淡黄色沉淀，用水洗涤并于0.5Torr下干燥，得到淡黄色粉末的(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(6.73g，91％)；m.p.＞300℃。通过将这种样品溶于1N氢氧化钠水溶液中，通过Celite过滤产生的雾状溶液，然后用盐酸酸化澄清的滤液，将其进一步纯化。过滤所得的沉淀并用水洗涤，得到淡黄色粉末的标题化合物，m.p.＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.80和12.40(均为br m，各为1，CO2H和NH)，8.12(d，J＝8.3Hz，2，2个苯基CH)，7.84(d，J＝8.4Hz，2，2个苯基CH)，7.64(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.64(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，3.93(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.79(d，J＝6.8Hz，2，CH2N)，2.0-1.4和1.3-0.85(两者均为br m，总共22，2个环己基)。
C28H34N4O4的分析计算值C，68.55；H，6.99；N，11.42。实测值C，68.45；H，6.98；N，11.48。
采用以上用于制备实施例1的方法的类似方法，并如WO96/04280(1996年2月15日)、US 4,981,857(1991年1月1日)和US5,017,577(1991年5月21日)中所述，制备以下表1中命名的化合物。
表1
合成黄嘌呤羧酸酯的通用方法实施例34(E)-4-[1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯(a)九乙二醇一甲基醚将氢化钠(8.6g，344mmol 95％)于15℃下加入六乙二醇(Aldrich，100g)的无水四氢呋喃(1000ml)溶液中。搅拌所得的混合物，同时让其在1小时内达到环境温度。在1小时内滴加苄基溴(Aldrich，59.9g)，于环境温度下将所得混合物搅拌16小时。冷却的混合物用水(200ml)稀释并用乙醚萃取。合并的乙醚萃取液用水洗涤。合并的水层用氯化钠饱和，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用饱和氯化钠洗涤并干燥(硫酸镁)。减压去除挥发性物质，留下六乙二醇一苄基醚(80.5g，64％)；1H-NMR(CDCl3)δ7.30(m，5，5个苯基CH)，4.53(s，2，苄基CH2)，3.69-3.54(m，22，11 OCH2)，3.06(br s，3，OH和CH2O)。将六乙二醇一苄基醚(80.0g)的无水THF(750ml)溶液加入氢化钠(95％，5.4g)在四氢呋喃中的悬浮液中。于环境温度下将所得的混合物搅拌30分钟，然后滴加三乙二醇甲基甲苯磺酰基醚(按实施例1部分(a)中所述制备，68.4g)的THF(100ml)溶液。将混合物于氮气下回流过夜。再加入氢化钠(2.5g)，再继续回流24小时。将混合物冷却(冰浴)，用水(2L)猝灭并用乙醚萃取。水层用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩至褐色油状物，将其通过硅胶垫过滤，用二氯甲烷洗涤。蒸发二氯甲烷，留下油状物的九乙二醇苄基甲基醚(63.1g，57％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.23(m，5H，5个苯基CH)，4.38(s，2H，苄基CH2)，3.50-3.30(m，36H，18 CH2O)，3.13(s，3H，CH3)。
在氢气(50psi)下，将九乙二醇苄基甲基醚(10g，19.3mmol)的乙醇(200ml)溶液与10％披钯活性碳(Aldrich，1.0g)一起在Parr仪上振摇3小时。滤出(Celite)催化剂，将滤液真空浓缩并经蒸发甲苯进行干燥，得到油状物的九乙二醇一甲基醚(8.17g，99％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.56(t，1H OH)，3.60-3.35(m，36H，18 OCH2)，3.22(s，3H，CH3)。
C19H40O10的分析计算值C，53.26；H，9.41。实测值C，53.25；H，9.41。
(b)(E)-4-[1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯在氮气下，将(E)-4-[1，3-双(苄基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(实施例2，0.50g，1.05mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的浆液短暂地加热至近回流。将N，N’-羰基二咪唑(Aldrich，0.210g，1.25mmol)加入淡黄色浆液中，浆液变稀并转变为橙色同时放出气体。在数分钟内该浆液转变为亮黄色，并变稠，同时生成黄色固体。将该混合物搅拌18小时，用二氯甲烷(30ml)稀释并过滤。亮黄色滤塞用二氯甲烷(30ml)洗涤并于40℃干燥，提供黄色粉末的(E)-1，3-双(苄基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(0.415g)。将该化合物(0.41g，0.77mmol)、九乙二醇一甲基醚(得自实施例24，部分(a)，0.348g，0.81mmol)和碳酸钾(Aldrich，0.212g，1.54mmol)在乙腈(10ml)中的混合物回流下加热20小时。加入氯仿(50ml)，溶液用1N盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将该溶液减压浓缩，粗制材料经硅胶色谱纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。蒸发溶剂得到黄色蜡状固体的标题化合物(0.40g，59％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.2Hz，2H，苯基CH)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H，2个苯基CH)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)，7.45-7.20(m，10H，2 C6H5)，6.75(d，J＝15.9Hz，1H，CH-)，5.24和5.10(2s，4H，2CH2-苯基)，4.25(m，2H，CH2O)，3.70(m，2H，CH2O)，3.60-3.30(m，32H，16CH2)，3.20(s，3H，CH3)。
C47H60N4O13的分析计算值C，63.50；H，6.80；N，6.30。实测值C，63.41；H，6.65；N，6.52。
采用以上制备实施例34所用方法的类似方法，制备以下表2中命名的化合物。(SM＝原材料)。
表2
合成黄嘌呤羧酸酰胺的通用方法实施例67(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺(a)氨基九乙二醇甲基醚于25℃向得自实施例33部分(a)的九乙二醇一甲基醚(8.0g，18.7mml)在二氯甲烷(75ml)和三乙胺(5ml，3.74mol)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.36g，20.5mmol)。于室温下搅拌2小时后，将混合物蒸发至20ml的体积并过滤。将滤液洗涤液蒸发至干，在二氯甲烷(20ml)中制成浆液并再次过滤。将滤液洗涤液蒸发至无色油状物(9.8g)。将上述中间体(8.50g)在浓氢氧化铵水溶液(100ml)中的溶液回流2.5小时。真空去除挥发性物质，残余的油状物经与甲苯一起蒸发而干燥，得到无色油状物的氨基九乙二醇甲基醚(8.1g)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ3.60-3.40(m，36H，18CH2和NH2)，3.20(s，3H，CH3)。MS(Cl)428(m+1，100％)。
