专利名称：双氯高灭酸的透皮给药装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及供输送双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的透皮给药装置。特别是，本发明涉及含双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的压敏皮肤粘合剂。
背景技术：
邻-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酸(下文称为双氯高灭酸)和它的药学上可接受的盐是已知的用于治疗炎症的化合物。[邻[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基]乙酸钠，也称为2-[2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐和双氯高灭酸钠在药理学研究中显示了强抗炎和止痛性质。例如，参见Riess等，Scand.J.Rheumatol.Suppl第22卷，第17-29页(1978)。也已显示了双氯高灭酸钠水溶液在治疗眼睛炎症中的应用。例如，参见M.Agata等，Nihon Ganka Gakkai[日本眼科学年报]，第87卷，第19-28页(1983)，和M.Agata等，Nihon Ganka Gakkai，第88卷，第6号，第61-66页(1984)。
在各种出版物里业已揭示了双氯高灭酸或它的药学上可接受的盐的透皮给药。例如，EP 524582揭示了双氯高灭酸钠贴膏。该贴膏是一糊剂，它含有双氯高灭酸钠，诸如聚丙烯酸的水溶性聚合物和丙二醇和1-薄荷醇的混合物作为渗透增强剂。
EP 582727揭示了一种透皮治疗制剂，它包含有重量比为98∶2-0∶100的亲脂单体单元和亲水单元的聚合物，药物，醇和渗透增强剂。所述的合适的聚合物为丙烯酸类粘合剂，如丙烯酸烷酯和丙烯酸的共聚物。在所列的醇中，可提及的是诸如丙二醇的多元醇。EP 582727进一步揭示，可使用已知的渗透增强剂，如肉豆蔻酸异丙基酯。双氯高灭酸是所列出的能用于透皮治疗制剂的药物之一。
EP 452837揭示了一种医用粘合剂，包括含下列组分的膏药层(1)药物组分；(2)玻璃转化温度为-65℃到35℃的疏水聚合物；
(3)透皮吸收促进剂；(4)水，和(5)溶于水或在水中溶胀的亲水聚合物。
疏水聚合物的存在量比亲水聚合物的存在量大，该层形成了油包水型乳剂。它揭示双氯高灭酸可用作药物组分。
WO 91/9592揭示了具有贮库层的透皮系统，它包括药物和环状化合物的络合物。通过络合物的解离来控制药物从系统中的释放速率。双氯高灭酸是可用于这类系统里的药物之一。
US 5，505，959揭示了诸如双氯高灭酸的药物从在背衬上有2-5层层叠物结构的粘合剂层的透皮装置里的输送，每个粘合剂层有不同的吸水性能。粘合剂层含有粘合树脂，如聚丙烯酸酯、渗透增强剂、水吸收材料，如多元醇和缓和剂。吡咯烷酮衍生物和高级脂肪酸酯可作为渗透增强剂。
发明概述本发明的一个目的是提供可用于制备供透皮输送双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的透皮给药装置的压敏皮肤粘合剂。本发明的再一个目的是改进双氯高灭酸的透皮给药。
本发明的这些目的通过提供一种压敏粘合剂来达到。所述的压敏粘合剂包括(a)一种或多种(甲基)丙烯酸烷酯(烷基含有4-12个碳原子)和一种或多种亲水单体的共聚物；(b)一种渗透增强剂的混合物，包括(ⅰ)烷基中含1-5个碳原子的脂族单羧酸的烷基酯，(ⅱ)2-吡咯烷酮衍生物，和(ⅲ)烷多元醇；和(c)治疗有效量的双氯高灭酸或其药学上可接受的盐。
特别观察到，通过使用上述的渗透增强剂的组合能明显改善双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的输送。
本发明进一步提供了使用上述压敏皮肤粘合剂的透皮给药装置，和所述的压敏粘合剂在制造用于治疗炎症或缓解疼痛的透皮给药装置中的应用。另外，本发明提供了在对象里引起痛觉丧失的方法，包括使对象的皮肤与上述的透皮给药装置接触，让该装置与皮肤接触一段时间，足以能建立或维持对象中双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的治疗有效血药浓度。
发明详述本发明压敏皮肤粘合剂含有丙烯酸烷酯和/或甲基丙烯酸烷酯和至少一种亲水单体的共聚物。丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸烷酯的烷基较好含有4-12个碳原子。
丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯的例子包括丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁基、正戊基、正己基、环己基、异庚基、正壬基、正癸基异己基、异冰片基、2-乙基辛基、异辛基、正辛基和2-乙基己基酯。丙烯酸异辛基酯特别优选。
