注射用多索茶碱冻干粉针剂及其制备方法
【专利摘要】本申请公开了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，组成如下：多索茶碱100g、枸橼酸30?50g、甘露醇60?70g，加质量百分比浓度为5?10％乙醇溶液至加至2500mL；灌装于1000支7mL无色管制瓶中。该冻干粉针剂处方在现有技术的基础上进行了改进，减少了枸橼酸和甘露醇的用量，节约了生产成本，最终冻干制剂复溶、成型、澄清度都很好。
【专利说明】
注射用多索茶碱冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用多索茶碱冻干粉针剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 多索茶碱是一种新型的嘌呤类支气管扩张药物，其在茶碱分子结构-7位上增加了 二氧戊环结构，化学名为1，3_二甲基-7(l，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮。本品的合成和代谢早在80年代初便由意大利ABC公司开发研究成果，并已广泛应 用于临床，用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状。多索茶碱与传统药 物茶碱和氨茶碱相比，其平喘作用强于氨茶碱，且作用时间长，毒性相对较小，又无成瘾性。 近年来，研究显示多索茶碱不但具有较强的支气管扩张作用，还具有明显的抗炎作用，对哮 喘的治疗尤为有利。
[0003] 中国专利申请CN200310111624.2公开了一种多索茶碱冻干粉针制剂及其制备方 法，其中含有多索茶碱0.05~0.5g，并至少含有一种药学上可接受的赋形剂、pH调节剂、抗 氧剂、稳定剂等，并且以在容器中以单位剂量形式提供。该专利申请采用常温用水做溶剂溶 解多索茶碱，所需水的用量过大，一般每克多索茶碱溶解需100~200mL水，导致多索茶碱冻 干过程中需要干燥挥发的水量大，提高了生产成本，并且该处方中成份过多，在使用时会存 在一些带来安全隐患。
[0004] 中国专利申请CN200410019627.8公开了 一种冷冻干燥法制取的注射用多索茶碱， 该注射用多索茶碱，含有多索茶碱和赋形剂，其比例为：1:1~1:10;所述的赋形剂为甘露 醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖。该专利申请中赋形剂用量大，至少为多索茶碱用量的1倍。
[0005] 中国专利申请CN200410020560. X公开了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其pH值 在3.0-6.0之间，组成包括多索茶碱、冻干粉针赋形剂和pH值调节剂，重量份数为多索茶碱1 份，赋形剂0.1-5份，选自下列赋形剂中的一个或几个:甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗 糖、水解明胶、甘氨酸、甘氨酸钠。pH值调节剂选自下列中的一种或几种:二乙胺、乙二胺、烟 酰胺、乙酰胺、丙二醇、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙胺、盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸、 酒石酸、马来酸、硼酸、醋酐、甘氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、精氨酸。该专利申请采用常温用水 做溶剂溶解多索茶碱，所需水的用量过大，一般每克多索茶碱溶解需100~200ml水，导致多 索茶碱冻干过程中需要挥干的水量大，增加了生产成本。
[0006] 中国专利申请CN200510071118.4公开了一种用于治疗哮喘药物多索茶碱及其冻 干粉针制剂及其制备方法。该冻干粉针稳定性好，含有药物活性成分多索茶碱与药物可接 受的增溶剂与赋形剂组成，其中所述增溶剂可以选自甲磺酸、马来酸、甘氨酸、枸橼酸、精氨 酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或者多种，优选枸橼酸； 其中所述赋形剂可以选自甘露醇、右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉中的一种或者多种，优选 甘露醇。该专利申请中含有增溶剂，给注射用药带来安全隐患。
[0007] 中国专利CN201010270120.5公开了一种小体积多索茶碱冻干粉针的制备方法，其 方法为:取处方量的多索茶碱和辅料，加入80°C~99 °C的注射用水制成浓配液，充分搅拌使 溶解，加活性炭搅拌均勾，加热煮沸，过滤，滤液补入剩余配制量的80~99°C的注射用水稀 配成的稀配液，持续保持温度不低于80°C，充分搅拌，精滤，继续保温不低于80°C，灌装到 20mL安瓶，冻干，压塞即得。该专利的技术方案需要专门的保温设备，增加了工艺的复杂程 度及生产成本，并且辅料用量过大。
[0008] 因此，为了克服现有技术中所存在的上述缺陷，特提出此发明。
【发明内容】
[0009] 根据本申请的一个方面，提供了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，该注射用多索 茶碱冻干粉针剂，该冻干粉针剂处方在现有技术的基础上进行了改进，减少了枸橼酸和甘 露醇的用量，节约了生产成本，最终冻干制剂复溶、成型、澄清度都很好。
[0010] 为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
[0011] -种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于，其处方组成如下：
