专利名称：口服给药的硝苯吡啶小丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及口服给药的硝苯吡啶小丸及其制备方法。特别地，本发明涉及能够在口服后快速释放和延时释放硝苯吡啶的含硝苯吡啶的小丸及其制备方法。
硝苯吡啶，即1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)吡啶二甲酸二甲酯，是已知的作用于循环系统的二氢吡啶类活性化合物。硝苯吡啶被广泛地作为冠状血管舒张药和钙通道拮抗剂而用于作冠状(动脉)机能不全和心绞痛的治疗。
硝苯吡啶非常难溶于水。硝苯吡啶在水中的溶解度大约为1∶200,000并且微溶于乙醇和甘油但更易溶于氯仿和丙酮。由于其低溶解性，硝苯吡啶在大多数情况下必须被嵌入可溶的亲水性聚合物如聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或纤维素醚中。如果它溶解在熔融形式的如PEG中就增加产生了固体溶液，或例如在PVP中与适宜的溶剂发生共沉淀，并且在除去溶剂后形成细碎的沉淀。
基于药物治疗类型的不同，硝苯吡啶通常有两种释放模式，即速释型和缓释型。例如对心绞痛的急性治疗，需要在血浆中快速获得相对较高的硝苯吡啶浓度，因此优选速释的硝苯吡啶制剂。另一方面，对于治疗高血压，更需要保持低浓度范围的血浆硝苯吡啶浓度，因此优选缓释的硝苯吡啶制剂。
速释型硝苯吡啶通常是由在软明胶胶囊中具有聚亚烷基二醇和/或聚氧乙烯酯成份的硝苯吡啶水溶液或醇水溶液组成的制剂提供(参见例如美国专利4,978,533和5,200,192)。缓释型硝苯吡啶通常可通过将硝苯吡啶的微晶颗粒在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下溶解而得到(参见美国专利5,145,683)。但是，上述两种形式的硝苯吡啶均难以制备，因为其生产成本非常高。
在下面的本发明中，将介绍新形式的硝苯吡啶释放系统。该新形式的硝苯吡啶释放系统是可以被装入胶囊中而易于吸收的口服形式的硝苯吡啶小丸。根据小丸的组成和结构形态，该新的硝苯吡啶小丸具有速释和缓释硝苯吡啶的功能。而且，由于该新的硝苯吡啶小丸可以用任何常用的颗粒包衣仪器如G1att和Huttlin生产，因此具有费用合理的优点。
本发明的第一个实施例提供了速释型的硝苯吡啶小丸，该小丸包括(1)微粒芯，和(2)包在所述微粒芯上的硝苯吡啶包衣层。该硝苯吡啶小丸可以口服。
微粒芯含有水溶性或非水溶性的赋形剂和药用载体。水溶性赋形剂包括选自下列的至少一种甘露糖，半乳糖，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，糊精，肝糖元和旋复花粉(insnsulin)。非水溶性的赋形剂至少是选自下列的一种淀粉，微晶纤维素和滑石。优选的药用载体是蔗糖。
硝苯吡啶包衣层包括有效量的溶解在有机溶剂中的硝苯吡啶。优选的有机溶剂包括丙酮，乙醇和异丙醇。优选的溶解硝苯吡啶的有机溶剂包括比例(体积/体积)为1∶1.1至1∶4的丙酮和乙醇的混合物。可在丙酮和乙醇的混合物中加入0至30％(体积)的蒸馏水。
溶解在有机溶剂中的硝苯吡啶可以进一步与包括乳化剂，粘合剂和分散剂的乳化分散悬浮液混合。优选的乳化剂包括泊咯沙姆188(poloxamer 188)，Tween 80，十二烷基硫酸钠。优选的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。优选的分散剂包括乳糖，蔗糖，果糖，麦芽糖，甘露糖，葡萄糖和分子量为4,000、6,000、8,000和20,000的聚乙二醇(PEG)，在上述分子量的PEG中最优选的是分子量为20,000的PEG。在乳化分散悬浮液用于形成硝苯吡啶包衣层的情况下，各组分的相对量(重量％)为硝苯吡啶0.04-0.14％，乳化剂1-7％，粘合剂0.4-7％，分散剂0.9-11％，有机溶剂7-15％和蒸馏水4-10％。优选的硝苯吡啶小丸的组成为20-70％重量的微粒芯，3至15％重量的硝苯吡啶，1-20％重量的乳化剂，1-20％重量的粘合剂和1-30％重量的分散剂。
