本发明涉及一种核黄素药物中间体3,4-二甲基苯胺的合成方法。
背景技术：
核黄素药物既可作氢供体，又可作氢递体。在人体内以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸(FMN)两种形式参与氧化还原反应，起到递氢的作用，是机体中一些重要的氧化还原酶的辅基，如：琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶及NADH脱氢酶等。主要参与的生化反应有呼吸链能量产生，氨基酸、脂类氧化，嘌呤碱转化为尿酸，芳香族化合物的羟化，蛋白质与某些激素的合成，铁的转运、储存及动员，参与叶酸、吡多醛、尼克酸的代谢等。参与体内生物氧化与能量代谢，与碳水化合物、蛋白质、核酸和脂肪的代谢有关，可提高肌体对蛋白质的利用率，促进生长发育，维护皮肤和细胞膜的完整性。具有保护皮肤毛囊粘膜及皮脂腺的功能。参与细胞的生长代谢，是肌体组织代谢和修复的必须营养素，如强化肝功能、调节肾上腺素的分泌。参与维生素B6和烟酸的代谢，是B族维生素协调作用的一个典范。FAD和FMN作为辅基参与色氨酸转化为尼克酸，维生素B6转化为磷酸吡哆醛的过程。与机体铁的吸收、储存和动员有关。还具有抗氧化活性，可能与黄素酶-谷胱甘肽还原酶有关。膳食中的大部分维生素B2是以黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅酶形式和蛋白质结合存在。进入胃后，在胃酸的作用下，与蛋白质分离，在上消化道转变为游离型维生素B2后，在小肠上部被吸收。当摄入量较大时，肝肾常有较高的浓度，但身体贮存维生素B2的能力有限，超过肾阈即通过泌尿系统，以游离形式排出体外，因此每日身体组织的需要必需由饮食供给。主要生理功用是作为辅酶促进代谢。核黄素和磷酸及一分子蛋白质结合成为黄素酶。这一类酶又叫脱氢酶，重要的是要非常介导的氢原子转移对糖、脂和氨基酸的代谢都很重要。它是许多动物和微生物生长的必需因素。维生素B2与特定的蛋白质结合生成黄酶。黄酶在物质代谢中起传递氢的作用，参与组织的呼吸过程。3,4-二甲基苯胺作为核黄素药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种核黄素药物中间体3,4-二甲基苯胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入邻二甲苯(2)2.3mol,铝粉0.16mol,甲胺(3)2.6—2.9mol,氯化亚锡0.27mol,升高溶液温度至160--170℃，反应压力控制在2.6—2.8MPa,反应时间21—23h,降低溶液温度至21--25℃，放出溶液，分出有机层，有机层中加入亚硫酸氢钾溶液110ml,常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml草酸溶液，控制搅拌速度130—170rpm,使晶体溶解，用环己烷提取3—5次，水层用亚硫酸钾溶液调节pH为9—10，常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于丙睛，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4-二甲基苯胺(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为35—40％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为25—30％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60—65％，步骤(i)所述的亚硫酸钾质量分数为30—35％，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80—85％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.8—1.9kPa,步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种核黄素药物中间体3,4-二甲基苯胺的合成方法
实例1：
在反应容器中加入邻二甲苯(2)2.3mol,铝粉0.16mol,甲胺(3)2.6mol,氯化亚锡0.27mol,升高溶液温度至160℃，反应压力控制在2.6MPa,反应时间21h,降低溶液温度至21℃，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为35％亚硫酸氢钾溶液110ml,常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml质量分数为25％草酸溶液，控制搅拌速度130rpm,使晶体溶解，用质量分数为60％环己烷提取3次，水层用质量分数为30％亚硫酸钾溶液调节pH为9，常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为80％丙睛，脱水剂脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为90％乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4-二甲基苯胺228.21g,收率82％。
实例2：
在反应容器中加入邻二甲苯(2)2.3mol,铝粉0.16mol,甲胺(3)2.7mol,氯化亚锡0.27mol,升高溶液温度至165℃，反应压力控制在2.7MPa,反应时间22h,降低溶液温度至23℃，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为37％亚硫酸氢钾溶液110ml,常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800m质量分数为28％l草酸溶液，控制搅拌速度135rpm,使晶体溶解，用质量分数为63％环己烷提取4次，水层用质量分数为33％亚硫酸钾溶液调节pH为9，常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为82％丙睛，脱水剂脱水，1.85kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为92％乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4-二甲基苯胺236.56g,收率85％。
实例3：
在反应容器中加入邻二甲苯(2)2.3mol,铝粉0.16mol,甲胺(3)2.9mol,氯化亚锡0.27mol,升高溶液温度至170℃，反应压力控制在2.8MPa,反应时间23h,降低溶液温度至25℃，放出溶液，分出有机层，有机层中加入质量分数为40％亚硫酸氢钾溶液110ml,常压蒸馏，馏出物冷却后析出晶体，抽滤，将晶体加入到800ml质量分数为30％草酸溶液，控制搅拌速度170rpm,使晶体溶解，用质量分数为65％环己烷提取5次，水层用质量分数为35％亚硫酸钾溶液调节pH为10，常压蒸馏，馏出液冷却，析出固体，将固体溶于质量分数为85％丙睛，脱水剂脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，得晶体3,4-二甲基苯胺253.25g,收率91％。