生理活性物质的搜寻方法、生产该物质的方法以及用搜寻方法找到的药物的制作方法

专利名称：：生理活性物质的搜寻方法、生产该物质的方法以及用搜寻方法找到的药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及搜寻各种新的生理活性物质的方法、生产该物质的方法以及用该搜寻方法找到的药物。相关技术在现有技术中，搜寻未知的生理活性物质涉及分析体液或组织中存在的组分，鉴定并分离出新物质，以及研究所发现新物质的生理活性。上述现有技术的方法包括分析体内的组分，寻找新物质并研究它们的生理活性。然而，体内存在的组分数量非常多，而生理活性物质通常仅以低浓度存在，因此寻找新物质是一项困难的任务。另外，由于体内发生了数量众多的生理反应，因此，寻找新发现物质所具有的生理活性特征也很困难。因此，用现有技术的方法寻找新的生理活性物质是一项困难的任务。本发明揭示因此，本发明的一个目的是提供一种搜寻新的生理活性物质，具有一定可预测性的更有效的方法。另外，本发明的另一个目的是提供上述方法找到的生理活性物质的生产方法。另外，本发明的一个目的是提供用于用本发明上述方法找到的治疗糖尿病的新药，胰岛素产生调节剂，胃酸分泌调节剂和生长激素分泌调节剂。本发明者已经发明了一种能以一定的可预测性来搜寻新的生理活性物质的更有效的方法，并提交了专利申请(专利待公开出版物平10-109997)。该方法基于这样的发现在物质的受体(其中在体内存在对该受体有拮抗作用的物质或细胞)，或物质A的受体(在体内存在对响应所述物质A的细胞有拮抗作用的细胞或物质)中，当相同受体有两种或多种大小时，则缺失的部分，即已被剪切的氨基酸序列部分，具有与所述受体有关的生理活性。在进行先前申请专利中的上述搜寻方法中，当受体存在两个或多个cDNA序列时，也可根据其cDNA碱基序列来推定受体的氨基酸序列，而且该方法不局限于基于已知实际存在的受体氨基酸序列的方法，在实际确认了这些观点后，发明者完成了本发明。即，本发明提供了一种搜寻生理活性物质的方法，该方法包括通过比较受体的cDNA序列，确定对于同一受体具有两种或多种大小氨基酸序列的肽，其中受体是对体内存在物质产生拮抗剂的细胞的受体，或是对细胞本身产生拮抗剂的细胞的受体；然后通过比较上述cDNA的序列，确定较短受体中缺失了较长受体的哪些区域。另外，本发明还提供了生理活性肽的生产方法，即生产用本发明上述方法确定的缺失区域或其衍生物。另外，本发明提供了用于治疗糖尿病的药物，该药物含有一种肽作为活性组分，该肽具有促进胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用，所述肽是用本发明上述方法成功寻找并找到的那些肽，并具有序列表中SEQIDNO1或5所示的氨基酸序列，或具有所述序列(SEQIDNO1或5)经内部置换、缺失、插入或加入一个或数个氨基酸所获得的氨基酸序列。另外，本发明提供了胰岛素产生调节剂，它含有一种肽作为活性组分，该肽具有调节胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用，所述肽具有序列表中SEQIDNO2所示的氨基酸序列，或具有所述序列(SEQIDNO2)经内部置换、缺失、插入或加入一个或数个氨基酸而获得的氨基酸序列。另外，本发明提供了胃酸分泌调节剂，它含有一种肽作为活性组分，该肽具有调节胃酸分泌的作用，所述肽具有序列表中SEQIDNO3或4所示的氨基酸序列，或具有所述序列(SEQIDNO3或4)经内部置换、缺失、插入或加入一个或数个氨基酸而获得的氨基酸序列。本发明提供了生长激素产生调节剂，它含有一种肽作为活性组分，该肽具有调节激素产生的作用，具有序列表中SEQIDNO6所示的氨基酸序列，或具有所述序列(SEQIDNO6)经内部置换、缺失、插入或加入一个或数个氨基酸而获得的氨基酸序列。本发明提供了一种根据cDNA碱基序列、以一定可预测性来有效搜寻新的生理活性物质的方法。在本发明的方法中，通过检查参与拮抗作用的物质的受体，可以找到新的生物活性物质，因此不必象现有技术那些需要从含有许多组分的生物样品中分离出微量存在的生理活性物质。