一种多索茶碱化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及多索茶碱化合物及含有多索茶碱的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 哮喘在我国是一种常见病，多发病，危害性极大，严重地威胁广大人民的健康，其 中部分人群可成终生痼疾，加之喘息又是呼吸系统疾病的主要症状，患者在身体和精神难 于忍受，十分迫切地需要安全、有效的平喘药，以缓解和消除症状。多索茶碱作为一种平价 的平喘类药物有着很好的市场前景。
[0003]多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管， 松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑 制哮喘的作用。
[0004] 多索茶喊。其化学名称为1，3_二甲基_7_(1，3_二氧环戊基_2_基）甲基_3， 7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
[0005]分子式：CnH14N404
[0006]分子量：266. 26
[0007] 适应症：支气管哮喘、喘息性慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。
[0008]临床上使用较多的多索茶碱剂型有：注射液、粉针、片剂和胶囊等。多索茶碱的水 溶性和稳定性较差，注射液常有有效成分析出现象，现有的技术很难解决这一现象，配方中 辅料的应用可以缓解这一现象，但是手段复杂，限制了多索茶碱的临床使用。
[0009] 对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如熔点，化学稳定 性，表观溶解度和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的预处理和生产，并对药品 的稳定性、溶解度和生物利用度有影响。对于有有效成分的多晶型制成的制剂而言，溶解度 会直接影响到生物利用度。因此，药物的多晶型对药物制剂的质量、安全性和有效性有重要 意义。
[0010] 申请号为CN95111601.0的发明涉及制备多索茶碱的新方法。该方法采用 茶碱为原料与卤代乙醛缩乙二醇，通过N-羟基化反应，直接制得多索茶碱。申请号 CN201310108627. 4公开了一种多索茶碱晶体及其制备方法和药品组合物的专利。申请号 CN201310520131. 8公开了一种多索茶碱半水化合物的合成方法。
[0011] 经研究分析发现，上述公开的多索茶碱原料及制剂在质量稳定性方面存在不足， 在长期存放过程中，有效成分含量降低显著，溶出度显著下降，不利于保证临床用药安全。
[0012] 因此，仍然需要对现有技术进行改进，进一步提高多索茶碱片剂和注射剂的质量 稳定性，将其制剂的杂质，溶出度和含量等关键质量控制项目控制在安全范围内，获得耐长 期贮存的多索茶碱制剂，确保多索茶碱临床用药安全。
[0013] 为解决上述问题，本发明在大量实验的基础上获得了一种晶体形式的多索茶碱， 即使在高湿度下吸湿增重也不明显。以本发明的多索茶碱为原料，制成的注射液和片剂具 有更好的稳定性。
【发明内容】
[0014] 本发明提供一种稳定多索茶碱化合物及其药物组合物。
[0015] 本发明中多索茶碱的化学结构式为：
[0016]
[0017]所述多索茶碱化合物使用Gu-Ka射线测量到的X-射线粉术衍射在31. 1°，32°， 34.3。，37.5。，41.3。，43。，53.8。，56.5。，58。，62. 5。处显有特征峰。
[0018] 所述的多索茶碱化合物的X射线粉末衍射图见图1。
[0019] 所述多索茶碱的熔点是136-137°c。
[0020] 本发明所述的多索茶碱化合物的制备方法包括如下步骤：
[0021] 1)50-60°C，100-150转/分的搅拌速度下，将茶碱和2-溴-1，3_二氧戊烷按照重 量比1. 0~1. 2加入反应器。加入碳酸钠作为催化剂，二甲基甲酰胺作为溶剂后开始升温， 保持反应温度在110-115°C。
[0022] 2)反应结束后，减压蒸馏回收二甲基甲酰胺。冷却反应物至20_25°C，过滤并用纯 水冲洗。
[0023] 3)过滤出的多索茶碱粗产物，加入多索茶碱重量的约1. 5 %的活性炭和微量甲 苯，150~200转/分，搅拌30分钟，过滤除炭，将滤液经0. 22iim滤膜过滤。然后在在 95-KKTC下干燥6小时去除甲苯。
[0024] 4)在95-100°C下的真空盘架干燥器干燥多索茶碱至恒重，即得多索茶碱干粉。
[0025] 5)使用研磨机研磨，得到粒度均匀的多索茶碱。
[0026] 本发明的第二个目的在于提供一种含有多索茶碱化合物的制剂和药物组合物的 制剂，所述的组合物制剂是注射液和片剂。基于本发明制备的多索茶碱的特点，可用以下方 案得到稳定的多索茶碱制剂。
[0027] -种含有多索茶碱的注射液，配方为：多索茶碱10~30g，注射用水1~2L
[0028] 将所述的多索茶碱的药物组合物制备成注射剂，其制备方法包括以下步骤：
[0029] 按处方多索茶碱化合物10_30g，注射用水1-2L，将本发明所述的多索茶碱化合物 用全量80%的注射用水在50°C溶解，用盐酸调节pH5. 8-6. 4,加注射用水至全量，搅拌均 匀，用0. 22ym滤膜过滤，安瓿瓶灌装，充氮气，熔封，121°C湿热灭菌30分钟，即得多索茶碱 注射液。
[0030] 一种含有多索茶碱的片剂，包含多索茶碱和药物辅料载体，药物辅料载体包括微 晶纤维素和羧甲基纤维素钠、预胶化玉米、淀粉、乳糖一水合物、滑石粉、聚维酮K30含水硅 胶的一种或几种。
[0031] 多索茶碱片剂，各组分的比重为：多索茶碱6份重、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠 1-1. 5份重，预胶化玉米淀粉0. 5-1份重，乳糖一水合物0. 5-1份重。
[0032] 将所述的多索茶碱的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
[0033] (1)多索茶碱、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，预胶化玉米淀粉，乳糖一水合物依 次过120目筛。
[0034] (2)将多索茶碱药物辅料混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液做粘合剂湿法制粒，过 16目筛，60°C干燥5小时，测定含量，上压片机，检验合格后包装即得多索茶碱片。
[0035] 本发明是通过多次试验得到了上述晶体形式的多索茶碱化合物，该化合物具有明 显良好的水溶性和质量稳定性。该多索茶碱制成的制剂，能够保持极高的稳定性，大大提高 了多索茶碱的临床安全性。
【附图说明】
[0036]图1为本发明实施例1制备的多索茶碱的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0037] 实施例1多索茶碱化合物的制备
[0038]50-60°C，100-150转/分的搅拌速度下，将茶碱和2-溴-