专利名称：卡维地洛－盖仑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及由易于聚结的难溶性活性物质制备速溶药物制剂的方法，其溶解速度为30分钟后至少溶解70％，和通过所述方法制得的药物制剂。
对于治疗作用来说，当药物自身在胃肠区域不能发挥其活性时，药物剂型在胃肠道中的释放并且随后进行吸收是必需条件。这些活性物质所带来的有关问题是，由于其溶解度很小或溶解速度很低而使得在胃肠道水介质中达到地浓度非常低，或者由于从其它辅料系统中的释放被阻碍，结果导致活性物质的溶解是决定吸收速度的步骤。由于吸收速度很低，这些活性物质不能达到合适的生物利用度。这种成问题的药物通常是指溶解度低于5g/l水、或从固体剂型中溶解的速度为30分钟后低于50％的药物。所述溶解度和释放速度是通过标准方法测定的，例如依据USP ⅩⅫ桨式法(paddle method)测定的。
由于活性物质的性质导致在增加溶解度方面的限度相当窄(例如形成盐，用不影响活性或在血液中又裂解掉的溶解性改善基团衍生化，制备可溶性溶剂化物或其它复合物，或转化成高能并因此更好溶解的晶体形式)，在过去人们把主要注意力集中在提高溶解速度上。因为根据已知的Fick定律，活性物质的溶解速度与其面积、颗粒表面与溶液间的活性物质浓度梯度、以及附着在颗粒上的扩散膜的厚度成正比，所以当扩散系数是由活性物质和溶液介质决定时，有3种提高溶解速度的选择。
扩散层的厚度实际上取决于活性物质颗粒在胃肠道内的运动，并因此其可能的影响相对较小。提高浓度梯度限度较窄，这是因为只有通过加入崩解剂和表面活性剂才能获得活性物质颗粒在可利用胃肠区域的最快分布。出于这个原因，人们产生了最大可能的活性物质面积。例如，通过细粉碎或迅速沉淀将活性物质转化成微晶或无定形状态，或者通过把活性物质溶解在辅料熔化物中或溶于易溶的辅料中、然后固化或将溶剂蒸发，来使活性物质在辅料中以分子形式分散、无定形或微晶分布。
然而，已经发现通过粉碎或沉淀获得的微晶或无定形的活性物质颗粒易于重结晶，这是由于在加工过程中、尤其是在压力下或加入溶剂时它们具有非常高的表面能量所致，并且还由于贮存时间相当长所致，因此使得表面积变小，溶解速度非控制地下降。还已经发现，细小颗粒趋于结合在一起形成较大的固体聚结物，当这种聚结物置于溶剂中时，其难以分开，并因此具有类似于比表面积较小的相应较大颗粒的性质。因此，人们用过量可溶性辅料与这种活性物质一起粉碎，以通过赋形剂颗粒将活性物质颗粒从物理上分开。然而，即使采用过量很多的赋形剂，也不能通过这些步骤完全阻止活性物质颗粒的重结晶或聚结，因此这种制剂的溶解速度不是最佳的，尤其不是非时间依赖性的。
获得细分散活性物质的第二种可能方法是将活性物质分布在亲水性可溶性辅料的基质中。在这方面，据证明水溶性聚合物是特别合适的，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及其它水溶性聚合物。根据活性物质的特性，可通过将活性物质溶解在辅料熔化物中并通过将熔化物喷雾固化或将固化的熔化物粉碎来获得这种细颗粒，可将所得颗粒加工成胶囊或片剂，如果需要的话与其它辅料混合后再进行加工。如果活性物质不能适当溶解，或者如果活性物质被辅料熔化温度破坏，可将这两种组分溶于适当溶剂中，将溶剂除去后再以基本上均匀混合物的形式从溶剂中回收这两种组分。这种方法的缺点特别是，活性物质难以溶解在水中，实际上只能使用有机溶剂，这样加工过程会伴有已知的工作场所安全性和环境污染方面的问题。
此外，由于溶解度条件，并不是所有活性物质都能采用这种方法加工，并且所得到的在辅料基质中无定形或分子形式分布的活性物质趋于重结晶，并趋于改变活性物质的溶解速度。
本发明的目的是，开发出由溶解速度通常为30分钟后溶解不到50％并易于聚结或重结晶的难溶性活性物质制备速溶药物制剂的高效率且不污染环境的方法。本发明的另一目的是制备难溶性活性物质，例如卡维地洛(carvedilo1)的速溶药物制剂。
本发明的问题可通过下述方法令人惊奇地轻易解决用难溶性活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后除去水来将该水悬浮液加工成固体制剂。
更具体地说，本发明涉及由难溶性活性物质制备溶解速度为30分钟后至少溶解70％的速溶药物制剂的方法，其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后通过常规方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。
根据本发明，将难溶性活性物质，例如卡维地洛，与一种或多种适当辅料的水溶液混合，然后将水除去。已经发现，使用粒径低于500μm、优选粒径低于250μm、特别优选粒径低于100μm的活性物质是特别有利的。为此，可通过已知方法将用于本发明的活性物质机械粉碎。