另外，所搜寻到的生理活性物质的生理活性就是参与上述拮抗作用的活性，因此，搜寻其生理活性也比现有技术容易得多。因此，根据本发明方法来搜寻新的生理活性物质，其效率比现有技术要高得多。另外，本发明还提供用于治疗糖尿病的新药，该药具有很好的增加胰岛素产生的作用。另外，还提供了新的胰岛素产生调节剂、胃酸分泌调节剂和生长激素产生调节剂。发明较佳实施方案在本发明的搜寻生理活性物质的方法中，在对体内物质产生拮抗剂的细胞的受体之中，或在对所述细胞本身产生拮抗剂的细胞的受体之中，通过比较受体的cDNA序列，来检查对于同一受体有两种或多种大小的氨基酸序列，然后通过比较上述cDNA的序列或成熟mRNA的序列，检查出较短受体中缺少了较长受体的哪些区域。即，本发明方法涉及根据成熟mRNA碱基序列中的不同而产生大小不同的两种或多种受体的情况。换句话说，本发明方法搜寻的是mRNA水平的剪接差异。除了灭活基因表达外，还不完全了解mRNA水平的剪接差异(通常不会发生)所产生的剪接的作用。存在这样的情况有些序列最初应被翻译而后来没有被翻译，相反，也有些序列不应被翻译却被表达。在大多数情况下，由于剪接没有合适地进行，甚至不能表达出氨基酸，但是在其他情况下，实际情况却是剪接产生的氨基酸序列或被缺失的那些氨基酸序列能有效地起作用。本发明的方法包括搜寻这些在mRNA水平的剪接差异。本发明方法涉及检查上述受体cDNA的碱基序列，并寻找相同受体的cDNA以不同大小存在的那些受体。该工作可这样进行，测定所述受体cDNA的碱基序列及其大小数次，或者如果该信息在文献中有报道，则利用该信息。胰高血糖素受体、FGF受体和GIP受体是同一受体存在大小不同的两种或多种cDNA的受体例子。可通过产生与已认为有生理活性的序列缺失区域相同的肽，来获得生理活性物质。在大多数情况下，缺失区域由较短的肽组成，因此在这些情况下，所述生理活性物质可用市售的肽合成仪通过化学合成轻易制得。或者，它们可用本领域的基因工程技术制得。所得生理活性物质的生理活性参与上述拮抗作用，因此很容易用满足各种拮抗作用的合适方法来确认。另外，如本领域技术人员所熟知的，一般来说，在具有生理活性的肽中，即使少数氨基酸被其他氨基酸置换、加入少数氨基酸或缺失少数氨基酸，其生理活性也能维持。因此，以下物质的生产也在本发明范围内，该物质具有由上述缺失区域组成的生理活性物质的生理活性，且在构成上述缺失区域的氨基酸中有少数氨基酸被其他氨基酸置换、加入了少数氨基酸或缺失少数氨基酸(在本发明专利申请中，这些物质称为上述缺失区域的“衍生物”)。这些衍生物与上述缺失区域的同源性宜在70％以上，更佳的为90％。本发明者利用上述的本发明搜寻方法发现了一种肽，它具有促进胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用。由于该肽具有促进胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用，因此它可有效地作为治疗糖尿病的药物，即如下文实施方案所述的，在公众域内的文献中提到了胰高血糖素受体存在几种大小不同的cDNA，通过比较这些cDNA的碱基序列，检查编码较短氨基酸序列的碱基序列缺失了编码较长氨基酸序列的碱基序列中的哪些区域，并推断出缺失区域的氨基酸序列(SEQIDNO1)。然后，化学合成具有SEQIDNO1所示氨基酸序列的肽，当将该肽给予胰岛素产生细胞，所述细胞的胰岛素产生显著增加。这样就知道，具有SEQIDNO1所示氨基酸序列的肽可有效作为治疗糖尿病的药物。另外，具有SEQIDNO1的氨基酸序列且序列中一个或数个氨基酸被置换、缺失、插入或加入、并且具有促进胰岛素产生细胞产生胰岛素作用的肽，也在本发明范围内。这些肽的实际例子是具有SEQIDNO5所示氨基酸序列的肽，该肽是根据本发明方法通过比较大鼠胰高血糖素受体cDNA发现的。此外，除了具有SEQIDNO1或5所示氨基酸序列的肽以外，具有增加胰岛素产生作用的肽与SEQIDNO1或5所示序列的同源性宜在70％以上，更佳的为90％。另外，尽管这些肽的氨基酸数目没有明确限制，但是从易于合成和抗原性角度出发，较佳的数目约为7至20，更佳的约7至10。本发明上述治疗糖尿病药物的给药途径宜采用非口服给药，如静脉内注射、肌内注射或肠内给药。另外，尽管可根据患者病情以及活性成分的分子量适当地确定剂量，但每日每千克体重用0.01至1.0毫克通常是较佳的。另外，药物可用本
