一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药用金属配合物领域，尤其设及一种巧基茶碱配合物及其制备方法和 药剂。
【背景技术】
[0002] 金属配合物是指配体与金属原子或离子通过配位共价键形成的配合物，近年来被 广泛应用于疾病诊断和治疗中。将药物作为配体与金属原子或离子通过配位共价键组装起 来可W得到多种多样的配合物，并且能够调节药物的溶解性等物理性质；例如:Moulton及 其同事最早利用配位共价键成功合成了系列非类固醇抗炎药铜配合物，并且调节了药物的 亲油性和溶解性（参见：Z. Ma，B. Moulton，Coordin. Chem. Rev .，2011，255，1623-1641)。
[0003] 茶碱是甲基嚷岭类药物，其化学名称为：1，3-二甲基-3，7-二氨-IH-嚷岭-2，6-二 酬，其结构式为：
[0004]
[0005] 茶碱具有强屯、、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌、兴奋中枢经系统等作用， 主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、屯、脏性呼吸困难等疾病。临床实验表明：茶碱 的药理作用与血浓度密切相关，而且其有效血浓度安全范围很窄；当血浓度为5~lOiig/ml 时茶碱疗效较为显著，而当血浓度超过15iig/ml时茶碱会引起毒性反应，因此只有制备缓释 的茶碱药剂，才能使茶碱疗效安全稳定发挥。但现在仍需要开发更好的茶碱缓释药剂。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中的上述不足之处，本发明提供了一种巧基茶碱配合物及其制备方 法和药剂，能够实现茶碱的缓释作用，从而为制备新型的缓释药物指明了新的方向。
[0007] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的：
[000引一种巧基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7出N402)4 ? 4也0,其晶体属于立斜晶系，空 间群为P-1，其晶胞参数为：a = 7.4728 A, b = 8.552IA, C = 14.208 A，a = 105.76°，e = 90.31°，丫 =93.56°。
[0009] -种巧基茶碱配合物的制备方法，包括W下步骤:按照每5mL水使用0.2毫摩尔巧 盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氨氧化钢的比例，将巧盐、茶碱、氨氧化钢和水放入反应蓋 中，并在85~95°C下反应48小时，从而制得巧基茶碱配合物晶体。
[0010] 优选地，对所述巧基茶碱配合物晶体依次进行收集、洗涂、真空干燥，从而得到成 品巧基茶碱配合物。
[0011] 优选地，所述的巧盐为硝酸巧。
[0012] -种药剂，所述药剂中含有上述技术方案中所述的巧基茶碱配合物或者该巧基茶 碱配合物的药学上可接受的盐。
[0013] 由上述本发明提供的技术方案可W看出，本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物 利用茶碱与巧之间的配位共价键实现了对茶碱的缓释作用，同时引入了人体必需的微量元 素巧，因此本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物在药物缓释方面具有很好的潜在应用价 值。此外，本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物的制备方法不仅原料简单廉价、而且制备 工艺简单、容易操作，十分适合工业化生产，因此运为制备新型缓释药物指明新的设计思 路。
【附图说明】
[0014] 为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用 的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本 领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可W根据运些附图获得其他 附图。
[0015] 图1为在不同条件下对本发明实施例2所制备的巧基茶碱配合物进行体外溶出实 验，所得到的溶出实验结果示意图。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整 地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本 发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施 例，都属于本发明的保护范围。
[0017] 下面对本发明所提供的巧基茶碱配合物及其制备方法和药剂进行详细描述。
[001引一种巧基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7出N402)4 ? 4此0,其晶体属于立斜晶系，空 间群为P-I，其晶胞参数为：a = 7.4728 A，b = 8.5521A，C = 14.208 A，a = l05.76°，0二 90.31°，丫 =93.56%其晶体中同时包含如下两种化学结构式：
[0019]
[0020] 其中，式一为已与巧配位的茶碱，式二为未与巧配位的茶碱。
[0021] 具体地，该巧基茶碱配合物的制备方法包括W下步骤:按照每5mL水使用0.2毫摩 尔巧盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氨氧化钢的比例，将巧盐(在实际应用中，巧盐可W采用 现有技术中的可溶性巧盐，但最好采用硝酸巧）、茶碱、氨氧化钢和水放入反应蓋中，并在85 ~95°C下反应48小时，从而制得巧基茶碱配合物晶体。对所述巧基茶碱配合物晶体依次进 行收集、洗涂、真空干燥，从而得到成品巧基茶碱配合物。