本发明的第二个实施方案提供了延时释放型的硝苯吡啶小丸，该小丸包括(1)微粒芯，(2)覆盖微粒芯的硝苯吡啶包衣层和(3)覆盖硝苯吡啶包衣层的表面包衣层。
微粒芯和硝苯吡啶包衣层的化学组成与上述第一个实施例相同。表面包衣层包括选自下列的至少一种聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。该表面包衣层进一步包括选自下列的至少一种柠檬酸三乙酯，三醋精和邻苯二甲酸二乙酯。
本发明的第三个实施方案提供第一个实施方案和第二个实施方案中所述的硝苯吡啶小丸的制备方法。在第一个实施方案中所述的硝苯吡啶小丸的制备方法包括下列步骤(1)形成微粒芯和(2)将硝苯吡啶包衣层喷射到所述的微粒芯上。在第二个实施方案中所述的硝苯吡啶小丸的制备方法还加上将表面包衣层喷射到硝苯吡啶包衣层上的步骤。
微粒芯通过下列步骤制备(1)将聚乙烯吡咯烷酮溶解在有机溶剂(如异丙醇)中；(2)将所述溶解的聚乙烯吡咯烷酮与蒸馏水混合以形成粘合溶液；(3)在颗粒小丸形成仪(a particle pelletizing device)中将药用载体和赋形剂混合(通过旋转)；和(4)在颗粒小丸形成仪中通过喷嘴将所述粘合溶液喷射到所述药用载体和所述赋形剂上。新形成的微粒芯可以在颗粒小丸形成仪中通过过滤或热空气而进一步干燥。优选的颗粒小丸形成仪是由Glatt或Huttlin生产的。
制备硝苯吡啶包衣层的方法包括以下步骤(1)将硝苯吡啶溶解在有机溶剂中；和(2)将所述的溶解的硝苯吡啶喷射到微粒芯上。优选的方法是将溶解的硝苯吡啶与通过将粘合剂，乳化剂和分散剂混合而制备的乳化分散悬浮液混合在一起以形成硝苯吡啶包衣溶液，接着再将硝苯吡啶包衣溶液喷射到微粒芯上。该流程也可以在任何常规的颗粒小丸形成仪上完成。
制备表面包衣层的方法包括以下步骤(1)将表面包衣材料溶解在乙醇或蒸馏水中，其中所述的表面包衣材料至少是选自下列的一种聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；和(2)将溶解在乙醇或蒸馏水中的表面包衣材料喷射到所述的硝苯吡啶小丸的硝苯吡啶包衣层上。该方法可以进一步包括将柠檬酸三乙酯，三醋精或邻苯二甲酸二乙酯加到表面包衣材料中的步骤。
图1是在服用根据第一个实施方案(即含有微粒芯和硝苯吡啶包衣层的速释型硝苯吡啶小丸)制备的硝苯吡啶小丸后血浆中硝苯吡啶浓度的药时曲线。
图2是测定根据本发明第二个实施方案制备的硝苯吡啶小丸(即含有微粒芯，硝苯吡啶包衣层和表面包表层的延时释放型硝苯吡啶小丸)的释放百分数得到的药时曲线。
A.速释型硝苯吡啶小丸在该实施例中描述的速释型硝苯吡啶小丸包括(1)微粒芯，和(2)硝苯吡啶包衣层。微粒芯主要含有赋形剂和药用载体。赋形剂可以是水溶性的也可以是非水溶性的。水溶性赋形剂包括甘露糖，半乳糖，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，糊精，糖原和旋复花粉。虽然任何水溶性糖(单独或以任何形式结合)均可用于此目的，但优选的水溶性赋形剂是蔗糖和乳糖。非水溶性赋形剂包括，但不限于，淀粉，微晶纤维素和滑石。这些赋形剂可以单独或以任何联合的形式一起使用。制备包括非水溶性赋形剂的微粒芯的配方的详细说明将在实施例1(下述)的(i)中说明。优选的药用载体是蔗糖。制备包括水溶性赋形剂的微粒芯的配方的描述将在实施例3(下述)的(i)中说明。