(b)(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酰基氯将得自实施例31的(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(0.20g，0.41mmol)在二氯甲烷(5ml)和亚硫酰氯(Aldrich，0.6ml，0.81mmol)中的混合物回流1.5小时。真空去除挥发性物质，得到黄色固体的(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酰基氯，将其不经进一步纯化而使用。
(c)(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺向得自实施例67部分(b)的中间体中加入二氯甲烷(15ml)，并将反应混合物于0℃搅拌。加入该实施例部分(a)的氨基九乙二醇甲基醚(0.262g，0.49mmol)和三乙胺(0.12g，1.22mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将所得的溶液于室温下搅拌1.5小时。溶液用氯仿(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发至黄色蜡状固体。从硅胶柱上用15％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到黄色蜡状固体的标题化合物，将其溶于乙酸乙酯(10ml)中并通过加入己烷再沉淀，得到蜡状固体的(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺(0.167g，45％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(t，J＝5.5Hz，1H，NH)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H，苯基CH)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H，苯基CH)，7.44(d，J＝16Hz，1H，CH＝)，6.73(d，J＝16.1Hz，1H，CH＝)，3.99(d，J＝7.6Hz，2H，CH2N)，3.87(d，J＝7.6Hz，2H，CH2N)，3.60-3.30(m，36H，18CH2)，3.20(s，3H，CH3)，2.55-2.25(m，2H，2CH)，1.80-1.20(m，12H，环戊基CH2’s)。
C47H73N5O12·1.06H2O的分析计算值C，61.41；H，8.24；N，7.62。实测值C，61.41；H，7.93；N，7.65。
采用以上制备实施例67所用方法的类似方法，制备以下表3中命名的化合物。
表3
合成N7-取代的黄嘌呤羧酸酯和酰胺的通用方法实施例77(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-苄基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯向得自实施例35的(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯(0.52g，0.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中加入碳酸钾(Aldrich，0.17g，1.2mol)和苄基溴(Aldrich，0.154g，0.9mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(3×)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗制材料经硅胶快速色谱纯化(1％-5％MeOH/CHCl3洗脱液)，得到稠糖浆的标题化合物(0.28g，87％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(m，3H)，7.23(m，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.76(d，J＝16Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.26(m，2H)，3.88(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.21(m，36H)，3.20(s，3H)，1.90(br m，1H)，1.55(m，11H)，1.07(m，10H)；FAB-MS 991(M+H)+。
C54H78N4O13·0.5 H2O的分析计算值C，64.75；H，7.97；N，5.59。实测值C，64.75；H，7.74；N，5.81。
采用以上制备实施例77所用方法的类似方法，制备以下表4中命名的化合物。
表4
实施例95(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N，N-双三乙二醇苯甲基醚酰胺(a)N，N-双(三乙二醇一甲基醚)胺将得自实施例33部分(a)的三乙二醇甲基甲苯磺酰基醚(1.0g，3.14mmol)、碳酸钾(Aldrich，0.5g，10.8mmol)和苯甲胺(Aldrich，0.168g，1.57mmol)的混合物于100℃下搅拌18小时。将乙酸乙酯(50ml)加入该混合物中，有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除挥发性物质，残余物用10％甲醇-氯仿从硅胶柱上洗脱。浓缩收集的样品，得到无色油状物的N，N-双(三乙二醇一甲基醚)苯甲胺(0.55g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.25(m，5H，C6H5)，4.10(m，2H，CH2)，3.80-3.40(m，20H，10-5CH2)，3.20(s，3H，CH3)，2.60(m，4H，2 CH2N)。将该材料溶于乙醇(50ml)中并加入催化量的10％披钯碳(Aldrich，Degussa型)，将该非均相混合物在氢气下(0.1psi)反应18小时。通过Celite垫过滤去除催化剂并真空去除挥发性物质，得到N，N-双(三乙二醇一甲基醚)胺，将其不经进一步纯化而使用。
(b)(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N，N-双三乙二醇苯甲基醚酰胺向0℃二氯甲烷(10ml)中的得自以上实施例66部分(b)的(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酰基氯(0.25g，0.49mmol)中加入得自以上实施例97部分(a)的N，N-双(三乙二醇一甲基醚)胺和三乙胺(0.15g，1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将所得溶液于室温下搅拌2小时。混合物用氯仿(50ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除挥发性物质，粗制材料经硅胶色谱纯化，用15％甲醇-乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体的标题化合物(0.070g，18％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H，苯基CH)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H，苯基CH)，7.47(d，J＝15.3Hz，1H，CH＝)，7.26(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝)，3.90(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，3.71(d，J＝7.6Hz，于3.7重叠m，总共4H，CH2N和CH2O)，3.60-3.35(m，22H，11CH2)，3.21和3.17(2s，各3，2-CH3)，2.05-1.50和1.30-0.95(m，22H，环戊基CH2’s)。
C42H63N5O9的分析计算值C，64.51；H，8.12；N，8.96。实测值C，64.25；H，8.00；N，8.89。