在一个优选的实施方案中，使用卡维地洛或4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚作为活性物质。
依据本发明，术语“辅料”是指不与活性物质发生不利反应的易溶于水的任何可药用物质。因此可使用所有常规粘合剂、填充剂、崩解剂和/表面活性剂(湿润剂、表面活性剂)。单糖和二糖，例如蔗糖、葡萄糖和乳糖；低聚糖和多糖，例如淀粉；糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；易溶于水的纤维素衍生物，例如甲基羟丙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇是优选的。此外，还可以使用其它已知药物辅料。
易溶于水的辅料是优选的，这是因为取决于这类辅料的溶解度，必需再次除去相应量的水。为了防止除水过程中的费用太高，辅料的量应保持尽可能地低。
因此，在悬浮液中，根据制剂的类型和大小以及必需物质和赋形剂的量，活性物质/辅料的干物质比例为1∶0.01-1∶500、优选为1∶0.1-1∶50、特别优选为1∶0.1-1∶10。
如果需要的话，可将表面活性剂加到难溶性活性物质的水悬浮液中，活性物质与表面活性剂的比例为至多1∶1，优选至多1∶0.3，在特别优选的实施方案中至多1∶0.05。
所用表面活性剂既可以是离子型表面活性剂，也可以是非离子型表面活性剂，例如苯扎氯铵、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如PluronicF68)、烷基硫酸盐，优选十二烷基硫酸钠和硬脂酸酯，例如聚乙二醇-400-硬脂酸酯(Myri)。
依据本发明一个实施方案，将表面活性剂溶于水，把难溶性活性物质与一种或多种辅料混合在该溶液中。
此外，还可将水不溶性赋形剂混合在活性物质和辅料的水悬浮液中，或者将该水悬浮液施加到这种水不溶性赋形剂上。水溶性赋形剂与活性物质的比例可以为至多50∶1。在优选的实施方案中，将难溶性活性物质和水不溶性赋形剂以及如果需要的话与其它水溶性辅料一起搅拌到辅料水溶液中。
水不溶性赋形剂优选为高度分散的二氧化硅或氧化铝。按固体活性物质的量计，高度分散的二氧化硅或氧化铝的比例为至多20％。
制备完优选的水悬浮液以后，通过已知方法将该优选的水悬浮液转化成固体药物制剂。例如，优选的方案可以是喷雾干燥，根据干燥器大小和雾化类型，可获得粉末或颗粒。可将这些粉末或颗粒(可能是在先制粒后的粉末)进一步加工成固体药物剂型，例如片剂、糖锭剂、胶囊剂、小丸剂或小球剂。如果需要的话，还可以掺入其它常规辅料，例如填充剂如亲水性碳水化合物，例如糖，例如优选葡萄糖、乳糖和蔗糖，例如糖醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇；例如淀粉和淀粉衍生物；粘合剂，例如明胶、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和L-HPC；崩解剂，例如羧甲基纤维素、淀粉1500和羧甲基淀粉钠，离子型和非离子型表面活性剂，润滑剂例如滑石或聚乙二醇；润滑剂和脱模剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸、1-十六醇；流动调节剂例如高度分散的二氧化硅、和滑石。
在其它实施方案中，可使用水悬浮液直接进行湿法制粒(wetgranulation)，例如在流化床或高速混合器中湿法制粒，可能的话与所述常规辅料一起制粒，将所得颗粒干燥并通过已知方式进一步加工。通过将水蒸发，活性物质颗粒起初被覆盖上一层溶解在悬浮液中的辅料。此外，可将这些包衣颗粒与最初的辅料混合以形成较大单位。对于最初的辅料体积，如果悬浮液体积很大，用多个步骤进行湿法制粒是有利的，即在制粒期间插入中间干燥步骤。
在本发明另一实施方案中，将含有活性物质的悬浮液施加到小丸或小球上或用于制备丸剂。
在本发明方法另一实施方案中，固体药物制剂是通过喷雾干燥由悬浮在可熔化辅料中的活性物质制得的，作为该方案的一种变化，该悬浮液还可含有高度分散的赋形剂，例如二氧化硅。
本发明方法的优点是无需使用有机溶剂或高温。
已经发现，在依据本发明制得和使用的水悬浮液中的活性物质是以稳定的最初结晶形式存在的，结晶形式在加工过程中不会改变，因此在通过本发明方法制得的难溶性活性物质的固体药物制剂中，基本上不会发生晶体改变。这意味着在给药剂型的贮存期间，不会发生任何显著的转化或不可控制地重结晶成其它晶体变化。干燥后，溶解在悬浮液中的辅料变成部分或完全无定形物的混合物质。这种混合物质的结构甚至贮存多年也基本上保持不变，并且这已经通过例如X-射线衍射测试得到证实。
本发明的主题还包括难溶性活性物质、优选卡维地洛的速溶药物制剂，所述制剂的溶解速度为30分钟后至少溶解70％，活性物质优选嵌在部分或完全无定形物的混合物质中，或者包封在部分或完全无定形物的混合物质中。