硝苯吡啶包衣层包括有效量的硝苯吡啶。由于硝苯吡啶在水中的不溶解性，必须将硝苯吡啶溶解在有机溶剂中。虽然硝苯吡啶可以与有机溶剂例如丙酮，乙醇或异丙醇混合，但是优选将硝苯吡啶溶解在包括比例(体积/体积)为1∶1.1至1∶4的丙酮和乙醇的有机混合物中。可以在该有机混合物中加入0-30％体积的蒸馏水。
溶解的硝苯吡啶(在有机溶剂中)优选被进一步分散在至少包括一种乳化剂，一种粘合剂和一种分散剂的乳化分散悬浮液中。乳化剂例如泊咯沙姆188，Tween 80和十二烷基硫酸钠，粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，分散剂例如乳糖，蔗糖，果糖，麦芽糖，甘露糖，葡萄糖和聚乙二醇(PEG)(分子量为4,000，6,000，8,000和20,000)，分散到可以以任何形式和数量混合在一起。当微粒芯和硝苯吡啶包衣层的比例(重量)为1∶0.04-0.14％的硝苯吡啶，1-7％的乳化剂，0.4-7％的粘合剂，0.9-11％的分散剂，7-15％重量的有机溶剂和4-10％的蒸馏水时，可以达到最佳效果。
制备硝苯吡啶包衣层的详细描述将在实施例1-5(下述)的(ii)中说明。
优选的速释型硝苯吡啶小丸的组成包括20-70％重量的微粒芯，3至15％重量的硝苯吡啶，1-20％重量的乳化剂，1-20％重量的粘合剂和1-30％重量的分散剂。
B.延时释放型硝苯吡啶小丸通过在硝苯吡啶包衣层上面增加表面包衣层可以将速释型硝苯吡啶小丸转化成延时释放型硝苯吡啶小丸。该表面包衣层包括至少一种下列物质聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素。此外，为改进表面包衣层的柔韧性还可在该表面包衣层中加入下列增塑剂柠檬酸三乙酯，三醋精和邻苯二甲酸二乙酯。制备表面包衣层配方的详细描述将在实施例6(下述)中说明。
C.制备速释或延释型硝苯吡啶小丸的方法硝苯吡啶小丸可以用任何常规的颗粒小丸成形仪器例如Glatt和Huttlin来制备。形成小丸的基本方法包括(1)在旋转条件下用喷射嘴将流体材料或悬浮液喷射到赋形剂或片剂上(在鼓中)以形成湿小丸；和(2)将过滤的或热空气，或可能的保护气体吹入鼓中以干燥湿小丸。
为了形成微粒芯，可以在药用载体存在下在颗粒小丸形成仪中用喷嘴将含有聚乙烯吡咯烷酮(溶解在有机溶剂如异丙醇中)的粘合剂溶液和蒸馏水喷射到赋形剂上(或几种赋形剂的结合)以形成湿小丸，接着吹入过滤的或热空气以干燥湿小丸。制备微粒芯方法的详细描述将在实施例1和3(下述)的(i)中说明。
为了用硝苯吡啶包衣层覆盖微粒芯，可将有效量的硝苯吡啶溶解在有机溶剂例如丙酮，乙醇或异丙醇中。然后在颗粒小丸形成仪中通过喷嘴将该溶解的硝苯吡啶溶液喷射到微粒芯上。为了使硝苯吡啶层能更好地附着在微粒芯上，可将溶解的硝苯吡啶溶液在喷射到微粒芯上之前进一步与乳化分散悬浮液混合，该乳化分散悬浮液可通过将粘合剂，乳化剂和分散剂混合在一起而制备。
为了将表面包衣层包在硝苯吡啶包衣层上，可先将表面包衣材料(如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)溶解在有机溶剂中，然后将该溶解的溶液喷射到硝苯吡啶包衣层上而制备得到表面包衣层。表面包衣材料可以单独使用或以任何方式结合在一起使用。优选在表面包衣材料上进一步加入柠檬酸三乙酯，三醋精或邻苯二甲酸二乙酯以增加表面包衣层对硝苯吡啶包衣层的软度和柔韧性。
为了更好地说明上述实施例，下列实施例将详细描述硝苯吡啶小丸的形成
实施例1(i)包含非水溶性赋形剂的微粒芯聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 40g异丙醇 300ml蒸馏水 200ml蔗糖400g淀粉800g滑石900g含有非水溶性赋形剂的微粒芯可以通过下列方法制备(1)将40gPVPK30溶解在300ml异丙醇中；(2)加入并将200ml蒸馏水与溶解的PVP K30混合以形成粘合溶液；(3)将800g淀粉和900g滑石(作赋形剂)混合在一起；(4)将400g蔗糖(作载体)加入颗粒形成仪(Glatt)中；(5)在加入淀粉-滑石(见(3))混合物的同时将粘合溶液(见(2))通过颗粒形成仪上的喷嘴喷射到蔗糖上以形成湿小丸；和(6)使热的或过滤的空气通过湿小丸以干燥小丸。