实施例961，3-双(环己基甲基)-8-[4-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(a)九乙二醇(4-羧基苄基)甲基醚将得自实施例33部分(a)的九乙二醇一甲基醚(0.35g，0.82mmol)、4-溴甲基苯甲酸(Lancaster，0.18g，0.82mmol)和碳酸钾(Aldrich，0.23g，1.64mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液于回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并加入氢化钠(Aldrich，0.065g，1.62mmol，60％油中分散体)。让混合物再回流2小时并冷却至室温。通过加入1N盐酸将pH调至约3.0，溶液用氯仿(50ml)稀释并用水(25ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。真空去除挥发性物质，得到琥珀色油状物的九乙二醇(4-羧基苄基)甲基醚(0.45g，96％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H，2个芳基CH)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H，2个芳基CH)，4.55(s，2H，CH2)，3.60-3.20(m，二醇CH2’s，水和CH3)。
(b)1，3-双(环己基甲基)-8-[4-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮向得自以上实施例97部分(a)的九乙二醇(4-羧基苄基)甲基醚(0.45g，0.80mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入草酰氯(Fluka，0.14ml，1.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。将该溶液搅拌0.5小时并真空去除挥发性物质，得到黄褐色油状物。将该材料溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(0.5ml，3.8mmol)和得自实施例21部分(a)的1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(0.270g，0.80mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将该溶液于室温下搅拌18小时并真空去除挥发性物质。将残余物溶于乙醇(25ml)中，通过加入2N氢氧化钠将pH调至约13。将溶液于回流下搅拌0.5小时，然后冷却至室温。加入氯仿(100ml)，溶液用1N盐酸(50ml)、饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除挥发性物质，用15％甲醇-乙酸乙酯将标题化合物从硅胶中洗脱出，从乙酸乙酯-己烷中固化后为黄褐色蜡状固体(0.098g，14％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H，苯基CH)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H，苯基CH)，4.54(s，2H，CH2-苯基)，3.89(d，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，3.60-3.35(m，36H，18CH2)，3.20(s，3H，CH3)，2.05-1.50和1.30-0.95(m，22H，环己基CH2’s)。
C45H72N4O12的分析计算值C，62.77；H，8.43；N，6.51。实测值C，62.43；H，8.53；N，6.68。
实施例97(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(三乙二醇甲基醚-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸三乙二醇甲基醚酯(a)(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸甲酯以实施例36部分(b)的方式，将(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸转化为黄色粉末的(E)-1，3-双(环己基甲基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮。将这种样品(2.50g，4.62mmol)在乙腈(75ml)与碳酸钾(1.28g，9.25mmol)和甲醇(10ml)中于回流下搅拌24小时。将混合物冷却至室温并过滤，通过加入6N盐酸将滤液-洗涤液调至pH～3。过滤所得的沉淀并用乙醇洗涤并干燥，得到白色固体的(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸甲酯(1.70g，74％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.2Hz，2H，苯基CH)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H，2苯基CH)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H，CH-)，3.95(d，J＝7.0Hz，2H，CH2N)，3.75(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，3.70(s，3H，CH3)，2.0-1.50和1.20-0.80(m，22H，2C6H11)。
(b)(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-(三乙二醇甲基醚-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸三乙二醇甲基醚酯向得自以上部分(a)的(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸甲酯(0.25g，0.49mmol)、三乙二醇甲基甲苯磺硫基醚(得自实施例34部分(a)，0.158g，0.49mmol)和碳酸钾(Aldrich，0.137g，0.99mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物于室温下搅拌24小时。加入额外的三乙二醇甲基甲苯磺酰基醚(0.48g)，将混合物于70℃下搅拌3天。混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除挥发性物质，粗制材料经硅胶色谱纯化，用10％甲醇-氯仿洗脱，得到琥珀色油状物的标题化合物(0.100g，31％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(m，4H，C6H4)，7.75(d，J＝15.3Hz，1H，CH＝)，6.80(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝)，4.45(m，2H，CH2O)，4.30(m，2H，CH2O)，3.65(m，2H，CH2O)，3.60-3.35(m，重叠H2O，二醇CH2’s)，3.21和3.17(2s，各3H，2-CH3)，2.00-1.50和1.30-0.95(m，22H，环戊基CH2’s)。
C42H62N4O10的分析计算值C，64.43；H，7.98；N，7.15。实测值C，64.11；H，7.90；N，7.12。
实施例98(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸九乙二醇甲基醚酯(a)5-(丙烯酸甲酯)-2-噻吩羧酸向二氯甲烷(100ml)中的5-甲酰-2-噻吩羧酸(TCl，4.0g，26.0mmol)中加入甲酯基亚甲基三苯基正膦(Lancaster，12.8g，38.0mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌12小时。反应物用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠水溶液洗涤并分离各层。用浓盐酸酸化水层(pH～2)并用乙酸乙酯萃取(×2)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-(丙烯酸甲酯)-2-噻吩羧酸(4.1g，75％)。mp154-156℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.34(br s，1H)，7.80(d，J＝15.7Hz，1H)，7.68(d，J＝4Hz，1H)，7.58(d，J＝15.7Hz，1H)，6.47(d，J＝15.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。