[0012] 多索茶碱 100重量份
[0013] 枸橼酸 30-50重量份
[0014] 甘露醇 60-70重量份
[0015]加质量百分比浓度为5-10 %乙醇溶液溶解至多索茶碱的浓度为40g/L。
[0016] 优选地，所述注射用多索茶碱冻干粉针剂的处方组成如下：
[0017] 多索茶碱 100重量份
[0018] 枸橼酸 36重量份
[0019] 甘露醇 66重量份
[0020]加质量百分比浓度为5-10 %乙醇溶液溶解至多索茶碱的浓度为40g/L。
[0021 ]优选地，所述注射用多索茶碱冻干粉针剂的处方组成如下：
[0022] 多索茶碱 l〇〇g
[0023] 枸橼酸 36g
[0024] 甘露醇 70g
[0025] 加质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液至加至2500mL灌装于1000支7mL无色管制瓶 中。
[0026]优选地，灌装于7mL无色管制瓶中的产品，经过冻干，得到所述的注射用多索茶碱 冻干粉针剂;所述的冻干包括:先将灌装好的产品进行预冻_45°C以下，经2小时升温至-10 °C，再经3小时升温至10°C ;后经3小时升温至20°C ;最后经3小时升温至40°C并保温6小时。 [0027]根据本申请的又一个方面，提供了一种注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法， 该方法简单易行，所制备的冻干粉针剂复溶、成型、澄清度都很好。
[0028]为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
[0029] -种注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0030] (1)准备好45-60 °C的质量百分比浓度为5-10 %乙醇溶液，搅拌下依次往水中加入 处方量的甘露醇、枸橼酸，加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到 滤液；
[0031] (2)在滤液中补加5-10%乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保 持在温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液； [0032] (3)用氢氧化钠溶液调节pH值为3 · 5~4 · 5;
[0033] (4)再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀 配罐，得到滤液；
[0034] (5)将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。
[0035] 优选地，所述的冻干包括：先将灌装好的产品进行预冻-45°C以下，经2小时升温 至-HTC，再经3小时升温至10°C ;后经3小时升温至20°C ;最后经3小时升温至40°C并保温6 小时。
[0036] 优选地，步骤（1)中活性炭的用量为0.2 % g/mL。即，步骤（1)中活性炭的用量为每 1 OOmL溶液中加入0 · 2g活性炭。
[0037] 优选地，步骤(4)中活性炭的用量为0.15%g/mL。即，步骤(4)中活性炭的用量为每 100mL溶液中加入0.15g活性炭。
[0038] 优选地，步骤(3)中所用的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10 %。
[0039] 优选地，在步骤(4)之后，步骤(5)之前，还包括，搅拌均匀后取样，检测可见异物和 pH值合格后，进行中间体检测；中间体检测合格后，经双级0.22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的 进行灌装。
[0040] 本申请能产生的有益效果包括：
[0041] 1)本申请所提供的多索茶碱冻干粉针剂，在现有技术的基础上进行了改进，减少 了枸橼酸和甘露醇的用量，节约了生产成本，最终冻干制剂复溶、成型、澄清度都很好。 [0042] 2)本申请所提供的多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，简单易行，由于其pH值调整 为3.5~4.5，且采取的冻干方法非常适合本申请所提供的处方，所制备的冻干制剂复溶、成 型、澄清度都很好。
【具体实施方式】
[0043] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0044] 如无特别说明，本申请的实施例中的原料通过商业途径购买，具体请见如下表格：
[0045]
[0046] 实施例1
[0047] -种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其处方组成如下：
[0048] 多索茶碱 100g
[0049] 枸橼酸 36g
[0050] 甘露醇 66g
[00511 加质量百分比浓度为6 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0052] 灌装于1000支7mL无色管制瓶中。
[0053]其制备方法如下：
[0054] (1)准备好45-60 °C的注射用水，搅拌下依次往水中加入处方量的甘露醇、枸橼酸， 加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到滤液;活性炭用量为0.2 % g/mL；
[0055] (2)在滤液中补加6 %乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保持 在温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液；
