一种茶碱的高收率合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及茶碱合成技术领域，尤其涉及一种茶碱的高收率合成方法。
【背景技术】
[0002] 茶碱为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，又可称为二氧二甲基嘌呤、 1，3-二甲基黄嘌呤、1，3-二甲黄嘌呤等，外观为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，其分 子式为 C7H8N4O2，分子量为 180. 16, CAS 号为 58-55-9,密度为 I. 62g/cm3,熔点为 270-274°C， 沸点为390. 1°C (760mmHg)，蒸汽压为2. 72E-06mmHg(25°C )，常温下溶于水（I :120)、乙醇 (1 :18)、氯仿（1 :86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。其为甲基嘌呤类 药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经系统等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺 气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种茶碱的高收率合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 制备6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和 水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4. 5-5. 5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶； 52、 制备5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU :将Sl所得6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至83-86°C，然后滴加亚硝酸钠 水溶液，保温33-36min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-2°C继续搅拌10_14h后过滤， 将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU ; 53、 制备5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU :向氢气高压反应釜中加入S2所得 5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反 应釜中的压力为3. 5-4MPa，维持压力4-5h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发 得到5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35-40°C ; 54、 制备茶碱：将S3得到的5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯 置于第三反应容器中，将温度升高至78-83°C，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至 100-120°C，保温l_2h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
2. 根据权利要求1所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，氢氧化钠溶液浓度 为33-37wt%，氢氧化钠溶液与水的体积比为7-10 :26-29。
3. 根据权利要求1或2所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，硫酸二甲酯 和6-氨基脲嘧啶的摩尔比为2 :1，6_氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比（g/ml)为 7-10:10-13。
4. 根据权利要求1-3任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，按摩尔份 将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为34-36wt %的氢氧化钠溶液和水加入第一反 应容器中，冰盐浴搅拌4. 8-5. 2h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其 中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比（g/ml)为8-9:11-12,氢氧化钠溶液与水的 体积比为8-9 :27-28。
5. 根据权利要求1-4任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S2中，6-氨 基-1，3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比（g/ml)为0. 8-1. 2:8-12,乙酸和水的体积比为 0. 8~1, 2:0. 8~1, 2 〇
6. 根据权利要求1-5任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S2中，亚硝酸 钠水溶液与乙酸的体积比为1. 5-2. 5:4-6,亚硝酸钠水溶液的浓度为2-4mol/L，亚硝酸钠 水溶液的滴加速度为18_22ml/h。
7. 根据权利要求1-6任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S2中，将 Sl所得6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至 84-85°C，然后以19-21ml/h的滴加速度滴加浓度为3-3. 5mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温 34-35min，保温过程中不停搅拌，接着降温至〇-l°C继续搅拌ll_13h后过滤，将滤饼冷水清 洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1，3-二甲基脲嘧 啶与乙酸的质量体积比（g/ml)为0. 9-1. 1:9-11，乙酸和水的体积比为0. 9-1. 1:0. 9-1. 1， 亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为1. 8-2. 2:4. 5-5. 5。
8. 根据权利要求1-7任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S3中，5-亚硝 基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和钯碳催化剂的质量比为2550-2650:100-105,钯碳 催化剂中钯含量为IO-Ilwt %，5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质 量体积比（g/ml)为 2-3:28-32。
9. 根据权利要求1-8任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S3中，按 重量份向氢气高压反应釜中加入2570-2630份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶ANDMU、102-103份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力 为3. 6-3. 8MPa，维持压力4. 4-4. 7h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到 5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为34-36°C，其中钯碳催化剂中钯 含量为10. 2-10. 5wt %，5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积 比（g/ml)为 2. 4-2. 6:29-31。
10. 根据权利要求1-9任一项所述茶碱的高收率合成方法，其特征在于，S4中，按重 量份将S3所得50-52份5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU、8-10份均三嗪和甲苯 置于第三反应容器中，将温度升高至79-81°C，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至 105-115°C，保温I. 3-1. 6h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
【专利摘要】本发明公开一种茶碱的高收率合成方法，包括：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和水加入反应容器中，冰盐浴搅拌、过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；将6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入反应容器中混合均匀后，升温后滴加亚硝酸钠水溶液，接着先保温搅拌过夜，然后降温、过滤、水洗、干燥得到ANDMU；向氢气高压反应釜中加入ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气维持压力，利用硅藻土过滤得到滤液，然后旋转蒸发得到DADMU；将DADMU、均三嗪和甲苯置于反应容器中，升温并充分搅拌至无气泡，继续升温并保温，再加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
【IPC分类】C07D473-08
【公开号】CN104744467
【申请号】CN201410606848
【发明人】王康林, 张成栋
【申请人】合肥平光制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年10月31日