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的方法合适地制得，并能以溶于生理盐水溶液(浓度例如在30至3000毫克/升之间)的形式使用。另外，与上文类似，本发明者发现了一种调节胰岛素产生(抑制或刺激产生)的肽。SEQIDNO2显示了其氨基酸序列。该序列是根据本发明上述搜寻方法，通过比较葡萄糖依赖型促胰岛多肽受体的cDNA序列而发现的。和上文类似，在刺激胰岛素产生时，它可有效作为治疗糖尿病的药物。在抑制胰岛素产生时，它可有效地作为治疗低血糖的药物。有效作为胰岛素产生调节剂的肽并不局限于具有SEQIDNO2之氨基酸序列的肽，具有SEQIDNO2之氨基酸序列，且序列中置换、缺失、插入或增加了一个或数个氨基酸，并且具有调节胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用的肽，也在本发明范围内。在这些情况下，这些肽与SEQIDNO2所示序列的同源性宜在70％以上，更佳的为90％。而且，尽管这些肽的氨基酸数目没有特别限制，但是从易于合成和抗原性角度出发，较佳的数目大约为25至50，更佳的约28至35。本发明上述的胰岛素产生调节剂的给药途径宜为非口服给药，如静脉内注射、肌内注射或肠内给药。另外，尽管剂量可根据患者病情以及活性成分的分子量来适当确定，但每日每千克体重用0.01至1.0毫克通常是较佳的。另外，药物可用本
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的方法合适地制得，并能以溶于生理盐水溶液(浓度例如在30至3000毫克/升之间)的形式使用。另外，与上文类似，本发明者发现了调节胃酸分泌(抑制或刺激分泌)的肽。SEQIDNO3和4显示了它们的氨基酸序列。这些序列是根据本发明上述搜寻方法，通过比较胃泌素受体的cDNA序列而发现的。因为这些肽调节胃酸分泌，因此它们可有效地作为治疗胃溃疡和十二指肠溃疡(抑制分泌的情况)的药物，或作为治疗胃酸分泌不足(刺激分泌的情况)的药物。有效作为胃酸分泌调节剂的肽不局限于具有SEQIDNO3或4所示氨基酸序列的肽，具有SEQIDNO3或4所示氨基酸序列、且序列中置换、缺失、插入或增加了一个或数个氨基酸、并且具有调节胃酸分泌作用的肽，也在本发明范围内。在这些情况下，这些肽与SEQIDNO3或4所示序列的同源性宜在70％以上，更佳的为90％。而且，尽管这些肽的氨基酸数目没有特别限制，但是从易于合成和抗原性角度出发，在SEQIDNO3所示序列情况下，较佳的约为5至20，更佳的约为5至8；在SEQIDNO4所示序列的情况下，较佳的约11至30，更佳的约11至20。本发明上述胃酸分泌调节剂的给药途径宜为非口服给药，如静脉内注射、肌内注射或肠内给药。另外，尽管剂量可根据患者病情以及活性成分的分子量来适当确定的，但每日每千克体重用0.01至1.0毫克通常是较佳的。另外，药物可用本
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的方法合适地制得，并能以溶于生理盐水溶液(浓度例如在30至3000毫克/升之间)的形式使用。另外，本发明者发现了调节生长激素产生(刺激产生或抑制产生)的肽。SEQIDNO6显示了其氨基酸序列。因该肽能调节生长激素产生，因此它可有效地作为治疗侏儒症(刺激产生的情况)的药物，或作为治疗巨人症(抑制产生的情况)的药物。有效作为生长激素产生调节剂的肽不局限于具有SEQIDNO6所示氨基酸序列的肽，具有SEQIDNO6之氨基酸序列、序列中置换、缺失、插入或增加了一个或数个氨基酸、并且具有刺激生长激素分泌作用的肽也在本发明范围内。在这种情况下，这些肽与SEQIDNO6所示序列的同源性宜在70％以上，更佳的为90％。而且，尽管这些肽的氨基酸数目没有特别限制，但是从易于合成和抗原性角度出发，在SEQIDNO6所示序列的情况下，较佳的数目约为12至30，更佳的约为12至20。本发明上述的生长激素产生调节剂的给药途径宜为非口服给药，如静脉内注射、肌内注射或肠内给药。另外，尽管剂量是根据患者病情以及活性成分的分子量来适当确定的，但每日每千克体重用0.01至1.0毫克通常是较佳的。另外，药物可用本