依据本发明制得的固体药物制剂具有令人惊奇的高溶解速度，其溶解速度为30分钟后至少溶解70％、优选至少80％。尤其是，采用本发明方法，能制得具有上述溶解速度的卡维地洛或4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐的固体药物制剂。
作为比较，这些活性物质的纯物质或与亲水性辅料一起的粉末在一些情况下的溶解速度为30分钟后溶解的远远不到50％。由于这些活性物质非常易于聚结，通过粉碎来增加表面积并不能显著改善溶解速度，甚至加入疏水性辅料也是如此。因此，采用常规方法和常规药物辅料制得的粒剂、片剂和胶囊剂也得不到令人满意的活性物质溶解速度。即使用微粉化活性物质制得的片剂，其溶解速度也是30分钟后溶解不到50％(参见实施例1和2)。
依据本发明制得的制剂还可用作修正释放制剂的基底。例如，对于难溶性活性物质的常规缓释剂型，该活性物质的释放不仅由缓释辅料决定，还由该难溶性活性物质的溶解特性决定，当使用本发明制剂时，可获得仅由缓释辅料决定的控制释放。
下文中的实施例将更详细地解释本发明。实施例1(比较实施例)
活性物质4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚(乙酸盐形式)(A)和卡维地洛(B)、或者与亲水性辅料一起的粉碎形式-粉末形式的体外溶解速度。实施例2(比较实施例)微粉化活性物质片剂的溶解速度
将喷射粉碎的卡维地洛/乳糖与其它亲水性辅料和崩解剂，例如乳糖、交联聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)混合，用聚乙二醇硬脂酸酯溶液(Myrj 52)制粒，干燥并过筛。将颗粒与常规药物辅料例如交联聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、高度分散的二氧化硅以及硬脂酸镁混合，并压制成片。分钟后卡维地洛的体外溶解速度％
在本实施例和下述实施例中的体外溶解速度是依据USP ⅩⅫ、浆式法在的pH为4.5的缓冲水溶液中测定的。实施例3喷雾干燥的卡维地洛悬浮液
将75mg Myrj 52溶于700g纯化水，然后用高速搅拌器将300g卡维地洛、300g蔗糖和羟丙基甲基纤维素混合到该溶液中。将该水悬浮液喷雾干燥。体外溶解速度实施例4卡维地洛片剂
将69g依据实施例3制得的喷雾干燥产物与亲水性辅料(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇等)、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、交联聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)、玉米淀粉)、高度分散的赋形剂(高度分散的二氧化硅、氧化铝等)和粘合剂聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)混合，并与用水制粒。将所得湿颗粒干燥，过筛，然后与脱模剂(如果需要的话，加入助流剂和/或崩解剂)一起压片，以形成含有30mg活性物质并且终重量为180mg的片剂。片剂中的体外溶解速度实施例5卡维地洛胶囊
将依据实施例3制得的喷雾干燥产物与亲水性辅料，如果需要的话还和助流剂、崩解剂和脱模剂一起混合，用常规胶囊填充机把该混合物装入胶囊。从胶囊填充剂中的体外溶解速度实施例6卡维地洛颗粒悬浮剂
将75mg Myrj 52溶于700g纯化水，然后用高速搅拌器将300g卡维地洛和300g蔗糖混合到该溶液中。实施例7卡维地洛片剂
将依据实施例6制得的含水颗粒悬浮液吸附到亲水性辅料、崩解剂、高度分散的赋形剂和粘合剂的混合物上，干燥并过筛。
使用脱模剂，如果需要的话还使用助流剂和崩解剂，制得了含有30mg卡维地洛并且终重量为180mg的片剂。体外溶解速度
本发明活性物质悬浮液、或由其制得的喷雾产物或颗粒可含有Myrj 52或Myrj 53形式的表面活性剂(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)。在该悬浮液中，活性物质与表面活性剂的比例可以为至多1∶1、优选至多1∶0.3。
如果需要的话，可将辅料羟丙基甲基纤维素(Pharmacaot 603)加到该喷雾干燥悬浮液中以改善喷雾和产品的性能。实施例84-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐喷雾干燥悬浮液
将活性物质4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐与高度分散的赋形剂(例如高度分散的二氧化硅)和崩解剂(例如交联聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，Primojel)搅拌到聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)水溶液中并均化。