(ii)硝苯吡啶包衣层硝苯吡啶63g泊咯沙姆188 90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 30g乳糖60g丙酮567ml乙醇633ml其中具体在(ii)中的硝苯吡啶包衣层的数量需用1,557g(i)作为含有非水溶性赋形剂的微粒芯。
将硝苯吡啶包衣层包裹在微粒芯上的方法包括下列步骤(1)将63g硝苯吡啶溶解在567ml丙酮中；(2)将溶解的硝苯吡啶溶液与乳化分散悬浮液混合以形成硝苯吡啶包衣溶液；和(3)在颗粒小丸形成仪中将硝苯吡啶包衣溶液通过喷射嘴喷射到非水溶性微粒芯上以形成速释型硝苯吡啶小丸。
通过下列方法制备乳化分散悬浮液(1)将60g乳糖在150目(104μ)的筛子上过筛；(2)将30g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)与633ml乙醇和90g泊咯沙姆188混合以形成乳化悬浮液；和(3)将过筛后的乳糖与乳化悬浮液混合以形成乳化分散悬浮液。
实施例2(i)包含非水溶性赋形剂的微粒芯实施例2中含有非水溶性赋形剂的微粒芯的组成与实施例1中(i)相同。
实施例2中的微粒芯的制备方法与实施例1中(i)相同。
(ii)硝苯吡啶包衣层硝苯吡啶 63g泊咯沙姆188 90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 30g蔗糖 120g丙酮 567ml乙醇 633ml其中具体在(ii)中的硝苯吡啶包衣层数量需用1,497g(i)作为包含非水溶性赋形剂的微粒芯。
实施例2中将硝苯吡啶包衣层包裹在微粒芯上的方法基本上与实施例1相同，只是用120g蔗糖代替60g乳糖作为分散剂。
实施例3(i)包含水溶性赋形剂的微粒芯聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 70g异丙醇 500ml蒸馏水 200ml蔗糖 500g乳糖 1,800g水溶性微粒芯通过下列方法制成(1)将70gPVPK30溶解在500ml异丙醇中；(2)将200ml蒸馏水与溶解的PVP K30混合以形成粘合溶液；(3)将500g蔗糖(作载体)加入颗粒小丸形成仪(Glatt)中；(4)在加入1800g乳糖(作水溶性赋形剂)的同时，将粘合溶液(见(2))通过颗粒形成仪上的喷嘴喷射到蔗糖上以形成湿小丸；和(5)使热的或过滤的空气通过湿小丸以干燥小丸。
(ii)硝苯吡啶包衣层硝苯吡啶 72g泊咯沙姆188 108g
聚乙烯吡咯烷酮 180g乳糖270g丙酮720ml乙醇1,800ml其中具体在(ii)的硝苯吡啶包衣层数量需用1,170g(i)作为包含水溶性赋形剂的微粒芯。
实施例3中将硝苯吡啶包衣层包裹在微粒芯上的方法基本与实施例1所述方法相同，只是实施例3中聚乙烯吡咯烷酮，乳糖，和乙醇与硝苯吡啶的比例(即实施例3中聚乙烯吡咯烷酮，乳糖和乙醇与硝苯吡啶的比例分别为2.5∶1(wt/wt)，3.8∶1(wt/wt)，和25∶1(vol/wt))比实施例1中高得多(即实施例1中聚乙烯吡咯烷酮，乳糖和乙醇与硝苯吡啶的比例分别为0.5∶1(wt/wt)，0.1∶1(wt/wt)和10∶1(vol/wt))。
实施例4(i)包含水溶性赋形剂的微粒芯实施例4中含有水溶性微粒芯的组成与实施例3(i)的相同。
实施例4中水溶性微粒芯的制备方法也与实施例3(i)所述方法相同。