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的方法合适地制得，并能溶于生理盐水溶液(浓度例如在30至3000毫克/升之间)使用。实施例在下列实施例中将实际说明本发明。显然本发明并不局限于这些实施例。实施例1从胰高血糖素受体预测生理活性肽已经研究了FEBSLetters351(1994)271-275中描述的大鼠胰高血糖素受体的氨基酸序列。根据cDNA碱基序列的报道，胰高血糖素受体具有四种cDNA长度，而且也已清楚其中两种能翻译成氨基酸。这些是翻译后剪接差异的结果，其模式与例如降钙素受体的翻译后剪接不同。然而，本发明者预计翻译后剪接的差别所产生的氨基酸部分也具有某种活性。此氨基酸序列如序列表中的SEQIDNO1所示。实施例2肽的生产用市售的肽合成仪合成具有SEQIDNO2所示氨基酸序列的肽。实施例3对胰岛素分泌的刺激作用将BxPC-3细胞(一种衍生自人胰的胰岛素产生细胞)(来源DainipponPharmaceuticalCo.Ltd.)培养在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中，在湿润的培养箱中5％二氧化碳气体下37℃生长。用胰蛋白酶处理细胞，然后以1×105/孔的密度接种；当它们达到汇合时，加入实施例2中合成的本发明肽、肽A和肽B(它们与本发明无关且其活性未知)以及对照(生理盐水)，每孔0.01毫克。培养细胞24小时。然后，用胰岛素测定试剂盒(来源ShigayagiCo.，Ltd.)通过比色法测定上清液中的胰岛素浓度。结果显示在下表1中。表1从表1可以清楚地看出，用本发明方法寻找到的上述肽加速了产生胰岛素的BxPC-3细胞产生胰岛素。因此，认为该肽能通过其胰岛素合成作用对糖尿病患者起有效作用。实施例4肽的生产用市售的肽合成仪，合成具有根据人胰高血糖素受体cDNA序列而预计的SEQIDNO1和5所示氨基酸序列的肽。实施例5对胰岛素产生细胞的胰岛素产生的刺激作用将HIT细胞(产生胰岛素的仓鼠胰细胞)和BxPC-3细胞(人胰细胞)(来源DaiNipponSeiyaku)培养在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基(来源DaiNipponSeiyaku)中，在润湿的培养箱中5％二氧化碳气体下37℃生长。用胰蛋白酶处理细胞，以1×104/孔的密度接种于96孔培养板；在细胞达到汇合后，将培养基换成F12无血清培养基，培养细胞8小时。然后，将实施例4制得的本发明肽溶于无血清的RPMI1640培养基中；将各种剂量的SEQIDNO1所示的肽(用于HIT细胞)和各种剂量的SEQIDNO5所示的肽(用于BxPC-3细胞)加入孔内，再维持培养12小时。培养后，用胰岛素免疫试验测定本发明肽对细胞产生胰岛素的刺激作用，以寻找与未处理组相比对产生有刺激作用的肽。另外，胰岛素免疫试验、胰岛素产生刺激率的计算实际如下进行。将细胞培养基上清液的各种稀释液加入包被了固定化抗胰岛素抗体的孔内，按照Shigayagi(Ltd．)出售的胰岛素测定试剂盒的方法与抗胰岛素抗体溶液反应。检测方法是，使生物素标记的抗体与偶联链亲和素的过氧化物酶反应，然后测定由过氧化物酶催化的显色反应。根据胰岛素标准曲线计算出胰岛素浓度。在测定加入不同剂量的组中对胰岛素产生的刺激率时，以没有加入物质的参照组中对胰岛素产生的刺激率作为100％，获得下列结果。结果显示在下表2中。表2从表2明显看出，上述用本发明方法寻找到的肽对衍生自仓鼠和人的胰岛素产生细胞有刺激胰岛素产生的作用。因此，认为这些肽能导致血糖浓度降低，从而可用来治疗糖尿病。实施例6肽的生产用市售的肽合成仪，合成具有根据胃泌素受体的cDNA序列预计的SEQIDNO3和4所示氨基酸序列的肽。