[0056] (3)用氢氧化钠溶液调节pH值为3.5~4.5;
[0057] (4)再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀 配罐，得到滤液;活性炭用量为〇.15%g/mL;搅拌均匀后取样，检测可见异物和pH值合格后， 进行中间体检测；中间体检测合格后，经双级0.22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的进行灌装。 [0058] (5)将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。
[0059] 实施例2
[0060] 一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其处方组成如下：
[0061 ] 多索茶碱 100g
[0062] 枸橼酸 36g
[0063] 甘露醇 70g
[0064] 加质量百分比浓度为8 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0065] 灌装于1000支7mL无色管制瓶中。
[0066]其制备方法如下：
[0067] (1)准备好45-60 °C的质量百分比浓度为8 %乙醇溶液，搅拌下依次往水中加入处 方量的甘露醇、枸橼酸，加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到滤 液;活性炭用量为0.2 % g/mL;
[0068] (2)在滤液中补加8 %乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保持 在温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液；
[0069] (3)用氢氧化钠溶液调节pH值为3 · 5~4 · 5;
[0070] (4)再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀 配罐，得到滤液;活性炭用量为〇.15%g/mL;搅拌均匀后取样，检测可见异物和pH值合格后， 进行中间体检测；中间体检测合格后，经双级0.22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的进行灌装。 [0071] (5)将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。
[0072] 实施例3
[0073] -种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其处方组成如下：
[0074] 多索茶碱 l〇〇g
[0075] 枸橼酸 30g
[0076] 甘露醇 60g
[0077] 加质量百分比浓度为10 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0078] 灌装于1000支7mL无色管制瓶中。
[0079] 其制备方法如下：
[0080] (1)准备好45-60 °C的质量百分比浓度为10 %乙醇溶液，搅拌下依次往水中加入处 方量的甘露醇、枸橼酸，加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到滤 液;活性炭用量为0.2 % g/mL;
[0081 ] (2)在滤液中补加10 %乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保持 在温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液；
[0082] (3)用氢氧化钠溶液调节pH值为3 · 5~4 · 5;
[0083] (4)再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀 配罐，得到滤液;活性炭用量为〇.15%g/mL;搅拌均匀后取样，检测可见异物和pH值合格后， 进行中间体检测；中间体检测合格后，经双级0.22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的进行灌装。
[0084] (5)将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。
[0085] 实施例4
[0086] -种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其处方组成如下：
[0087] 多索茶碱 100g
[0088] 枸橼酸 50g
[0089] 甘露醇 70g
[0090] 加质量百分比浓度为5 %乙醇溶液至加至2500mL;
[0091] 灌装于1000支7mL无色管制瓶中。
[0092]其制备方法如下：
[0093] (1)准备好45-60 °C的质量百分比浓度为5 %乙醇溶液，搅拌下依次往水中加入处 方量的甘露醇、枸橼酸，加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到滤 液;活性炭的用量为〇. 2 % g/mL;
[0094] (2)在滤液中补加5 %乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保持 在温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液；
[0095] (3)用氢氧化钠溶液调节pH值为3 · 5~4 · 5;