(ii)硝苯吡啶包衣层硝苯吡啶 89.25gTween 80 238g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)238g乳糖 357g丙酮 935ml乙醇 1700ml其中具体在(ii)的硝苯吡啶包衣层数量需用1,200g(i)作为包含水溶性赋形剂的微粒芯。
在实施例4中将硝苯吡啶包衣层包裹在微粒芯上的方法基本与实施例3中所述方法相同，只是用Tween 80代替泊咯沙姆188作乳化剂。
实施例5(i)包含水溶性赋形剂的微粒芯实施例5中包含水溶性赋形剂的微粒芯的组成与实施例3(i)相同。
实施例5中制备水不溶性微粒芯的方法与实施例3(i)所述方法相同。
(ii)硝苯吡啶包衣层硝苯吡啶 81.6g泊咯沙姆188224g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)224g乳糖 336gPEG 20,000 56g蒸馏水 400ml丙酮 928ml乙醇 1,600ml其中具体在(ii)中的硝苯吡啶包衣层数量需用1,300g(i)作为包含水溶性赋形剂的微粒芯。
在实施例5中将硝苯吡啶包衣层包裹在微粒芯上的方法与实施例3中所述方法基本相同，只是用PEG20,000溶液(通过将56gPEG20,000溶解在400ml蒸馏水中而制备)加到乳化分散悬浮液中。
实施例6表面包衣层的配制乙基纤维素 67.2g乙醇 960ml柠檬酸三乙酯 13.4g表面包衣层可以包覆在实施例1-5所述的任何硝苯吡啶小丸上。表面包衣层可以通过将67.2g乙基纤维素溶解在960ml乙醇中，然后将13.44g柠檬酸三乙酯与溶解的乙基纤维素混合而制得。
包衣方法基本上与实施例1-5中描述的相同，即在颗粒小丸形成仪中通过喷射喷嘴将表面包衣层喷射到硝苯吡啶小丸上以形成缓释型硝苯吡啶小丸。
上述实施例中的硝苯吡啶的稳定性研究和释放百分比如下试验1稳定性研究在实施例1-5中配制的硝苯吡啶小丸的稳定性研究见表I。稳定性研究按下列条件进行(1)相对湿度--75％；(2)温度--30℃，37℃和45℃；和(3)储存时间--0、1、2、3和6个月。示于表I中的数据是在储存期间结束时剩余的硝苯吡啶百分数，该数据是通过用储存后硝苯吡啶的量除以储存前硝苯吡啶的量而得到的。
表I.温度(℃) 储存时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5(月) (％)-- 0 100.3％ 103.4％ 104.8％ 104.5％ 104.2％30 1 98.4％ 102.8％ 103.5％ 103.8％ 103.8％30 2 97.2％ 101.2％ 102.1％ 102.1％ 102.9％30 3 96.1％ 99.7％ 101.2％ 100.2％ 101.4％30 6 95.4％ 97.8％ 98.9％ 98.9％ 100.2％37 1 97.8％ 102.3％ 103.1％ 103.3％ 103.8％37 2 96.0％ 100.7％ 101.9％ 102.6％ 102.8％37 3 95.1％ 98.6％ 100.6％ 101.3％ 101.1％37 6 94.3％ 96.4％ 97.8％ 98.6％ 99.6％45 1 97.4％ 102.0％ 102.8％ 103.1％ 103.6％45 2 96.5％ 100.2％ 101.3％ 101.7％ 101.9％45 3 94.3％ 97.8％ 100.1％ 100.1％ 101.0％45 6 93.1％ 95.9％ 96.9％ 98.4％ 99.3％表I的数据证明实施例1-5中配制的硝苯吡啶小丸具有很高的稳定性。事实上，即使在极不利的储存条件下，如在45℃储存6个月，仍然保存有90％以上的硝苯吡啶。在实施例1-5中，实施例1的稳定性比其余实施例稍差。
试验2硝苯吡啶释放百分数实施例1-5中硝苯吡啶释放百分数的研究示于表II。该试验是按照美国药典(国家配方手册，官方1995年1月发布)所述的标准方法进行的。简要地，硝苯吡啶的释放率是通过测定在PH1.2的溶液中20分钟时与0分钟时硝苯吡啶的释放百分数的比值而确定的。