实施例7对大鼠中胃酸分泌的抑制作用采用大鼠来评价对胃酸分泌的抑制作用，将实施例6合成的肽以及胃泌素(一种胃酸分泌的刺激物)溶于生理盐水中，皮下注射该溶液，10分钟后测定胃酸分泌。胃泌素给药量为4微克/千克，本发明肽给药量为10微克/千克。将大鼠固定在固定器上，将一探针通过其口插入胃中，对大鼠胃液取样，测定pH来评价胃酸的分泌。在未给予物质的参照组和给药组之间比较胃酸分泌，获得下列抑制胃酸分泌的结果。结果显示在下表3内。表3从表3明显看出，上述用本发明方法寻找到的肽具有抑制大鼠胃酸分泌的作用。因此，这些肽可用作抑制胃酸分泌的胃溃疡药和十二指肠溃疡药。实施例8肽的生产用市售的肽合成仪，合成具有通过比较抑生长素受体氨基酸序列而预计的SEQIDNO6所示氨基酸序列的肽。实施例9对生长激素产生细胞产生生长激素的刺激衍生自仓鼠的GH3细胞(产生生长激素的垂体细胞)(来源IFO，保藏号No.50105)生长在含15％胎牛血清的F12培养基(来源DaiNipponSeiyaku)中，在湿润的培养箱中5％二氧化碳气体下37℃生长。用胰蛋白酶处理细胞，以1×104/孔的密度接种于96孔培养板；当细胞达到汇合后，将培养基换成15％血清F12培养基，培养细胞12小时。然后，将实施例7制得的本发明肽溶于15％血清F12培养基中，将不同剂量的肽加入孔内，再维持培养3天。完成培养后，用生长激素免疫试验测定这些肽对细胞产生生长激素的刺激作用，以测定与未处理组相比对产生的刺激作用。另外，用本领域已知的方法(夹心ELISA)进行生长激素免疫试验，即，将细胞培养基上清液的不同稀释液加入包被了固定化的抗生长激素抗体的孔内，室温反应180分钟，洗涤。然后再加入标记了过氧化物酶的抗生长激素抗体，室温反应60分钟。洗涤后，通过测定吸光度来测定过氧化物酶催化的显色反应。根据用浓度已知的生长激素进行同样的夹心ELISA所得的标准曲线，确定生长激素的浓度。在测定加入不同剂量的组中对生长激素产生的刺激率时，以未加入肽的参照组中对生长激素产生的刺激率作为100％，获得下列结果。结果显示在下表4中。表4<tablesid="table2"num="003"><table>肽的加入量(微克/孔)对生长激素产生的刺激率(％)0100.00.01101.20.1124.11175.610190.4</table></tables>从表4明显看出，实施例8合成的肽具有刺激生长激素产生细胞产生生长激素的作用。因此，认为这些肽导致刺激生长，因此可用作治疗侏儒症的药物。序列表&lt;110&gt;坂本贤二和名越秀夫&lt;120&gt;生理活性物质的搜寻方法、生产该物质的方法以及用搜寻方法找到的药物&lt;130&gt;99599&lt;160&gt;6&lt;210&gt;1&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对胰岛素产生有抑制作用的多肽&lt;400&gt;1ProLysAlaProSerAlaGln15&lt;210&gt;2&lt;211&gt;28&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对胰岛素产生有调节作用的多肽&lt;400&gt;2ValGlyArgAspProAlaAlaAlaProAlaLeuTrpArgArgArgGly151015ThrAlaProProLeuSarAlalleValSerGlnVal2025&lt;210&gt;3&lt;211&gt;5&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对胃酸分泌有抑制作用的多肽&lt;400&gt;3GlyGlyAlaGlyPro15&lt;210&gt;4&lt;211&gt;11&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对胃酸分泌有抑制作用的多肽&lt;400&gt;4MetSerValGlyGlyAsnMetLeullelleVal1510&lt;210