(b)5-(丙烯酸甲酯)-2-噻吩甲酰基氯向得自部分(a)的5-(丙烯酸甲酯)-2-噻吩羧酸(2.0g，9.42mmol)中加入亚硫酰氯(Aldrich，25ml)，将该反应混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到黄褐色固体的中间体5-(丙烯酸甲酯)-2-噻吩甲酰基氯，将其不经进一步纯化而使用。
(c)(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸向二氯甲烷(25ml)中的得自实施例1部分(d)的1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(1.45g，4.33mmol)中加入得自以上部分(b)的中间体5-(亚硝酸甲酯)-2-噻吩甲酰基氯(1.0g，4.33mmol)和二异丙基乙胺(Aldrich，0.84g，6.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将粗制材料溶于1N氢氧化钠中并加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸稀释并从反应混合物中沉淀产物，得到浅绿色固体的(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸(0.503g，23％)。mp＞300℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝15.7Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.45(d，J＝3.7Hz，1H)，6.18(d，J＝15.7Hz，1H)，3.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.73(d，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.40(m，12H)，1.20-0.90(m，10H)。
(d)(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸九乙二醇甲基醚酯以实施例34的方式，将得自以上部分(c)的(E)-3-[5-[1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基]-2-噻吩基]-2-丙烯酸(0.30g，0.6mmol)与九乙二醇甲基醚醇(0.26g，0.6mmol)偶联，得到蜡状固体的标题化合物(75mg，14％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J＝15.7Hz，1H)，7.28(d，J＝3.9Hz，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，3.72(m，2H)，4.02(dd，J＝13.0，7.4Hz，4H)，3.86-3.76(m，36H)，3.36(s，3H)，2.02-1.66(m，12H)，1.14(m，10H)；FAB-MS 907(M+H)+。
C45H70N4O13·0.19H2O的分析计算值C，59.36；H，7.78；N，6.18。实测值C，59.36；H，7.78；N，6.12。
实施例996-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸九乙二醇甲基醚酰胺(a)5-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酰基氯向5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(Maybridge，1.0g，5.52mmol)中加入亚硫酰氯(Aldrich，25ml)，并将该反应混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到黄褐色固体的中间体5-(甲氧羰基)吡啶-2-甲酰基氯，将其不经进一步纯化而使用。
(b)6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸向二氯甲烷(25ml)中的得自实施例1部分(d)的1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(1.45g，4.33mmol)中加入中间体5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸(1.78g，5.52mmol)和二异丙基乙胺(Aldrich，0.84g，6.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将粗制材料溶于1N氢氧化钠中并加热至回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸稀释并从反应混合物中沉淀产物，得到绿色固体的6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸(1.44g，56％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.43(m，1H)，8.12(m，1H)，6.71(br s，1H)，4.12-3.60(br m，4H)，1.80-1.40(m，11H)，1.35-0.91(m，11H)。
(c)6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸九乙二醇甲基醚酰胺以实施例67的方式，将得自部分(b)的6-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)烟酸(0.56g，1.2mmol)与氨基九乙二醇一甲基醚(0.512g，1.2mmol)偶联，得到褐色糖浆的标题化合物(45mg，5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.87(t，J＝5.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，3.91(d，J＝7.1Hz，2H)，3.76(d，J＝7.1Hz，2H)，3.64-3.14(m，41H)，1.93(br m，1H)，1.89-1.57(br m，11H)，1.19-0.98(br m，10H)。
C44H70N6O12·0.50H2O的分析计算值C，59.78；H，8.09；N，9.51。实测值C，59.78；H，8.19；N，9.45。
实施例100(E)-3-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸N-环丙基甲基九乙二醇甲基醚酰胺将九乙二醇一甲基醚甲磺酸酯(实施例67部分a)(1.0g，1.97mmol)在四氢呋喃(15ml)和三乙胺(4.2ml，29.6mmol)中的溶液与(氨乙基)环丙烷(Aldrich，2.11g，19.7mmol)一起回流24小时。加入额外的(氨甲基)环丙烷(2.11g)并再继续回流8小时。真空去除挥发性物质，将残余油状物溶于四氢呋喃(10ml)和三乙胺(0.65ml，4.9mmol)中。加入(E)-3-(l，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酰基氯(实施例67部分b，0.50g，0.98mmol)，并将所得的混合物于室温下搅拌过夜。反应物用氯仿(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤，用盐水(25ml)洗涤。真空去除挥发性物质，残余物经硅胶色谱。用10％乙醇-氯仿洗脱出作为黄色蜡状固体的标题化合物(0.260g)1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.2(m，2H，苯基CH)，7.80(m，2H，苯基CH)，7.50(m，1H，CH＝)，7.3(m，1H，CH＝)，3.85(m，2H，CH2N)，3.70(m，2H，CH2N)，3.60(m，2H，CH2N)，3.55-3.35(m，36H，18CH2)，3.40(s，3H，CH3)，2.0(m，1H，CH)，1.80(m，1H，CH)，1.80-1.20(m，20H，10CH2)。
