一种高纯度茶碱的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及茶碱技术领域，尤其涉及一种高纯度茶碱的合成方法。
【背景技术】
[0002] 茶碱为1，3-二甲基-3, 7-二氢-IH-嘌呤-2, 6-二酮，外观为白色结晶或结晶性粉 末，无臭、味苦，其分子式为C7H8N 4O2，分子量为180. 16,沸点为390. 1°C (760mmHg)，蒸汽压为 2.72E-06mmHg(25°C )，常温下溶于水（1 :120)、乙醇（1 :18)、氯仿（1 :86)、氢氧化碱液、氨 水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。其为甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、 兴奋中枢经系统等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结 构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种高纯度茶碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 51、 制备6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将52-55份6-氨基脲嘧啶加入装有 二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌12-15h，接着加入209-212份氢化钠后搅拌至无 气泡产生后继续搅拌I. 9-2. 4h，然后以25. 5-27. 5mol/min的速度向第一反应容器中滴加 255-275份碘甲烷，继续搅拌39-42min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为 1-2,接着加入二氯甲烷后搅拌20-23min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶 液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和 二甲基亚砜溶液的摩尔体积比（mmol/ml)为52-55:290-320,二甲基亚砜溶液与水的体积 比为 2. 7-4. 7:1 ; 52、 制备5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU :将Sl所得6-氨基-1，3-二 甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至81-84°C，然后以21-23ml/ h的滴加速度滴加浓度为3-4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温30-33min，保温过程中不停搅 拌，接着降温至〇-l°C后搅拌12-15h，过滤后将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨 基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比（g/ ml)为1. 1-1. 4:11-14,乙酸和水的体积比为2. 5-3:2. 6-2. 9,亚硝酸钠水溶液与乙酸的体 积比为 2-2. 3:4-5 ; 53、 制备茶碱：按重量份向氢气高压反应釜中加入2600-2610份S2所得5-亚硝 基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU、100-103份钯碳催化剂和22-25份甲醇，通入氢气使 氢气高压反应釜中的压力为3-3. 3MPa，维持压力3. 5-3. 8h后，利用硅藻土过滤得到滤液， 将滤液旋转蒸发得到棕色油状物，旋转蒸发的温度为34-36°C，再将棕色油状物溶于43-46 份三乙氧基甲烷，加热至99-KKTC后，保温4-4. 5h，经减压蒸馏得到茶碱，其中钯碳催化剂 中钯含量为9-llwt%。
2. 根据权利要求1所述高纯度茶碱的合成方法，其特征在于，SI中，6-氨基脲嘧啶、氢 化钠、碘甲烷的摩尔比为53-54 :210-211 :260-270。
3. 根据权利要求1或2所述高纯度茶碱的合成方法，其特征在于，Sl中，按摩尔份将 53-54份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌13-14h，接着加 入210-211份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2-2. 2h，然后以26-26. 5mol/min的速 度向第一反应容器中滴加260-270份碘甲烷，继续搅拌40-41min，再向第一反应容器中加 入水并滴加浓盐酸至PH为1-2,接着加入二氯甲烷后搅拌21-22min，静置分层，将下层液体 取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得6-氨基-1，3-二甲基脲嘧 啶，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比（mmol/ml)为53-54:300-310,二 甲基亚砜溶液与水的体积比为3-3. 5:1。
4. 根据权利要求1-3任一项所述高纯度茶碱的合成方法，其特征在于，S2中，将 Sl所得6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温 至82-83 °C，然后以21.2-22. 3ml/h的滴加速度滴加浓度为3.2-3. 4mol/L的亚硝酸钠 水溶液，保温31-32min，保温过程中不停搅拌，接着降温至〇-l°C后搅拌12-15h，过滤后 将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨 基-1，3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比（g/ml)为1. 2-1. 3:12-13,乙酸和水的体积比 为2. 6-2. 7:2. 7-2. 8,亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2. 1-2. 2:4. 4-4. 6。
5.根据权利要求1-4任一项所述高纯度茶碱的合成方法，其特征在于，S3中，按重量 份向氢气高压反应釜中加入2605-2608份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧 啶ANDMUU01-102份钯碳催化剂和23-24份甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力 为3. 1-3. 2MPa，维持压力3. 6-3. 7h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到 棕色油状物，旋转蒸发的温度为34. 5-35. 5°C，再将棕色油状物溶于44-45份三乙氧基甲 烷，加热至99-KKTC后，保温4. 2-4. 3h，经减压蒸馏得到茶碱，其中钯碳催化剂中钯含量为 IOwt %。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度茶碱的合成方法，包括：采用6-氨基脲嘧啶、二甲基亚砜、氢化钠和碘甲烷进行甲基化反应生成6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，再加入乙酸、亚硝酸钠水溶液进行亚硝基化反应，制备ANDMU，继续在高压下通过钯碳催化剂和氢气反应生成DADMU，过滤后再加入三乙氧基甲烷进行构环反应生成茶碱。本发明所得茶碱的纯度高，可达97％，而且工艺简便，适于工厂使用。
【IPC分类】C07D473-08
【公开号】CN104744466
【申请号】CN201410606846
【发明人】王康林, 张成栋, 吕宾
【申请人】合肥平光制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2014年10月31日