亲水单体是有结合或吸收水的倾向的单体，优选的单体是其均聚物能在水里溶胀或溶于水的单体。亲水单体的例子包括含羧酸的单体，如丙烯酸和甲基丙烯酸；含羟基的单体，如丙烯酸2-羟基乙基酯；含乙烯基的单体，如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙烯基咪唑类和乙酸乙烯基酯；聚(氧化烯)的单-(甲基)丙烯酸酯、聚(烯化氧)烷基醚的单(甲基)丙烯酸酯；酰胺类，如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙烯基戊内酰胺和N-乙烯基己内酰胺；含季烷基铵的单体，如(甲基)丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵、(甲基)丙烯酰氧基乙基三乙基氯化铵和(甲基)丙烯酰氨基-乙基三甲基氯化铵；和含氨基的单体，如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、二乙基氨基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸吗啉代-乙基酯、(甲基)丙烯酸哌啶子基-乙基酯、哌啶子基-乙基-(甲基)丙烯酰胺、二甲基氨基-乙基(甲基)丙烯酰胺和二乙基氨基-乙基(甲基)丙烯酰胺。也可使用两种或多种亲水单体的混合物。最好的亲水单体是丙烯酸或甲基丙烯酸。
共聚物可进一步包括衍生自除了(甲基)丙烯酸烷酯和亲水单体外的单元。这类可与(甲基)丙烯酸和亲水单体共聚的进一步的单体例子包括短链(1-4个碳原子)丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯，如(甲基)丙烯酸乙基酯和(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯腈和苯乙烯。
根据本发明的特定实施方案，共聚物包括衍生自可与(甲基)丙烯酸烷酯和亲水单体共聚的大分子单体(macromer)的单元。用相对于聚苯乙烯标准的GPC测量，该大分子单体的重均分子量优选为5000-500000，更优选的是2000-10000，最好是5000-30000。合适的大分子单体例子包括WO96/8229和Krampe等在美国专利4，693，776所述的那些，在此并入供参考，特别包括聚甲基丙烯酸甲酯大分子单体、聚丙烯酸甲基大分子单体、聚苯乙烯大分子单体和聚苯乙烯-丙烯腈大分子单体。
聚甲基丙烯酸甲酯大分子单体是市售的，商品名为“ELVACITE”，ICI Acrylics出售(如ELVACITE 1010，聚甲基丙烯酸甲酯大单体，特性粘度为0.070-0.080，Tg为105℃，GPC平均分子量为7，000-10，000，GPC的数均分子量为2，500-4，000，多分散性2.5-3.0，和ELVACITE 1020，聚甲基丙烯酸甲酯大单体，特性粘度为0.085-0.10，Tg为105℃，GPC平均分子量为12，000-15，000，GPC的数均分子量为4，600-6，000，多分散性2.5-3.0)。包含衍生自如上所述的大分子单体的单元的共聚物可特别用于具有非闭合性背衬的透皮药物给药的压敏皮肤粘合剂。
在共聚物中，衍生自(甲基)丙烯酸烷酯的单体与衍生自亲水单体的重量比典型的是98∶2-80∶20，优选的是96∶4-88∶12。
可这样制备本发明的压敏皮肤粘合剂使(甲基)丙烯酸烷酯和亲水单体，任选还有可共聚的其它单体和/或大单体，进行常规的游离基聚合反应。聚合反应可为溶液-或乳剂聚合，可为热或光化学引发的聚合反应。有用的游离基引发剂是本技术领域公知的，包括偶氮化合物，如偶氮-双异丁腈和4，4’-偶氮双(-4-氰基戊酸)，过氧化物，如枯烯、叔丁基和叔戊基氢过氧化物，二烷基过氧化物，如二叔丁基和二枯基过氧化物，过氧酯类，如过苯甲酸叔丁基酯和邻苯二甲酸二叔丁基过氧酯，二酰基过氧化物，如苯甲酰基过氧化物和月桂酰基过氧化物。优选的是，所得的共聚物可溶于乙酸乙酯，其特性粘度为0.2dl/g到约2dl/g，更优选的是0.4dl/g到约1.5dl/g。
双氯高灭酸或其药学上可接受的盐(例如钠盐)在压敏皮肤粘合剂里的存在量为“治疗有效量”。后一术语表示用来构成组合物的药物的浓度能够在使用剂型期间输送治疗水平的药物；例如到或维持治疗有效的血药水平。这类输送依赖于各种变量，包括，例如各单剂单位被使用的持续时间和来自系统的药物流速。通过实验可决定所需的药物量。一般来说，双氯高灭酸或其药学上可接受的盐在本发明装置里的存在量占压敏皮肤粘合剂总重量的约1-12重量％，优选的是约3-8重量％。在优选的实施方案中，压敏皮肤粘合剂没有未溶解的固体药物。
本发明的压敏粘合剂含有至少3种不同类型的渗透增强剂，即至少一种脂族单羧酸的烷酯，烷基部分含1-5个碳原子，至少一种2-吡咯烷酮衍生物和至少一种烷多元醇。
优选的脂族单羧酸烷酯是有6-20个碳原子的脂族单羧酸的低级烷(含1-6个碳原子)酯。其例子包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、硬脂酸甲酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、油酸甲酯和油酸丙酯。最好的是肉豆蔻酸异丙酯。