C51H79N5O12·1.1H2O·2.0C4H8O2的分析计算值C，61.62；H，8.52；N，6.10。实测值C，61.52；H，8.37；N，6.10实施例101(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六乙二醇苯甲基醚酰胺(a)氨基六乙二醇苄基醚将三乙胺(1.45ml，10.74mmol)和甲磺酰氯(0.48ml，5.9mmol)于0℃下加入六乙二醇一苄基醚(2.0g，5.37mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，将该溶液在冰浴温度下搅拌30分钟。将反应混合物过滤并浓缩至油状物，将油状物溶于30％氢氧化铵溶液(50ml)中。将反应混合物回流加热3天并浓缩。通过蒸发从甲苯中取出残余物，粗制材料用THF制成浆液并过滤。将滤液减压浓缩，得到琥珀酸油状物的标题化合物(1.14g，57％得率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(br s，2H)，7.40-7.10(m，5H)，4.48(s，2H)，3.61-3.48(m，24H)。
(b)(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六乙二醇苯甲基醚酰胺采用实施例67b和67c的方法，使氨基六乙二醇苄基醚(实施例101a)和实施例1的标题化合物反应，得到蜡状固体的标题化合物(34mg，10％得率)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(t，J＝5.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝15.8Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.91(br d，J＝7.2Hz，2H)3.78(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.52-3.42(m，24H)，1.92(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65-1.54(m，10H)，1.14-0.97(m，10H)。
C47H65N5O9·0.55H2O的分析计算值C，66.88；H，7.76；N，8.30。实测值C，66.11；H，7.69；N，8.19。
实施例102(E)-4-[(3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸以实施例1的方式，合成标题化合物，为灰白色固体(6.75g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H，NH)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H，苯基CH)，7.79(d，J＝7.3Hz，2H，苯基CH)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H，CH＝)，6.59(d，J＝16Hz，1H，CH＝)，3.82(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，1.90(m，1H，CH)，1.80-1.50和1.20-0.90(m，10H，5CH2)。
实施例103(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸七乙二醇甲基醚酯(a)(E)-4-[(3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸七乙二醇甲基醚酯采用与实施例34b中描述的方法相似的方法，由七乙二醇一甲基醚(Heimann，U；Voegtle，F.Liebigs Ann.Chem.1980，6，858-862)和实施例102的标题化合物制备该化合物，得到蜡状固体的标题化合物(100mg，6％得率)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝16Hz，1H)，6.86(d，J＝16Hz，1H)，4.36(m，2H)，3.93(m，2H)，3.77(m，2H)，3.60-3.40(m，24H)，3.30(s，3H)，2.00(1H，m)，1.70(m，5H)，1.24-1.10(m，5H)。MS(ES-)715(M-1)。
(b)(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸七乙二醇甲基醚酯向实施例103a的标题化合物(98mg，0.137mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(38mg，0.27mmol)和碘代甲烷(13μl，0.2mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜，于60℃下搅拌2小时。减压除去溶剂，将所得的材料分配于二氯甲烷和1N盐酸之间。将有机层干燥，过滤并浓缩，粗制产物经硅胶快速色谱纯化，用10％甲醇-乙酸乙酯洗脱。获得蜡状固体的标题化合物(10mg，10％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝16Hz，1H)，4.31(m，2H)，4.02(s，3H)，3.83(m，2H)，3.71(m，2H)，3.58-3.42(m，24H)，3.24(s，3H)，1.91(m，1H)，1.64(m，5H)，1.25-1.04(m，5H)。MS(ES+)731(M+1)。
实施例104(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯(a)(E)-4-[(3-环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯采用与实施例34b中描述的方法相似的方法，由九乙二醇一甲基醚(实施例34a)和实施例102的标题化合物制备该化合物，得到蜡状固体的标题化合物(1.3g，66％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.91(s，1H)，11.16(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝16Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.85(m，2H)，3.67(m，2H)，3.55-3.40(m，32H)，3.21(s，3H)，1.92(m，1H)，1.63(m，5H)，1.30-0.98(m，5H)。
(b)(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯采用与实施例103b中所述方法相似的方法，由实施例104a的产物和碘代甲烷制备该化合物，获得蜡状固体的标题化合物(450mg，68％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝16Hz，1H)，6.80(d，J＝16Hz，1H)，4.28(m，2H)，3.99(s，3H)，3.79(m，2H)，3.68(m，2H)，3.56-3.38(m，32H)，3.21(s，3H)，1.87(m，1H)，1.60(m，5H)，1.13-0.98(m，5H)。MS(ES-)817(M-1)。
C41H62N4O13·0.5H2O的分析计算值C，59.48；H，7.67；N，6.77。实测值C，59.45；H，7.51；N，6.71。
实施例105(E)-4-[(3-环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1，7-二甲基-1H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯采用与实施例103b中所述方法相似的方法，由实施例104b的产物和碘代甲烷于75℃下在DMF中制备标题化合物，得到蜡状固体的标题化合物(62mg，46％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝16Hz，1H)，6.80(d，J＝16Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.02(s，3H)，3.87(m，2H)，3.67(m，2H)，3.56-3.39(m，32H)，3.24(s，3H)，3.21(s，3H)，1.97(m，1H)，1.60(m，5H)，1.17-0.99(m，5H)。MS(ES+)833(M+1)。