表II实施例号 硝苯吡啶释放％1 89.4％2 91.6％3 96.3％4 97.1％5 99.3％表II中所示的结果证明在20分钟时实施例1-5的硝苯吡啶小丸中至少有90％的硝苯吡啶被释放到了溶液中。在5个实施例中，实施例5具有最高的释放率(99.3％)而实施例1具有最低的释放率(89.4％)。实施例5与其余实施例的主要不同在于实施例5中加入了PEG20,000溶液，这说明PEG20,000溶液增加了本发明中硝苯吡啶的释放率。
按照第一个实施例制备的(即含有微粒芯和硝苯吡啶包衣层的速释型硝苯吡啶小丸)的硝苯吡啶血液浓度的药时曲线研究(time course study)见图1。在该图中使用的是实施例5配制的含有水溶性微粒芯和硝苯吡啶包衣层的硝苯吡啶小丸。在该研究中受试者是12名健康男性。给他们口服装在胶囊中的硝苯吡啶小丸。血液中硝苯吡啶的浓度通过高效液相色谱仪(HPLC)用LichroCART125-4，4*125mm，5μm(Merck，Lot.L228433)柱在紫外波长340nm并在0.005 AUFS下测定。柱子的流动相含有0.1M KH2PO4(pH4.0)∶CH3CN＝48∶35(vol/vol)。柱子的流出率为1.0ml/min并且柱压保持在70bar。
如图1所示，在服用硝苯吡啶后的第一个两小时内绝大多数硝苯吡啶都被释放到了血中，峰值出现在30分钟处。硝苯吡啶可以在血中保持大约8小时。
延释型硝苯吡啶(即含有微粒芯，硝苯吡啶包衣层和表面包衣层)的释放百分数的药时曲线研究见图2。释放百分数是用HPLC方法通过测定在pH1.2的溶液中在不同的时间点硝苯吡啶的释放百分数与0分钟时的比值而确定的。
在该试验中的硝苯吡啶小丸是按照前述实施例6的配方制备的。
与表II中在pH1.2的溶液中20分钟后90％以上的硝苯吡啶被释放出来的结果相反，包含表面包衣层的硝苯吡啶小丸在pH1.2的溶液中30分钟后仅有6.5％的硝苯吡啶被释放出来。此外，在该试验中在21％的峰值出现在7至12小时之间，虽然事实上该硝苯吡啶小丸与在表II中所述的小丸具有相同的微粒芯和硝苯吡啶包衣层。
在通过实施例和优选实施例描述本发明的同时，应该理解本发明并不仅限于所公开的实施例。相反，它应该包括对本领域技术人员来说是显而易见的各种变形。因此，所附的权利要求的范围应该与最宽的解释一致以便包括所有的变形。
权利要求
1.一种硝苯吡啶小丸，包括微粒芯；和覆盖所述微粒芯的硝苯吡啶包衣层。
2.根据权利要求1所述的硝苯吡啶小丸，其中，所述微粒芯包括水溶性赋形剂和药用载体，其中所述水溶性赋形剂至少是一种选自下列的水溶性糖甘露糖，半乳糖，葡萄糖，果糖，蔗糖，乳糖，麦芽糖，糊精，糖原和旋复花粉。
3.根据权利要求2的硝苯吡啶小丸，其中所述药用载体是蔗糖。
4.根据权利要求1的硝苯吡啶小丸，其中所述微粒芯包括非水溶性赋形剂，其中所述非水溶性赋形剂是选自下列的至少一种淀粉，微晶纤维素和滑石。
5.根据权利要求1的硝苯吡啶小丸，其中所述的硝苯吡啶包衣层包括有效量的溶解在有机溶剂中的硝苯吡啶。
6.根据权利要求5的硝苯吡啶小丸，其中所述有机溶剂至少是选自下列的一种丙酮，乙醇和异丙醇。
7.根据权利要求5的硝苯吡啶小丸，其中所述有机溶剂包括体积比为1∶1.1至1∶4的丙酮和乙醇。
8.根据权利要求7的硝苯吡啶小丸，其中所述有机溶剂还包括0至30％体积的蒸馏水。
9.根据权利要求5的硝苯吡啶小丸，其中所述硝苯吡啶包衣层还包括乳化剂，粘合剂和分散剂。
10.根据权利要求9的硝苯吡啶小丸，其中所述硝苯吡啶包衣层包括0.04-0.14％重量的硝苯吡啶，1-7％重量的乳化剂，0.4-7％重量的粘合剂，0.9-11％重量的分散剂，7-15％重量的有机溶剂和4-10％重量的蒸馏水。