用作组合物的渗透增强剂混合物的优选的2-吡咯烷酮衍生物是烷基吡咯烷酮，特别优选的是N-烷基2-吡咯烷酮和它们的衍生物。最好的是N-烷基2-吡咯烷酮中烷基含6-14个碳原子。合适的2-吡咯烷酮衍生物的例子包括美国专利4，863，952揭示的2-吡咯烷酮-5-羧酸的酯，在此全文并入供参考；N-辛基2-吡咯烷酮；N-癸基2-吡咯烷酮和N-十六烷基2-吡咯烷酮。
用于本发明渗透增强剂混合物的烷多元醇优选的是有2-5个碳原子的低级烷多元醇。特定的例子包括低级烷二元醇，如乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇和1，5-戊二醇。也可使用诸如甘油(1，2，3-丙三醇)的烷三醇类。优选的是丙二醇。
根据本发明优选的实施方案，渗透增强剂混合物由30-70重量％脂族单羧酸烷酯、3-25重量％2-吡咯烷酮衍生物和20-45重量％烷多元醇组成。最优选的渗透增强剂混合物包含45-65重量％肉豆蔻酸异丙酯，3-20重量％N-辛基吡咯烷酮和25-40重量％丙二醇。渗透增强剂在压敏皮肤粘合剂里的总量典型地占压敏皮肤粘合剂总重量的10-40重量％。
本发明的压敏皮肤粘合剂可进一步地包含增塑剂或增粘剂以改善粘合剂组合物的粘合特性。合适的增粘剂是本技术领域已知的，包括(1)脂族烃；(2)混合的脂族和芳族烃；(3)芳烃；(4)取代的芳烃；(5)氢化酯；(6)多萜；和(7)氢化的木树脂或松香本发明的药物透皮给药装置可通过将含有上述压敏皮肤粘合剂的粘合层施加到背衬上而得到。可这样制备本发明的透皮给药装置，例如将共聚物、渗透增强剂和双氯高灭酸或它的药学上可接受的盐溶于有机溶剂(如乙酸乙酯)得到涂覆配方。涂覆配方可用常规的方法涂覆在合适的防粘衬里上，以得到预定的厚度均匀的涂覆制剂。合适的防粘衬里包括常规的防粘衬里，包含已知的片材料，如聚酯织物、聚乙烯织物或聚苯乙烯织物或用合适氟代聚合物基或硅烷基涂层涂覆的聚乙烯涂覆的纸。优选的防粘衬里是SCOTCHPAKTM1022膜(3M，美国明尼苏达圣保罗)。
然后干燥粘合剂涂覆的防粘衬里，并用已知的方法在背衬上成层。背衬按需可以是闭合的、非闭合的或可呼吸的膜。背衬是挠性的以便与皮肤贴合。它可为任何通常用于压敏粘合剂带的材料，如聚乙烯，特别是低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、无规取向的尼龙纤维、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、人造纤维等。成层的背衬，如聚乙烯-铝-聚乙烯复合物也是合适的。背衬应当基本上与制剂的组分不反应。特别优选的背衬是SCOTCHPAKTM1109和COTRANTM9726，它是闭合的背衬，3M出售，COTRANTM9726是非闭合的背衬，3M出售。
透皮给药装置可制成诸如带、贴膏、片、敷料或本技术领域已知的任何其它已知形式。一般来说，装置可为适当大小的贴膏形式，以通过皮肤输送预定量双氯高灭酸或它的药学上可接受的盐。一般来说，装置的表面积为约10厘米2到约100厘米2，优选的是30-85厘米2。
本发明的含有双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的透皮给药装置可用于治疗能用该药物治疗的任何疾病，特别是治疗炎症和缓解疼痛。装置可放在皮肤上达足以得到或维持治疗效果的时间。足够的时间由本技术领域的技术人员考虑到本发明装置的流速和被治疗的疾病来选择。
下列实施例用于阐述本发明，并非限制本发明。
体外皮肤渗透试验法用下述试验法得到下面的实施例中给出的皮肤渗透数据。使用静态扩散池(Franz-室类型)。使用无毛小鼠(雌性无毛小鼠，3-4周龄)皮肤或人体皮肤(从外科手术获得)。将皮肤表皮面朝上地固定于池的上部和下部之间，该上下部系用球节夹夹在一起。
用接受液“HEPES”(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])(以Hanks平衡盐溶液缓冲，pH7.2，以4毫升/升抗生物素(7292，Sigma出售)补充)充满池的安装皮肤的下部，以使接受液与皮肤接触。用磁力搅拌棒搅拌接受液。除使用时以外，盖住取样口。
评价透皮给药装置时，从1.55cm2的贴膏上剥去防粘衬里，将贴膏敷贴在皮肤上并加压以使其与皮肤均匀接触，然后把皮肤放在扩散池下部的孔上。装好扩散池并用接受液灌入下部。
扩散池然后放置在恒温(32±1.5℃)和恒湿(45±10％相对湿度)的室中。在整个实验过程中用磁力搅拌器搅拌接受液以确保试样均匀和减少皮肤真皮面侧的扩散屏障。以规定的时间间隔(3、6、12、24、36和48小时)抽出全量接受液并用新鲜接受液迅速置换。用常规的高效液相色谱分析抽出的接受液。算出透过皮肤的药物的累积量。
实施例使用了下列缩写IPM肉豆蔻酸异丙酯PG丙二醇OCPN-辛基吡咯烷酮双氯高灭酸-Na双氯高灭酸的钠盐IOA/AA-1含90％重量丙烯酸异辛酯和10重量％丙烯酸的共聚物。
IOA/AA-2与IOA/AA相似，但含有94重量％丙烯酸异辛酯和6重量％丙烯酸。