C42H64N4O13的分析计算值C，60.56；H，7.74；N，6.73。实测值C，60.33；H，7.64；N，6.76。
实施例1064-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-七乙二醇甲基醚(a)4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲醛如实施例1d中所述，新鲜制备1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(143.5mmol)，并将其溶于无水乙醇(1L)中。加入对苯二醛单缩二乙醇(Aldrich，28.54ml，143.5mmol)，将该溶液于室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，通过从二甲氧基乙烷(400ml)中蒸发除去残余的乙醇。将所得的黄色固体溶于二甲氧基乙烷(1L)中并加入碘晶体(40.06g，157.85mmol)。将反应混合物于50℃搅拌4小时，于室温下搅拌过夜。加入饱和Na2S2O3(300ml)并减压除去二甲氧基乙烷。通过过滤收集产生的固体，将其与甲醇(300ml)、水(100ml)和浓盐酸(3ml)混合。于回流下加热10分钟后，通过过滤收集固体并干燥，得到黄褐色固体的标题化合物(53.05g，82％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(s，1H)，10.05(s，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，2H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，3.91(br d，J＝7Hz，2H)，3.77(br d，J＝7Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.74(m，1H)，1.60(m，10H)，1.20-0.90(m，10H)。MS(ES-)447(M-1)。
(b)氨基七乙二醇甲基醚甲磺酸盐采用与实施例101a中所述方法相似的方法，由七乙二醇一甲基醚(Heimann，U.；Voegtle，F.Liebigs Ann.Chem.1980，6，858-862)、甲磺酰氯和氢氧化铵制备该化合物。获得白色固体的粗制产物，将其不经进一步纯化而使用(2.1g，96％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.3(br s，3H)，3.60-3.35(m，28H)，3.21(s，3H)，2.31(s，3H)。
(c)4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-七乙二醇甲基醚向实施例106a的产物(908mg.2.01mmol)和实施例106b的产物(1.1g，2.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢钠(639mg，3.02mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，减压浓缩并将所得的粗制材料分配于二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间。分离两相后，将二氯甲烷层干燥，过滤并浓缩。进行硅胶快速色谱纯化，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到蜡状固体的标题化合物(95mg，6％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，3.90(m，4H)，3.76(br d，J＝7Hz，2H)，3.59-3.36(m，26H)，3.21(s，3H)，2.78(m，2H)，1.91(m，1H)，1.73(m，1H)，1.64-1.53(m，10H)，1.20-0.95(m，10H)。MS(ES+)772(M+1)。
C41H65N5O9·1.2H2O的分析计算值C，62.05；H，8.56；N，8.82。实测值C，61.97；H，8.47；N，8.78。
实施例1074-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-七乙二醇甲基醚盐酸盐将实施例106的标题化合物(41mg，0.053mmol)溶于二氯甲烷(约1ml)中并加入1M盐酸的乙醚溶液(约2ml)。将反应混合物减压浓缩，得到吸湿泡沫状物的标题化合物(41mg，96％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(s，1H)，9.19(br s，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，4.21(m，2H)，3.89(br d，J＝7Hz，2H)，3.76(br d，J＝7Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.55-3.37(m，24H)，3.20(s，3H)，3.08(m，2H)，1.91(m，1H)，1.73(m，1H)，1.70-1.50(m，10H)，1.20-0.90(m，10H)。MS(ES+)772(M+1)。
C41H65N5O9·(2H2O)·(2HCl)的分析计算值C，55.90；H，8.12；N，7.95；Cl，8.05。实测值C，56.10；H，7.74；N，7.59；Cl，7.82。
实施例108
4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲胺N-九乙二醇甲基醚采用与实施例106c中所述方法相似的方法，由实施例106a的产物和氨基九乙二醇甲基醚(实施例67a)制备标题化合物，并分离出蜡状固体的标题化合物(50mg，4％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，3.90(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.77(br d，J＝7.3Hz，2H)，3.40(m，4H)，3.22(s，3H)，2.68(br t，J＝5.4Hz，2H)，3.50-3.40(m，26H)，1.92(m，1H)，1.76(m，1H)，1.70-1.50(m，10H)，1.20-0.90(m，10H)。MS(ES+)860(M+1)。
C45H73N5O11·(1.1H2O)的分析计算值C，61.42；H，8.61；N，7.96。实测值C，61.69；H，8.69；N，7.57。
实施例1094-[1，3-双(环己基甲基)-8-[26-甲氧基-3，6，9，12，15，18，21，24(八氧杂二十六烷氧基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(a)4-[26-甲氧基-3，6，9，12，15，18，21，24(八氧代二十六烷氧基)苯甲醛将[3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-dioxidato(2)-N5]三苯基磷(Castro，J.L；Matassa，V.G.J Org.Chem.1994，59，2289-2291)(1.07g，2.61mmol)加入4-羟基苯甲醛(214mg，1.75mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，将溶液于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗制材料经硅胶快速色谱纯化，用5-10％二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱，提供油状物的标题化合物(0.79g，85％得率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，4.25(m，2H)，3.92(m，2H)，3.59(m，2H)，3.80-3.60(m，30H)，3.41(s，3H)。MS(ES+)555(M+Na+)。