将该水悬浮液喷雾干燥。体外溶解速度实施例94-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐颗粒悬浮液
将活性物质与高度分散的赋形剂(例如高度分散的二氧化硅)和崩解剂(例如交联聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)，Primojel)搅拌到聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)水溶液中并均化。
将该含水颗粒悬浮液吸附到亲水性辅料、崩解剂和高度分散的赋形剂的混合物上，干燥并过筛。
将该颗粒悬浮液施加到辅料混合物上是在常规磨机、制粒机中中进行的，或者是在流化床中通过喷雾进行的。4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐从颗粒剂中的体外溶解速度实施例104-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐片剂和胶囊
依据实施例8制得的喷雾干燥悬浮液和依据实施例9通过把含水颗粒悬浮液吸附到特殊辅料上而制得的颗粒都可依据已知方法加工成片剂、膜包衣片剂、糖锭剂、丸剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚乙酸盐从片剂中的体外溶解速度
权利要求
1．由难溶性活性物质制备溶解速度为30分钟后至少溶解70％的速溶药物制剂的方法，其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液，然后通过已知方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。
2．权利要求1的方法，其中所用活性物质是卡维地洛或4-[2-羟基-3-[4-(苯氧基甲基)哌啶子基]丙氧基]吲哚。
3．权利要求1或2的方法，其中所述活性物质的粒径低于500μm，优选粒径低于250μm，特别优选粒径低于100μm。
4．权利要求1-3任一项的方法，其中使用的所述水溶性辅料是常规的粘合剂、填充剂、崩解剂和/或表面活性剂。
5．权利要求1-4任一项的方法，其中在悬浮液中，活性物质与辅料的干物质比例为1∶0.01-1∶500，优选为1∶0.1-1∶50。
6．权利要求1-5任一项的方法，其中将表面活性剂加到所述水悬浮液中，活性物质与表面活性剂的比例为至多1∶1，优选至多1∶0.3。
7．权利要求1-6任一项的方法，其中将表面活性剂溶于水中，然后将活性物质与一种或多种辅料一起混合。
8．权利要求1-7任一项的方法，其中将水不溶性赋形剂混合在所述水悬浮液中，或者把所述悬浮液施加在赋形剂上。
9．权利要求1-8任一项的方法，其中将活性物质与水不溶性赋形剂一起搅拌到辅料水溶液中，如果需要的话还可与其它水溶性辅料一起搅拌。
10．权利要求8或9的方法，其中所述水不溶性赋形剂是高度分散的二氧化硅或氧化铝。
11．权利要求1-10任一项的方法，其中所述固体药物制剂是由水悬浮液通过喷雾干燥制得的。
12．权利要求1-10任一项的方法，其中所述固体药物制剂是由水悬浮液通过湿法制粒，优选在流化床或高速混合器中通过湿法制粒制得的。
13．权利要求1-10任一项的方法，其中所述固体药物制剂是通过喷雾固化由悬浮在可熔化辅料中的活性物质制得的。
14．通过权利要求1-13任一项的方法制得的溶解速度为30分钟后至少溶解70％的难溶性活性物质的速溶药物制剂。
15．通过权利要求1-13任一项的方法制得的溶解速度为30分钟后至少溶解70％的难溶性活性物质的速溶药物制剂，其中活性物质嵌在部分或完全无定形物的混合物质中，或者包封在部分或完全无定形物的混合物质中。
16．权利要求14或15的药物制剂，其中含有卡维地洛作为活性物质。
17．权利要求1-13任一项的方法在制备溶解速度为30分钟后至少溶解70％的难溶性活性物质的速溶药物制剂中的应用。
18．如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及由难溶性活性物质制备速溶药物制剂的方法,其中用所述活性物质与一种或多种水溶性辅料制备水悬浮液,然后通过常规方法把水除去来将所得水悬浮液加工成固体药物制剂。本发明还涉及依据本发明方法制得的溶解速度为30分钟后至少溶解70%的活性物质的速溶药物制剂。
文档编号A61K31/403GK1295472SQ9980468
公开日2001年5月16日 申请日期1999年4月1日 优先权日1998年4月9日
发明者R-D·加贝尔, W·普雷斯, A·沃尔 申请人:罗切诊断学有限公司