实施例1(比较)向123.6克含16重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、9克IPM、16克乙醇和30克正己烷。密切混合得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里(ScotchpakTM1022)上，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬层叠。所得装置的药物负载为每1厘米20.64毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表1所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例2(比较)向95.2克含20.8重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、6.3克IPM、3.2克PG和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.56毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表1所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例3向90.2克含22重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、4.6克IPM、3.14克PG、1.55克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.58毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表1所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例4向95.4克含20.8重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、5.72克IPM、3.1克PG、0.61克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.58毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表1所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例5向58.3克含34重量％IOA/AA-2在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、4.6克IPM、3.15克PG、1.6克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.58毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表1所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
表1
实施例6(比较)向96.2克含20.6重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、9克IPM和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与CotranTM9725背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.58毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表2所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例7向123.3克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、6克IPM、3克OPC和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与CotranTM9725背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.52毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表2所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例8向122.7克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、4.5克IPM、3.0克PG、1.5克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ContranTM9725背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.57毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表2所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
实施例9向123克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克双氯高灭酸-Na、5.4克IPM、3.0克PG、0.62克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均匀的涂覆溶液。
将溶液涂覆在防粘衬里上(ScotchpakTM1022)，湿厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分钟。干燥的涂层然后与ScotchpakTM1109背衬成层。所得装置的药物负载为每1厘米20.59毫克双氯高灭酸-Na。
大小为1.55cm2的装置样品就经人体皮肤(手术得到)的体外渗透特征进行试验。结果如下表2所示，其中每个药物渗透值是4个独立测定的平均值。
表2
本发明业已在前述说明书和实施例里作了阐述，它仅供阐述和理解用，并非用作限定。本技术领域人员应当明白，对所述的实施方案可作出许多改变而不背离发明范围。因此本发明的范围不限于组合物的部位揭示的组合物和结构的特定细节，而由权利要求书单独限定。
权利要求
1．一种压敏皮肤粘合剂，包括(a)一种或多种烷基含4-12个碳原子的(甲基)丙烯酸烷酯和一种或多种亲水单体的共聚物；(b)渗透增强剂混合物，包括(ⅰ)烷基部分含1-5个碳原子的脂族单羧酸烷酯；(ⅱ)2-吡咯烷酮衍生物和(ⅲ)烷多元醇；和(c)治疗有效量的双氯高灭酸或其药学上可接受的盐。
2．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中衍生自所述(甲基)丙烯酸烷酯的单体单元与衍生自所述亲水单体的单体单元在所述共聚物中的重量比为98∶2-80∶20。
3．根据权利要求1所述的压敏粘合剂，其中所述亲水单体选自含羧酸的单体，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，乙烯基咪唑类，乙酸乙烯基酯，(甲基)丙烯酰胺，N-乙烯基戊内酰胺，N-乙烯基己内酰胺，含羟基的单体，聚(氧化烯)的单-(甲基)丙烯酸酯，含四烷基铵的单体，和含氨基的单体。
4．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述的亲水单体选自丙烯酸和甲基丙烯酸。
5．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述的烷多元醇选自丙二醇和乙二醇。
6．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述的2-吡咯烷酮衍生物是N-烷基-2-吡咯烷酮，其中烷基含6-14个碳原子。
7．根据权利要求6所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述的2-吡咯烷酮衍生物是N-辛基2-吡咯烷酮。
8．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述的脂族单羧酸烷酯是肉豆蔻酸异丙酯。
9．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述渗透增强剂混合物的总量占所述压敏皮肤粘合剂总量的10-40重量％。
10．根据权利要求9所述的压敏皮肤粘合剂，其中所述渗透增强剂混合物包含30-70重量％所述脂族单羧酸烷酯，3-25重量％所述2-吡咯烷酮衍生物和20-45重量％所述烷多元醇。
11．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中双氯高灭酸或其药学上可接受的盐是双氯高灭酸钠。
12．根据权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂，其中双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的存在量占所述压敏皮肤粘合剂总量的约3-8重量％。
13．一种透皮给药装置，包括在背衬上的粘合剂层，所述的粘合剂层包含如权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂。
14．一种治疗对象炎症或缓解疼痛的方法，包括将权利要求1所述的压敏皮肤粘合剂与对象的皮肤接触，让该压敏皮肤粘合剂与皮肤接触一段足以让对象建立或维持双氯高灭酸或其药学上可接受的盐的治疗有效血药水平的时间。
全文摘要
本发明提供了一种压敏皮肤粘合剂,包括:(a)一种或多种烷基含有4—12个碳原子的(甲基)丙烯酸烷酯和一种或多种亲水单体的共聚物;(b)渗透增强剂混合物,包括:(i)脂族单羧酸的烷酯,烷基部分含1—5个碳原子;(ii)烷基吡咯烷酮和(iii)烷多元醇;(c)治疗有效量的双氯高灭酸或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了含压敏皮肤粘合剂的透皮给药装置。
文档编号A61K47/34GK1296407SQ9980487
公开日2001年5月23日 申请日期1999年3月29日 优先权日1998年4月2日
发明者J·J·埃芬, A·N·贝克, C·库尔斯 申请人:美国3M公司