11.根据权利要求9的硝苯吡啶小丸，其中所述硝苯吡啶小丸包括20至70％重量的微粒芯，3至15％重量的硝苯吡啶，1-20％重量的乳化剂，1-20％重量的粘合剂和1-30％重量的分散剂。
12.根据权利要求9的硝苯吡啶小丸，其中所述乳化剂是选自下列的至少一种泊咯沙姆188，Tween 80和十二烷基硫酸钠。
13.根据权利要求9的硝苯吡啶小丸，其中所述粘合剂是选自下列的至一种聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求9的硝苯吡啶小丸，其中所述分散剂是选自下列的至少一种乳糖，蔗糖，果糖，麦芽糖，甘露糖，葡萄糖和聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的分子量范围为6000和20,000。
15.根据权利要求1的硝苯吡啶小丸，还包括覆盖所述硝苯吡啶包衣层的表面包衣层，其中所述表面包衣层包括选自下列的至少一种聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。
16.根据权利要求15的硝苯吡啶小丸，其中所述表面包衣层还包括至少一种选自下列的增塑剂柠檬酸三乙酯，三醋精和邻苯二甲酸二乙酯。
17.制备硝苯吡啶小丸的方法，该方法包括下列步骤制备微粒芯；和将硝苯吡啶包衣层喷射到所述微粒芯上。
18.根据权利要求17的制备硝苯吡啶小丸的方法，还包括下列步骤将表面包衣层喷射到所述硝苯吡啶包衣层上。
19.根据权利要求17的硝苯吡啶小丸的制备方法，其中制备所述微粒芯包括下列步骤将聚乙烯吡咯烷酮溶解在有机溶剂中；将所述溶解的聚乙烯吡咯烷酮与蒸馏水混合以形成粘合溶液；在颗粒形成仪中将药用载体与赋形剂混合，其中所述赋形剂是水溶性的或非水溶性的；和将所述粘合溶液喷射到所述药用载体和所述赋形剂上。
20.根据权利要求17的硝苯吡啶小丸的制备方法，其中制备所述硝苯吡啶包衣层包括下列步骤将硝苯吡啶溶解在有机溶剂中；和将溶解的硝苯吡啶喷射到所述微粒芯上。
21.根据权利要求20的硝苯吡啶小丸制备方法，其中制备所述硝苯吡啶包衣层进一步包括下列步骤通过将粘合剂，乳化剂和分散剂混合在一起制备乳化的分散悬浮液；将溶解在所述有机溶剂中的硝苯吡啶与所述乳化的分散悬浮液混合以形成硝苯吡啶包衣溶液；和将硝苯吡啶包衣溶液喷射到所述微粒芯上。
22.根据权利要求18的硝苯吡啶小丸制备方法，其中所述表面包衣层的制备包括以下步骤将表面包衣材料溶解在乙醇或蒸馏水中，其中所述表面包衣材料是选自下列的至少一种聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；和将所述乙醇或蒸馏水溶解的表面包衣材料喷射到所述硝苯吡啶小丸的所述硝苯吡啶包衣层上。
23.根据权利要求22的硝苯吡啶小丸制备方法，进一步包括将柠檬酸三乙酯，三醋精或邻苯二甲酸二乙酯加到所述表面包衣材料中的步骤。
全文摘要
速释型和缓释型硝苯吡啶小丸及其制法。速释型硝苯吡啶小丸包括含有水溶或水不溶的赋形剂和药用载体的微粒芯。包裹微粒芯的硝苯吡啶包衣层含有溶解在有机溶剂中的有效量的硝苯吡啶。硝苯吡啶包衣层可还与含粘合剂、乳化剂和分散剂的悬浮液混合。速释型硝苯吡啶的优选组成为20—70%微粒芯、3—15%硝苯吡啶、1—20%乳化剂、1—20%粘合剂和1—30%分散剂。缓释型硝苯吡啶小丸含有微粒芯、硝苯吡啶包衣层和由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的至少一种制成的表面包衣层。表面包衣层还含有一种选自柠檬酸三乙酯、三醋精和邻苯二甲酸二乙酯的增塑剂。
文档编号A61K9/28GK1265884SQ9911189
公开日2000年9月13日 申请日期1999年8月3日 优先权日1999年3月5日
发明者李芳裕, 陈善炯, 郭汉江 申请人:永信药品工业股份有限公司