(b) 4-[1，3-双(环己基甲基)-8-[26-甲氧基-3，6,9，12，15，18，21，24(八氧杂二十六烷氧基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮将如实施例1d所述新鲜制备的1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(250mg，0.75mmol)和实施例109a的产物(400mg，0.75mmol)溶于甲苯(2.5ml)中，将溶液于回流下加热过夜，共沸除去水。将溶液浓缩，粗制材料溶于二甲氧基乙烷(4ml)中并用碘(190mg，0.75mmol)处理。将黑色反应混合物于50℃加热过夜，然后用饱和Na2S2O3溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层浓缩，粗制产物经硅胶快速色谱纯化，用2％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到蜡状固体的标题化合物(280mg，44％得率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.24(br s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，4.18(t，J＝5Hz，2H)，4.02(d，J＝7.3Hz，2H)，3.94(d，J＝7.4Hz，2H)，3.87(t，J＝5Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.66(m，2H)，3.63-3.58(m，26H)，3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，2.02(m，1H)，1.85(m，1H)，1.70-1.55(m，10H)，1.25-0.95(m，10H)。MS(ES+)847(M+1)。
C44H70N4O12·(0.5H2O)的分析计算值C，61.73；H，8.36；N，6.54。实测值C，61.65；H，8.27；N，6.61。
实施例1101，3-双(环己基甲基)-8-[3-(2，5，8，11，14，17，20，23，26，29-十氧杂三十烷-1-基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮将得自实施例33部分(a)的九乙二醇一甲基醚(0.25g，0.58mmol)、3-氯甲基苯甲酸(Aldrich，0.10g，0.58mmol)和氢化钠(Aldrich，0.052g，1.28mmol，60％油中的分散体)与催化的碘化钠(1.0mg)的溶液回流24小时，然后冷却至室温。通过加入1N盐酸将pH调至约3.0，真空取出挥发性物质。向残余物中加入草酰氯(Fluka，0.53ml，5.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的二氯甲烷(20ml)溶液。将所得的混合物搅拌1.5小时，真空除去挥发性物质，留下黄褐色半固体。将该材料在二氯甲烷(20ml)中搅拌，并加入三乙胺(0.4ml，2.86mmol)和得自实施例21部分(a)的1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(0.193g，0.58mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将溶液于室温下搅拌1小时并真空蒸发挥发性物质。将残余物溶解于乙醇(20ml)中，然后通过加入1N氢氧化钠将pH调至约13。将溶液回流0.5小时，冷却至室温，通过加入1N盐酸将pH调至5.0。使混合物分配于水(25ml)和氯仿(100ml)之间，水层用额外的氯仿(25ml)洗涤。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空除去挥发性物质，残余物经硅胶色谱。用5％甲基-氯仿洗脱出标题化合物，从氯仿-己烷中固化后得到黄色蜡状固体的标题化合物(0.090g，17％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.98m，2H苯基CH)7.5-7.38(m，2H，苯基CH)，4.5(s，2H，CH2-苯基)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H，CH2N)，3.60-3.35(m，36H，18CH2)，3.20(s，3H，CH3)，2.05-1.50和1.30-0.95(m，22H，2个环己基)。
C45H72N4O12·0.86H2O的分析计算值C，61.66；H，8.48；N，6.39。实测值C，61.66；H，8.37；N，6.81。
实施例111(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸七乙二醇甲基醚酯(a)(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸七乙二醇甲基醚酯采用实施例1b中所述方法的类似方法，由实施例1的标题化合物和七乙二醇一甲基醚(Heimann，U.；Voegtle，F.Liebigs Ann.Chem.1980，6，858-862)制备标题化合物，得到蜡状固体的标题化合物(800mg，49％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝16Hz，1H)，6.84(d，J＝16Hz，1H)，4.35(t，J＝5Hz，2H)，3.99(d，J＝7.3Hz，2H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.76(t，J＝5Hz，2H)，3.65-3.45(m，24H)，3.29(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.75-1.70(m，10H)，1.30-1.10(m，10H)。MS(ES+)813(M+1)。
(b)(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-7-甲基-1H-嘌呤-8-基)肉桂酸七乙二醇甲基醚酯采用实施例77中所述方法的相似方法，由实施例111a的标题化合物和碘代甲烷制备标题化合物，获得油状物的标题化合物(35mg，10％得率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝16Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，6.54(d，J＝16Hz，1H)，4.37(br t，J＝5Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.97(d，J＝7.3Hz，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，3.77(t，J＝5Hz，2H)，3.68-3.60(m，22H)，3.52(m，2H)，3.35(s，3H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.75-1.58(m，10H)，1.24-0.98(m，10H)。MS(ES+)827(M+1)。
C44H66N4O11的分析计算值C，63.90；H，8.04；N，6.7。实测值C，63.86；H，8.00；N，6.81。
采用实施例111所述方法的相似方法，制备以下表5中命名的化合物。
表5
实施例1184-[1，3-双(环己基甲基)-8-[11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷氧基)苯基]-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮采用实施例109b中所述方法的相似方法，由1，3-双(环己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶和4-(11-甲氧基-3，6，9-三氧杂十一烷氧基)苯甲醛，得到作为黄色固体的该化合物(240 mg，32％得率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.36(br s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8hz，2H)，4.18(t，J＝5Hz，2H)，4.03(d，J＝7.4Hz，2H)，3.96(d，J＝7.4Hz，2H)，3.88(t，J＝5Hz，2H)，3.72(m，2H)，3.67(m，2H)，3.65(m，4H)，3.62(m，2H)，3.53(m，2H)，3.36(s，3H)，2.01(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68-1.59(m，10H)，1.22-0.97(m，10H)。MS(ES+)627(M+1)。