&gt;5&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对胰岛素产生有抑制作用的多肽&lt;400&gt;5ProGlnValProSerAlaGln15&lt;210&gt;6&lt;211&gt;7&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;223&gt;对生长激素分泌有促进作用的多肽&lt;400&gt;6ProSerCysGlnTrpValGlnAlaProAlaCysGln1510权利要求1．一种搜寻生理活性物质的方法，该方法包括通过比较受体的cDNA序列，检查同一受体有两种或多种大小氨基酸序列的受体，其中受体是对体内物质产生拮抗剂的细胞的受体，或是对所述细胞本身产生拮抗剂的细胞的受体；然后通过比较cDNA序列检查较短受体缺失了较长受体的哪些区域。2．一种生产生理活性肽的方法，其特征在于，生产的是权利要求1所述的方法确定的缺失区域或其衍生物。3．根据权利要求2所述的方法，其中生产的是缺失区域。4．根据权利要求3所述的方法，其中用化学合成方法来合成缺失区域。5．一种治疗糖尿病的药物，它包含肽作为活性组分，该肽具有促进胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用，该肽具有序列表中SEQIDNO1或5所示的氨基酸序列，或具有所述序列经内部置换、缺失、插入或加入一个或数个氨基酸所获得的氨基酸序列。6．根据权利要求5所述的治疗糖尿病的药物，它包含具有序列表中SEQIDNO1所述氨基酸序列的肽作为活性组分。7．根据权利要求5所述的治疗糖尿病的药物，它包含具有序列表中SEQIDNO5所示氨基酸序列的肽作为活性组分。8．一种胰岛素产生调节剂，它含有肽作为活性组分，该肽具有调节胰岛素产生细胞产生胰岛素的作用，该肽具有序列表中SEQIDNO2所示的氨基酸序列，或具有所述序列经内部置换、缺失、插入或增加一个或数个氨基酸所获得的氨基酸序列。9．根据权利要求8所述的胰岛素产生调节剂，它包含具有SEQIDNO2所示氨基酸序列的肽作为活性组分。10．根据权利要求8或9所述的胰岛素产生调节剂，胰岛素产生调节剂是胰岛素产生抑制剂。11．根据权利要求8或9所述的胰岛素产生调节剂，胰岛产生调节剂是治疗糖尿病的药物。12．一种胃酸分泌调节剂，它含有肽作为活性组分，该肽具有调节胃酸分泌的作用，该肽具有序列表中SEQIDNO3或4所示的氨基酸序列，或具有所述序列经内部置换、缺失、插入或增加一个或数个氨基酸所获得的氨基酸序列。13．根据权利要求12所述的胃酸分泌调节剂，它包含具有序列表中SEQIDNO3或4所示氨基酸序列的肽作为活性组分。14．根据权利要求12或13所述的胃酸分泌调节剂，胃酸分泌调节剂是胃酸分泌抑制剂。15．一种生长激素产生调节剂，它含有肽作为活性组分，该肽具有调节生长激素产生的作用，该肽具有序列表中SEQIDNO6所示的氨基酸序列，或具有所述序列经内部置换、缺失、插入或增加一个或数个氨基酸所获得的氨基酸序列。16．根据权利要求15所述的生长激素产生调节剂，它包含具有序列表中SEQIDNO6所示氨基酸序列的肽作为活性组分。17．根据权利要求15或16所述的生长激素产生调节剂，生长激素产生调节剂是生长激素产生的刺激剂。全文摘要一种以一定的可预测性有效地搜寻新的生理活性物质的方法。该搜寻方法包括,在对体内物质产生桔抗剂的细胞的受体或对细胞本身产生括抗剂的细胞的受体中,通过比较所述受体的cDNA序列,寻找有两种或多种大小氨基酸序列的受体;然后通过比较上述cDNA序列确定较短受体缺失了较长受体的哪些区域。利用该方法,提供了包含具有SEQIDNO:1或5所示氨基酸序列的肽的治疗糖尿病的药物、包含具有SEQIDNO:2所示氨基酸序列的肽的胰岛素产生调节剂、以及包含具有SEQIDNO:3或4所示氨基酸序列的肽的胃酸分泌抑制剂。文档编号A61K38/00GK1295577SQ9980475公开日2001年5月16日申请日期1999年4月5日优先权日1998年4月4日发明者坂本贤二申请人:坂本贤二,名越秀夫