[0022] 与现有技术中单纯的茶碱相比，本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物不仅能够 缓释茶碱，而且引入了人体必需微量元素巧，因此本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物 在药物缓释方面具有很好的潜在应用价值;此外，该巧基茶碱配合物的制备方法不仅原料 简单廉价、而且制备工艺简单、容易操作，十分适合工业化生产。
[0023] 为了更加清晰地展现出本发明所提供的技术方案及所产生的技术效果，下面W具 体实施例对本发明所提供的巧基茶碱配合物及其制备方法和药剂进行详细描述。
[0024] 实施例1
[0025] -种巧基茶碱配合物，采用W下步骤制备而成:将0.2毫摩尔硝酸巧、0.4毫摩尔茶 碱、0.2毫摩尔氨氧化钢和5mL水放入IOmL小瓶中，并在85~95°C下反应48小时，从而制得块 状巧基茶碱配合物晶体;收集所述块状巧基茶碱配合物晶体，再采用乙醇进行洗涂、并进行 真空干燥，从而得到成品巧基茶碱配合物。
[0026] 进一步地，从本发明实施例1所制得的成品巧基茶碱配合物中挑选尺寸为0.27 X 0.26 X 0.24mm3的晶体进行单晶结构分析。用Rigaku SCX衍射仪收集单晶衍射数据，并用石 墨单色器单色化的Moka射线a = 〇.7l〇巧A) ,3.08° < 0。7.71°。实验结果如下：本发明 实施例1所制得的成品巧基茶碱配合物属于S斜晶系，空间群为P-I，其晶胞参数为： a= 7.4728 A，b = 8.552lA，c=14.2O8A，口 = lO5.76。，0 = 9O.31。，丫=93.56。；使用 Shelxtl软件绘制其晶体的结构式，同时包含式一和式二两种化学结构式。
[0027] 实施例2
[0028] -种巧基茶碱配合物，采用W下步骤制备而成:将2毫摩尔硝酸巧、4毫摩尔茶碱、2 毫摩尔氨氧化钢和50mL水放入IOOmL小瓶中，并在85~95°C下反应48小时，从而制得大量粉 末状巧基茶碱配合物晶体;收集所述粉末状巧基茶碱配合物晶体，再采用乙醇进行洗涂、并 进行真空干燥，从而得到成品巧基茶碱配合物。
[0029] 进一步地，取IOOCa本发明实施例2所制得的成品巧基茶碱配合物作为药物模型， 并在20Mpa下加压30秒，然后放入溶出仪中按照《国家药典(2015版)》附录XC中的奖法进行 体外溶出实验，从而得到如图1所示的结果。在图1中，横坐标为time(即时间），其单位为min (即分）；纵坐标为release(即释放率），其单位为％(即茶碱的累计释放度）；图例的WL表示 茶碱；图例的Ca-TPL表示本发明实施例2所制得的成品巧基茶碱配合物。由如图呵W看出： 与现有技术中的茶碱相比，本发明实施例2所制得的成品巧基茶碱配合物其药效释放速率 明显降低，也就是说，本发明实施例2所制得的成品巧基茶碱配合物能够实现茶碱的缓释作 用。
[0030] 综上可见，本发明实施例所提供的巧基茶碱配合物不仅能够缓释茶碱，而且引入 了人体必需微量元素巧，因此运为制备新型缓释药物指明新的方向。
[0031] W上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明掲露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该W权利要求书的保护范 围为准。
【主权项】
1. 一种f丐基茶碱配合物，其化学式为Ca(C7H7N4〇2)4 · 4H2〇,其晶体属于三斜晶系，空间 群为P-1，其晶胞参数为：a = 7.4728 A, :b = 8.5521A, c= 14.208 Α，α = 105.76°，β = 90.31°，γ =93.56°。2. -种钙基茶碱配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:按照每5mL水使用0.2 毫摩尔钙盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠的比例，将钙盐、茶碱、氢氧化钠和水放入 反应釜中，并在85~95°C下反应48小时，从而制得钙基茶碱配合物晶体。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，对所述钙基茶碱配合物晶体依次进行 收集、洗涤、真空干燥，从而得到成品钙基茶碱配合物。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的钙盐为硝酸钙。5. -种药剂，其特征在于，所述药剂中含有上述权利要求1所述的钙基茶碱配合物或者 该钙基茶碱配合物的药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明公开了一种钙基茶碱配合物及其制备方法和药剂，该钙基茶碱配合物的化学式为Ca(C7H7N4O2)4·4H2O，其晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，其晶胞参数为：α＝105.76°，β＝90.31°，γ＝93.56°。该钙基茶碱配合物的制备方法包括：按照每5mL水使用0.2毫摩尔钙盐、0.4毫摩尔茶碱、0.2毫摩尔氢氧化钠的比例，将钙盐、茶碱、氢氧化钠和水放入反应釜中，并在85～95℃下反应48小时，从而制得钙基茶碱配合物晶体。本发明能够实现茶碱的缓释作用，从而为制备新型的缓释药物指明了新的方向。
【IPC分类】A61K31/522, C07F3/04
【公开号】CN105669716
【申请号】CN201610161062
【发明人】王浩, 赵帅, 孙杰, 郭文莉, 李树新, 伍一波, 商育伟, 杨丹
【申请人】北京石油化工学院
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月21日