C34H50N4O7·(0.25H2O)的分析计算值C，64.69；H，8.06；N，8.88。实测值C，64.66；H，7.92；N，9.24。
药用制剂实施例在以下实施例中，“有效成分”可以是任一式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，最好是实施例34、35、36、37、40、41、42、43、44、45、48、49、53、54、55、57、58、59、61、63、65、67、68、69、71、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、93、96、98、99、100、104、107、110。
(1)片剂制剂(i)口服mg/片ABC有效成分25 25 25微晶纤维素 13 -7乳糖78 47 -淀粉(玉米) - 9-淀粉(预胶凝化，NF15)- -32淀粉羟基乙酸钠 5 --聚乙烯吡咯烷酮 3 3-硬脂酸镁1 11125 85 65(ii)舌下mg/片DE有效成分25 25微晶纤维素 10 -乳糖-36甘露糖醇51 57蔗糖-3阿拉伯胶-3聚乙烯吡咯烷酮 3-硬脂酸镁1190 125通过将前6个成分与聚乙烯吡咯烷酮一起湿法制粒，然后加入硬脂酸镁并压片，可以制备制剂A-E。
(iii)口腔含化mg/片有效成分25羟丙基甲基纤维素(HPMC) 25Polycarbophil 39硬脂酸镁190通过将混合的成分直接压片，可以制备该制剂。
(2)胶囊制剂(i)粉剂mg/胶囊FG有效成分 25 25微晶纤维素 45 -乳糖 153-淀粉(1500NF) - 117淀粉羟基乙酸钠 - 6硬脂酸镁22225150通过混合所述成分，用所得混合物填充两半的硬明胶胶囊，可以制备制剂F和G。
(ii)液体填充剂mg/胶囊HI有效成分 25 25Macrogol 4000 BP 200 -卵磷脂 -100Arachis油-100225 225通过将Macrogol 4000 BP熔融，将所述有效成分溶于所述熔体中，并用其填充两半硬明胶胶囊，可以制备制剂H。通过将有效成分分散于卵磷脂和arachis油中，并用分散体填充软弹性明胶胶囊，可以制备制剂I。
(iii)控释mg/片有效成分25微晶纤维素 123乳糖62柠檬酸三乙酯3乙基纤维素12225通过将前4种成分混合并挤出，将挤出物制成球形(spheronising)并干燥，可以制备该制剂。将干燥的丸剂用乙基纤维素作为释放控制膜进行包衣，并填充到两半硬明胶胶囊中。
(3)静脉内注射制剂(i)％(重量)有效成分2％氢氧化钠适量至pH7注射用水至100％将有效成分溶于柠檬酸盐缓冲液中，加入足够的盐酸，以影响溶液并将pH调至7。补充所得溶液至指定体积，并通过微孔滤器过滤到无菌玻璃管形瓶中，将其密封并加外包装(oversealed)。
(ii)mg/mlAB有效成分2.0 25.0羟丙基β环糊精 200.0-大豆油 -200.0磷脂-12.0甘油-22.5氢氧化钠 适量至pH7 -注射用水 适量至1.0ml 适量至1.0ml制剂A将有效成分溶于羟丙基β环糊精中并调至pH7。补充所得溶液至指定体积，并通过微孔滤器过滤到无菌玻璃管形瓶中，将其密封并加外包装。
制剂B将有效成分溶于大豆油和磷脂中。加入剩余的成分，补充溶液至指定体积。然后将所得溶液均化直至达到所需稠度。
实施例G用于吸入的粉剂胶囊有效成分(0.5-7.0μm粉末) 1.0mg乳糖(30-90μm粉末)49.0mg混合粉末直至均匀，并填充到合适大小的硬明胶胶囊中(50mg/胶囊)。
实施例H吸入气雾剂有效成分(0.5-7.0μm粉末) 50.0mg脱水山梨糖醇三油酸酯 100.0mg糖精钠(0.5-7.0μm粉末) 5.0mg甲醇 2.0mg三氯一氟甲烷 4.2g二氯二氟甲烷 至10.0ml将脱水山梨糖醇三油酸酯溶于三氯一氟甲烷中。将糖精钠和有效成分分散于该混合物中，然后转移至合适的气雾剂罐(canister)中，通过阀系统注入二氯一氟甲烷。该组合物提供每100μl剂量0.5mg有效成分。
实施例I口服悬浮剂mg/mlA B CD有效成分25 25 25 25蔗糖200.0 - --山梨糖醇- 250.0 --糖精钠 - 0.4 2.0 50丙二醇 20.0- --聚乙二醇- 150.0 --羟基苯甲酸甲酯 1.5 - -1.5羟基苯甲酸丙酯 0.15- -0.18苯甲酸钠- 2.0 --人工草莓香料0.8 - 3.0 -人工香蕉香料0.6 - --薄荷香料- 5.0 -3.0HPMC- - -4.5黄原胶 - - 7.5 -Poloxamer188- - 5.0 -柠檬酸 1 - -5氢氧化钠至pH6.0 - -至pH4.0纯水至1.0ml 至1.0ml 至1.0ml 至1.0ml制剂A将羟基苯甲酸酯溶于聚丙二醇中。将剩余的非有效成分溶于水中，并于其中加入羟基苯甲酸酯的聚丙二醇溶液。加入有效成分，混合所得溶液直至达到所需稠度。调节pH，并使溶液达到最终体积。
制剂B将苯甲酸钠溶于聚乙二醇中。将剩余的非有效成分溶于水中，并于其中加入苯甲酸钠的聚乙二醇溶液。加入有效成分，混合所得溶液直至达到所需稠度。然后使溶液达到最终体积。
制剂C和D将非有效成分溶于水中。加入有效成分，混合所得溶液直至达到所需稠度。调节pH，并使溶液达到最终体积。
生物活性I)细胞粘着测定采用先前所描述方法的修改方法(Jurgensen，C.H.等，J.Immunol.1990，144653-661)，测定本发明化合物的抗粘着活性。通过定量测定荧光标记的(钙黄绿素-AM，Molecular Probes，Eugene，OR)白细胞与内皮细胞单层的粘着，评价细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞的粘着性。用细胞因子刺激的粘着减去基础粘着(未刺激的)，通过计算抑制测定活性。
结果细胞粘着测定
2)角叉藻聚糖胸膜炎测定采用Vinegar，R.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1981，168，24-32的方法，采用150±20克的雄性Lewis大鼠，测定本发明化合物的抗炎活性。角叉藻聚糖的剂量为0.075mg/大鼠。注射角叉藻聚糖后4小时收集胸膜炎渗出物。根据对来自于隐性(载体)对照组的胸膜炎水肿和炎性细胞(嗜中性粒细胞)的抑制，确定急性抗炎活性。
结果角叉藻聚糖诱导的胸膜炎
权利要求
1.式(Ib)化合物或其溶剂合物在生产治疗牙周病的药物方面的用途， 其中X代表-O-或-NH-；Q代表(-CH2-)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p，其中p为0-4的整数；R1代表氢或甲基；R2和R3独立地代表O或S；n为1-50的整数；且R为氢或甲基。
2.化合物在生产治疗牙周病的药物方面的用途，所述化合物为(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十乙二醇甲基醚酯；(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-3-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酯；(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九乙二醇甲基醚酰胺；(E)-4-[1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九乙二醇甲基醚酯。
3.(E)-4-(1，3-双(环己基甲基)-1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九乙二醇甲基醚酯在生产治疗牙周病的药物方面的用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物、其制备方法、包含其的药用组合物及其在医药中的用途，特别是在预防和治疗炎症、免疫失调、脓毒性休克、循环性疾病和胃肠炎症和疾病方面的用途。
文档编号A61P31/04GK1515571SQ0311046
公开日2004年7月28日 申请日期1999年8月11日 优先权日1998年8月13日
发明者S·M·达鲁格, C·H·于尔根森, M·T·马丁, M·H·奥斯特豪特, S M 达鲁格, 于尔根森, 奥斯特豪特, 马丁 申请人:葛兰素集团有限公司