[0096] (4)再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀 配罐，得到滤液;活性炭的用量为〇.15%g/mL;搅拌均匀后取样，检测可见异物和pH值合格 后，进行中间体检测；中间体检测合格后，经双级0.22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的进行灌 装。
[0097] (5)将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。
[0098] 将本申请实施例1-4所得的注射用多索茶碱冻干粉针剂样品与市售注射用多索茶 碱冻干粉针剂样品进行比较，结果如下：
[0099]
[0100] 加速试验
[0101] 经过加速试验，即考察样品在加速条件下(40°C ± 2°C、RH75% ± 5 %)经过6个月后 进行检测，检测结果如下：
[0102]
[0103] 由上表可知，经过6个月的加速试验考察，本申请所提供的注射用多索茶碱冻干粉 针剂样品各项指标均无显著变化。
[0104] 以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种注射用多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于，其处方组成如下： 多索茶碱 100重量份 枸橼酸 30-50重量份 甘露醇 60-70重量份 加质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液溶解至多索茶碱的浓度为40g/L。2. 根据权利要求1所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于，其处方组成如下： 多索茶碱 100重量份 枸橼酸 36重量份 甘露醇 66重量份 加质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液溶解至多索茶碱的浓度为40g/L。3. 根据权利要求1或2所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于，其处方组成如 下： 多索茶碱 l〇〇g 枸橼酸 36g 甘露醇 70g 加质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液至加至2500mL灌装于1000支7mL无色管制瓶中。4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于，灌装 于7mL无色管制瓶中的产品，经过冻干，得到所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂;所述的冻 干包括:先将灌装好的产品进行预冻_45°C以下，经2小时升温至一 10°C，再经3小时升温至 l〇°C ;后经3小时升温至20°C ;最后经3小时升温至40°C并保温6小时。5. -种如权利要求1-4中任意所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征 在于，包括如下步骤： (1) 准备好45-60°C的质量百分比浓度为5-10%乙醇溶液，搅拌下依次往水中加入处方 量的甘露醇、枸橼酸，加入活性炭吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤脱炭，得到滤液； (2) 在滤液中补加5-10%乙醇溶液至处方量，形成混合溶液，该混合溶液的温度保持在 温度50-55°C，再加入处方量的多索茶碱，搅拌使其溶解完全，得到多索茶碱溶液； (3) 用氢氧化钠溶液调节pH值为3.5~4.5; (4) 再加入活性炭，在50-55Γ搅拌吸附30分钟，经0.45μπι微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐， 得到滤液； (5) 将灌装好的产品进行冻干，压塞即得所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂。6. 根据权利要求5所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的 冻干包括:先将灌装好的产品进行预冻_45°C以下，经2小时升温至一 10°C，再经3小时升温 至l〇°C ;后经3小时升温至20°C ;最后经3小时升温至40°C并保温6小时。7. 根据权利要求5所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤 ⑴中活性炭的用量为〇.2%g/mL。8. 根据权利要求5所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤 (4)中活性炭的用量为0.15%g/mL。9. 根据权利要求5所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤 (3)中所用的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10%。10.根据权利要求5所述的注射用多索茶碱冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，在步 骤(4)之后，步骤(5)之前，还包括，搅拌均匀后取样，检测可见异物和pH值合格后，进行中间 体检测；中间体检测合格后，经双级〇. 22μπι微孔滤膜过滤至灌装间的进行灌装。
【文档编号】A61P11/00GK106038495SQ201610541659
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】李立忠, 王勇, 苏志强, 何海忠, 武晋, 荣航
【申请人】山西普德药业有限公司